Způsob výroby substituovaných imidazopyrrolových,- pyridinových a-azepinových derivátů

Číslo patentu: 268686

Dátum: 11.04.1990

Autor: Browne Leslie

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

vynález popisuje substituovsnć inidazopyrrolová, -pyridinová e -azepinovd deriváty obecného vzorce IR 1 znanená kysnoskupinu, slląrlovou skupinu s 1 až 4 tony uhlíku, aton halosenu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, slkylkarbsmoylovou skupinu s 1 až 4 steny uhlíku v alkylově části nebo oz-nulovou skupinu, stereoisonery shora uvedených sloučenin, směsi těchto stereoisonerů neho soli shore zníněných látek, způsob výroby těchto sloučenin a jejich použití jako inhibitorů sronstasy.Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetriclqý sto uhlíku s nohou se vysłqtovat jako R- nebo S-enantionery, jakož i jako směsi ensntionerů, například jakoracenáty. vynález zahrnuje všechny tyto formy, stejně jako i další isomery a směsi nejmé~ ně dvou isonerů, například směsi diustereonerů nebo enąntionerñ, pokud nohou tyto isomez-y existovat vzhledem k případné přítonnosti dalšího nebo dalších center asymetrie v stole kule.snora uvedenými alkylovými skupinami jsou například skupina n-propylová, isopropylova, n-butylová, isohutylovú, selhbutylová s termbutylovú, s výhodou skupina ethylovä a zejména pak skupina methylová.Halogenem je například hrou nebo jed, s výhodou rluor a zejména pak chlor.Sloučeniny podle vynálezu tvoří adiční soli s kyselinani, zejména tamaceuticky upotřebitelné soli s obvyklýni wselinsni, například s ninerdlníni wselinani, jako s vselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou íosrorečnou, nebo s organicdni kyselinami, například s aliísticldni nebo sronaticląýni ksrboxylovými či sulíonovýni wselinani, jako s lcyselinou nravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou jsntanavou, kyselinou glykolovou, kyselinou nláčnou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou,nselinou citronovou, kyselinou sskorbovou, kyselinou naleinovou, kyselinou nmarovou, kyselinou hydrexynaleinovou, lqselinou pyrohrosnovou, kyselinou renyloctovou, kyselinou. benzoovou, kyselinou 4-aninobensoovou, lqeelinou anthranilovou, kyselinou -t-hydroxybensoovou, kyselinou salicylovou, lqselinou lmaninosalicylovou, kyselinou panovou, kyselinou glukonovou, kyselinou niketinovou, kyselinou methansultonovou, kyselinou ethansulfonovou,kyselinou halogenbenzensulfonovou, kyselinou toluensulronovou, kyselinou nsftalensulronovou, kyselinou stLlranilovou nebo kyselinou cykloherylsulranovou. soli se mohou tvořit rovněž s aminołqyselinami, jako s argininem a lyeinen.V případě přitomnosti několika solitvonxých skupin nohou vznikať nono-. nebo poly-soli. Výhodná jsou shora zmíněne razmaceuticky upotřebitelné soli. K izolaci nebo čištění je možno použít rovněž jiná soli než soli terapeutickyrupotřebitelně, například pikráty.Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné ramakologickd vlastnosti, například inhibicilaromatasy u savců, včetně člověka. Tak například tyto sloučeniny inhibují metabolickoukonverzi androgenů na eetrogeny. Sloučeniny obecného vzorce I Jsou tedy užitečné při léčbě gynekoneetie, tJ. evývoJe mláčná žlázy u mužů tím, že inhibudí sromatizaci stereidů u těch mld, u nichž může tento stav vznilmout. Hinoto Jaou sloučeniny obecného vzorce I užitečné například při léčbě ehorob závislých na tvorbě eetrogenu včetně nádor-u mláčnéžlázy závislého na eatrogenu, zeJměna v poetnenopaxazs tín, že inhibuJí syntézu astrogenu. Tyto ĺčinlq lze doložit testy in vitro nebo testy in vivo na pokusných zvířatech,s výhodou za použití seven, například morčat, nyií, krys, koček, psů nebo opic Jako pokuených zvířat.Inhibici aktivity aronatesy in vitro Je možno doložit například za použití metody popssné v J. Bliol. Chan. 312. 5364 (1974). Dále Je možno z kineticląých enzynaticldeh stu» dií týkeJících ae inhibioe přemězu Ó-Itc-IBČŠOBŠGRÓÍOD na. 4-uc-estron v lidských plscentárních mikrosonech získat hodnoty 1050 pro šnhibici eromntasy. Hodnoty 1050 pro sloučeniny podle vynálezu se pohybuJí zhruba od 10 do Ioĺfŕhnol/litr.Konkrátní hodnoty naměřenych mininálních koncentraeí při inhibici aronatasy Jsu uvedeny v následující tabulcesloučenina ninimální inhibiční koncentrace z příkladu č. (nmol/litr) 1, 2, 3, 4 a 9 2 7 1 8 18---.ą-~-.~.--. Inhibiei aromatssy in vivo Je možno doložit například snížení obsahu ovariálního estrogenu u krysích sanie, Jimž byl neJprve inJekčně podán serový gonadotropin březích klisen a po dvou dnech pak lidslqý choriový gonadotmpin, následuJíci den potom orálně slouěenina podle vynálezu e po Jedná hodině adrostendion. Minimální účinná dávka nloučenin podle vynálezu se pohybuJe zhruba mezi 0,01 a 10 mg/kg nebo Je Ještě nižší. Protinádorovou aktivitu, zeJména pokud Jde o nádory záviaeJící na tvorbě estrosenu, Je možno doložit in vivo,například na krysích samicích (Sprngue-Dawley) s nádoren mléčné žlázy vyvolaná IKEA. Sloučeniny podle vynálezu způeobuJí téměř úplnou regresi a potlačení vzniku nových nádor-ü při orální aplikaci denních dávek pohybuJících se zhruba od i do 20 Ing/kg nebo dávek Ještě nižších.S překvapení bylo zJištěno, že i když slouěeniny podle vynálezu Jsou Íčinnými inhibitory aromatney in vitro a in vivo, nevykezuJí zřejmě in vivo inhibiční účinnost na štěpení cholesterolového poetranního řetězce, protože nevyvolávaJí hypertrorii nsdledvinek,Jak bylo ověřeno vyhodnocením endokrinních orgánů.Vzhleden ke svýn tnmakologiclcýn vlaetnostem (inhibitory aronatssy) se eloučeniny podle vynálezu mohou používat Jako léčiva, například ve formě famaceuticldch prostředků,k láčbě hornonálních chorob, například nádorů závieeJících na tvorbě estrogenu, zeJména karcinonu mléčné žlázy, a různých anonálií, například gynekomastie, u teplokrevnyeh uvočichů včetně člověka. Popisovaná nové slouěeniny Jsou ovšem rovněž cennými meziprodukty pro výrobu Jiných ísnnaceuticky účinných sloučenin.Zvlášč výhodąýíni látkami epadaJícíni do rozsahu vynálezu Jsou sloučeniny obecďćho vzorce I, ve kterém R, předetavuJe kyanoskupinu nebo atom halogenu, zeJnéna łqanoslćüpinu.Zvláště so vynález týká sloučenin obecného vzorce Ibkde R, znamená lqanoskupinu nebo allqlovou skupinu s l až 4 steny uhlíku, jejich stercoisomerů, něsí těchto atereoisomerů a solí shore uvedených sloučenin.5,6,7,B-tetrahd.rodorivátr obecného vzorceľb obsahují v poloze 5 chirální ton uhlíku. Do rozsahu vynálezn spadąjí Jak příslušnd SR- a SSenantionez-y, tak 5(R,S)racenât.Obecné výrazy používané u popisu sloučenin obecného vzorce Ib mají a výhodou následující význany.Alkylovou skupinou s 3 až 4 otom uhlíku vo významu symbolu R je například skupina ethylová, n-propylová, iaopropylová, n-butylová, solmbutylová nebo termbutylová a s výhodou skupina nethylová.vynález se zejména týká všech sloučenin obecného vzorce Ib, v němž R, znamená łqanoakupinu a tamaceuticlq upotřcbitelnych adičních solí sloučenin obecného vzorce Ib s kyselínąmi.Úpiněwnejvýhodnější Jsou sloučeniny podle vynálezu popsaně v příkladech provedení a Jejich farmaceuticlcy upotřebitelné soli, přičemž nojvýhodnějäí jsou. rovněž farmaceutické prostředky obsahující tyto aloučeniny. Zmíněné sloućeniny se také nejlépe hodí k použití jako farmaceutické činidla nebo pro výrobu farnaceutiokých prostředků.V souladu s vynálezen so sloučeniny shore uvedeného obecného vzorce I, Jejich atereoisomery, směsi stereoisonerů a farmaceutický upotřebitelné soli těchto látek vyrábějítak, že se sloučeninn obecného vzorce IXve kterém R, a g mají shora uvedený význam, nechá za reduktivních podmínek reagovat s cyklizačnín činídlen, mnačež se popřípadě získaná sloučenína obecného vzorce I, ve kterém R znamená karbanoylo vou nebo shore derlnovanou alkylkarbsnoylovou skupinu, dehydratací, nebo získaná sloućenina obecného vzorce I, ve kterém R, znamená otom halogenu, reakcí se solí Xqanovodíkovélqeoliny, nebo získaná aloučenine obecného vzorce I, ve ktoré R 1 znamená ronqlovou kupinu, oxidací, nebo získaná eloučeníne obecného vzorce I, ve ktoré R, znamená eninoeku plnu, reąkoí e dueitenen elkelickáho kovu e ee solí kyenovodíková kyseliny, převede na odpovídající eloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R, znamená lqanoekupinu, nebo/e se získaná eůl popřípadě převode na. volnom eloučenínu nebo na. .jinou eůl, nebo/e ae volná eloučenina. převodu na m 1, nebo/n ee získaná měe ieonerů nebo recuátů rozdčlí ne Jednotlivá ieonery nebo recent-y, nebo/e ae mě enentionorů, Jako rncenát, rozltěpí nnSloučeniny obecného vzorce Ib ee vyrćbějí enelogiclq, tJ. tak, že ee u roduktivuich pod.nínek cyklizuje eloučenina. obecného vzorce 11 bnačež se získaná eůl převede na volnou eloučeninu nebo na .jinou eůl, nebo/e se volná sloučenina obsahující aolitvomou skupinu převede na aül, nebo/a ec získaná racenická něerozätěpí na individuální enantionery.Reduktivní aminece podle vynálezu se například provádí půeobenín vodíku v přítonnoeti obvyklého hydrogenačního kątalnátoru, Jako Reney-niklu, platu nebo peladin na uhlí, nebo za použití činidle poekyhljícího vodík, například natriunkyanborohydridu.Výchozí látky obecných vzorců II a Ixb lze připrevic například následující leden reakcí.Oxidací eloučoníny obecného vzorce III nebo IIXav nichž 13 má chora uvedený význam a no e vo znamonají obvyklé chránicí umpiny zbytku m 1,

MPK / Značky

MPK: C07D 471/04, C07D 487/04

Značky: derivátů, výroby, a-azepinových, pyridinových, substituovaných, imidazopyrrolových, způsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-268686-zpusob-vyroby-substituovanych-imidazopyrrolovych-pyridinovych-a-azepinovych-derivatu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby substituovaných imidazopyrrolových,- pyridinových a-azepinových derivátů</a>

Podobne patenty