Způsob výroby N-/4-(3-aminopropyl)aminobutyl/-2,2-dihydroxyethanamidu

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález se týká způsobu výroby N-4-(3-aminoprupyl)aminobutyll-2,2-dihydro×yethanamido, které jsou také nazývány Jako glyoxylyl spermidinu a je možno je vyjádřit vzorcem IIľato látka je meziproduktem pro syntézu látek, príbuzných spergualinu, ktoré jsou antikarclnogenními látkami e také mění imunologickou odpoved. Vynález se rovněž týká použití této látky pro výrobu protinádorových látek, například N~ H-(3-aminopropyl)aminobuty 1-2(av-guanidinoamiou alifatických kyselín)-2-hydroxyethanamídu, tyto látky se také nazývají látkami, příbuznými 15-deoxyspergualinu a je možno je vyjádŕit obecným vzorcem XVn V znamená celé číslo 6 až 8.Již dřive bylnavrhován způsob výrobyglyoxybüspsrmidínu hydrolýzou spergualinu, kahcerocidní látky z živnáho prostředí Bacillus laterosporus BMG 162-aFz (mikroorganísmus byl uložen ve sbírce Fermentation Research Institute pod číslem 5 230), kmen patří do roku Bacillus Japonská patentová prihláška (vyloženâ) č.52 263/19 BA The Journal of Antibiotics, č. 34, 1622 (l 9 Bl). Mimoto se navrhuje také syntetický způsob při použití 3-smino-l-propanolu jako jedné z výchozích látek Japonská vyložená přihláška č. 192 347/1982 The Journal of Antibiotics, Č. 34, 1525 (1951. iVšechny uvedené zpúsoby jsou dobře použitelná pro získání glyoxylylspermidinu, získání této látky ve velkém množství hospooárným způsobem však až dosud působilo obtiže.Při prvním zpúsobu, při němž se uživá spergualinu, který je přírodní látkou, je velmi nákladné čištění a izolace sperguslinu ze živného pro 5 tředí,4 takže je velmi obtížné získat výsledný produkt ve velkem množství.Druhý způsob, který spočivá v syntetické metodě, při niž se jako jedna 2 výchozich látek užívà 3-amino-1-propanol, uživá jako další výchozi látku glyoxylovou kyselinu vzorcekterá se nesnadno získává a mimoto je zapotřebí zavést a opět odstranit ochrannou skupinu.nagldehgpgé skupině, obtížným způsobem. Z ochranných derivátú na aldehydové skupině jemožno v této souvislosti uvést acetal, thioacetal, hydrazon, oxim a diacylové deriváty.Tyto běžné syntetické metody zahrnují ochranu aldehydové skupiny na glyoxylove kyselině a jsou tedy nákladné na čas, takže je velmi obtížné získat výsledný produkt v průmyslovem měřitku.vynález si klade za úkol navthnout jednoduchý způsob pro výrobu glyoxylylspermidinu syntetickou cestou. Získaný glyoxylylspermidin je pak možno užit pro výrobu sloučenin,príbuzných 15-deoxyspergualinu.Pŕedmětem vynálezu je tedy způsob výroby glyoxylylspermidínu vzorce 11vyznačujíci se tím, že se selektivné oxidativně rozštépi maziuhlíková vazba ze sloučeninyR 1 znamena hydroxylovou skupinu nebo-aninoskupinu e.hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo skupinu -CDNH(ĽH 2)NH-(CH 2)3 NH 2 za predpokladu. že oba substituenty R 1 neznamenají současně aminoskupinu, v rozpouštědle pri teplote O C až teplote varu použitého rozpouštědla po dobu několika minut až několika dnů.Nový způsob pro výrobu ýlyoxylylspermidinu je tedy jednoduchý a nevyžaduje ochranu aldehydová skupiny v průběhu postupu, ani následující odštěpení ochranné skupiny.Výsledná látka se získává oxidativním rozštěpením sloučeniny obecného vzorce I bez ohledu na povahu substituentu R 2. Tato oxidativní reakce je sama o sobě známá k získání aldehydu nebo ketonu oxidativním rozštěpením maziuhlíková vazby diolu nebo ekvívalentní funkční skupiny. Při provádění reakce je možno užít běžná reakční ćinidla a bežná metody. Jako široce užívané činidlo je možno uvést kyselinu jodistou. V případě, že oba substituanty R 1 ve sloučenině obecného vzorce I znemenají hydroxylovou skupinu, je vhodným reakčním činídlem tetraacetát olova, jodosylové sloučeniny, kyslík za přítomnosti katalyzátoru,například za prítomnosti soli organické kyseliny 5 dvouvazným kobaltem, dále je vhodným čínidlem například stříbrná sůl kyseliny peroxosírove duslčnan thalitý, ethoxid thalný, monohydrogensíran cericitý, soli kyseliny vismutové, peroxid niklu apod. stejně jako kyselína jodlstá.Při průběhu reakce je možno měnit reakční podmínky v závislosti na použitých reakčních složkách. Jako rozpouštědlo je možno užít například vodu, kyselinu octovou, kyselínu tríchloroctovou, methanol, ethanol, ether, dioxan, benzen, benzonitril, acetonitril,pyridin, à-kyanpyridin, N,N-dimethylformamid, anisol, chlorbenzen, sulfolan apod., a to jednotlive nebo ve směsi. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí napríklad 0 °C až k teplote varu použitého rozpouštědla. Reakční doba se rovněž mění v závislostí na použitých reakčních podmínkách, obvykle v rozmezích několika minut až několika dnů.Ze svrchu zmíněných reakčních čínídel je zvláště výhodná kyselina jodistá jako reak ční činiülo pro oxydativnd štěpení sľoučenLnyobecneho vzorce I, která je ve vode rozpust- . ná. Je například výhodná užít kyselinu orthoperiodistou (HSID 6), metajodistan sodný (NAIDA)nebo metajodistan draselný (KIDA). V případě použití těchto činidel je obvykle možno provádět reakci ve vodném prostředí, avšak taká ve směsi vody a organického rozpouštědla jako alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, dioxanu, etheru apod.Sloučeníny obecného vzorce I je možno získat kondenzací odpovídající kyselé složky5 chráněnou funkční.škupinou v případě potřeby s eminem známým způsobem, kterým se obvykle vytváří amidová vazba 5 následným odštepením prípadných ochranných skupin na funkčních skupinách. Kyselina s hydroxylovou skupinou nebo s aminoskupinou v poloze a 0, která je výchozí látkou,je snadno a levně dosažítelná z široké škály přírodních i syntetických látek. Je možno například užít B-hydro×y- -aminokyseliny, jako serin nebo threonin, polyhydroxymonokarboxylové kyseliny, napríklad kyselinu glycerovou, a různé aldonové kyseliny a kyseliny dihydroxydikarboxylové, například kyselinu vinnou a ,B-díhydroxyglutarovou.Jako amin je možno užít spermidin nebo prekursor pro výrobu spermidinu, jehož funkční skupina je poprípade chráněna. Je například možno užít 1,5,lD-triazadekan s chráněnými du-. síkovými atomy v poloze 1 a 5, který je možno vyjádřit obecným vzorcem IVcs zsasss B 2 1 n 2 n(cn 2)u(cu 2)3 uu× 2 (xv) xl kde xl a X 2 znamenají ochranné skupiny na aninoakupinu, N-(2-kyanoethyl)-1,4-diaminobutana 1,4-diaminooutan, dále uváděny jako putrescin vzorce VI H 2 N(CH 2)ąNH 2 (VI)Příklady sloučenin obecného vzorce I a jejich výroby z kyseliny a amínu budou dále pcpsány.Sloučeniny obecného vzorce I, v němž skupiny R 1skupinu a R 2 znamená otom vodíku nebo alkyl, napříkad methyl, je možno získat napříkladpři použití serinu nebo jiné vhodné aminokyseliny, například threonínu, jako kyselé složky , a kyanoethylputrescinu vzorce V jako aminové složky. Například sloučeninu obecného vzorce I, v němž R 2 znamená atom vodíku, je možno získat následujícím způsobem serín se nejprve chrání na aminoskupíně znánýmí skupinami pro toto použití, například benzyloxykarbonylovou skupinou (skupina Z) a pak se kondenzuje 5 kyanoathylputrescínem vzorce V známou amidovou vazbou za vzniku sloučeníny obecného vzorce VIIs následným odstraněním ochranná skupiny na aminoskupině, načež se nitrílová skupina redukuje na aminomethylovou skupinu nebo se po redukci nitrílová skupiny na aminomethylovou skupinu odstrani ochranná skupina na aminoskupinu za vzniku požadované sloućeníny, která bude dále označována jako N-serylspermidin.Sloučenínu obecného vzorce I, v němž R 2 znamená alkyl, například methyl, je možno zís kat při použití threoninu.Sloučenínu obecného vzorce I, v němž oba symboly R znamenají hydroxylové skupiny a2 znamená karboxylovou skupinu, je možno získat následujícím způsobemR. Anhydrid kyseliny díacetylvinné vzorce VIIICD se uvede do reakce s putrescinem vzorce VI a pak se acetylová skupina hydrolyzuje v alkalickém prostředí za vzniku N~(A-aminobutyl)vínné kyseliny ve formě monoamidu obecného vzorce IXO - Z CS 268666 B 2 a do této látky se pak zavede N-kyenoothylová skupina posobením akrylonitrilu vzorce X d an s cHcu (x) za vzniku monoanidu kyseliny N- A-C 2-kyanethy 1)am 1 nobuty 1 -Vinné vzorce XI conu(cH 2)nH(cu 22 cNa pak se nitrilová skupine této látky redukuje na aminomethylovou skupinu za vzniku požàdovaného výsledného produktu.Sloučeninu obecného vzorce I. v nämž oba substituenty R 1 znamenají hydroxylová skupí~ ny a R 2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu, je možno ziskat esterífíkací karboxylová skupiny sloučeniny vzorce I svrohu uvedeným způsobem nebo exterifíkací karboxylové skupiny ve sloučenině vzorce XI obvyklým způsobem s následující redukci nitrilové skupiny. Sloućeninu vzorce I, v němž oba symboly R 1 znemenají hydroxylové skupiny a R 2 znamená karbomoylovou skupinu, je možno získat aminolýzou sloučeniny, v níž R 2 znamená alkoxykarbonylovou skupinua která byla získána svrchu uvedeným způsobem.Sloučeninu obecného vzorce I, v němž oba substituenty R 1 znamensji hydroxylové skupiny-C 0 NH(ĽH 2)4 NH(CH 2)3 NH 2 je možno získat v dobrém výtěžku tak, že se diethyltartrát vzorce XIIsnadno získaný 2 kyseliny Vinné esterifikaci, uvede do reakce s kyanethylpetrescínem vzorce V za vzniku amidu kyseliny N,N-bis 4-(2-kyanethy 1)amínobutyl vinné vzorce XIII2)a a pak se nltrilová skupina této sloučeniny redukuje na amínomethylovou skupinu za vznikuJak bylo svrchu popsáno, nevyžaduje způsob podle vynálezu ani ochranu aldehydove skupiny s jejím následným odstraněním k opětnému získání původní aldehydove skupiny glyoxylylspermidinu v konečném stupni, takže tento způsob znamená podstatné zkrácení postupu a mimoto je možno výslednou látku získat v dobrých výtěžcích. Výchozí látky jsou levné a je možno je volit z velkého množství přírodních í syntetických s 1 oučenin.Způsob podle vynâlezu tedy umožňuje levně získat glyoxylylspermidin.Glyoxylylspermidin je možno užít pro výrobu sloučenin, příbuzných 15 deo×yspergua 1 inu ekonomičtěji a výhodnějr než je to možné při použití dosud známých postupů.

MPK / Značky

MPK: C07C 102/00

Značky: výroby, způsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-268666-zpusob-vyroby-n-4-3-aminopropylaminobutyl-22-dihydroxyethanamidu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby N-/4-(3-aminopropyl)aminobutyl/-2,2-dihydroxyethanamidu</a>

Podobne patenty