Způsob výroby kondenzovaných pyrimidinových sloučenin s dusíkovým můstkem

Je ešte 5 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Kondenzované pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená vodík nebo methylovou skupinu vázanou v poloze 6 nebo 8, R3 znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu nebo kyanoskupinu, R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou, benzylový zbytek, naftylový zbytek, tetrazolylový zbytek nebo pyridylový zbytek, R5 znamená vodík nebo v případě, že R4 znamená fenylovou skupinu, může R5 znamenat také methylovou nebo fenylovou skupinu, jejich farmaceuticky vhodné soli, hydráty, opticky aktivní isomery, geometrické isomery a stereoisomery a tautomery se připraví tak, že se racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce II, kde R1 a R3 mají výše uvedený význam, a X znamená halogen, nechá reagovat se sloučninou obecného vzorce III, kde R4 a R5 mají výše uvedený význam, nebo s její adiční solí s kyselinou a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede ve svou farmaceuticky vhodnou sůl nebo se sloučenina obecného vzorce I uvolní ze své soli a/nebo se racemát sloučeniny obecného vzorce I přemění ve své opticky aktivní antipody.

Text

Pozerať všetko

l Ř 4 , HN-RS NWÄRZŠ alky íace OOxidace 4-oxo-6,7-dihydropyrido 1,241 pyrimidinů sublstituovexných V poloze 9 aminoskupinou se provádí při postupu podle uvedeného patentu US vzdušným kyslíkem. vzniklé B,7,8,9-tetraĺhydroderivátv jsou znečištěny SJ-dihydroderiváty. Oddělení těchto sloučenin od sebe je obtížné a spojene se. ztrátami. Při výrobě ve větším měřítku výtěžek klesá, poněvadž se snižuje hodnotaPostup podle patentu US č. 4 260 612 příklad číslo výtěžek teplota táníVýtěžek při způsołbu podle vynálezu je vyepočten po překrystaloväní viz príklad 1,zaíímco výtěžek při postupu podle uvedeného .patentu US je vypočten pro nepřečištěxnýv produkt. U zlpůsohu podle vynalezu nečiní zvětšení měřítka výroby žádné obtíže.způsobem podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutický Ivhodné soli, hydräty, opticky aktivní isomery, geometrické isomery a stereoisomery a tautomery pripraví tak, že -se racemická nebo opticky. aktivní sloučenina obecného vzorce IIR 1 a R 5 mají výše uvedený význam, aX znamená halogen,nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIpoměru objemu k povrchu oxidačním činidlem je vzduch).Při způsobu podle vynálezu, jak je v dalším popsán, jde o pouhou alkylaci. V tomto případě nevznikají 6,7,8,9-tetrahy.d~roderilväty, výtěžek je vyšší a Čistota produktu daleko lepší. Tyto skutečnosti jsou sestaveny V následující tabulcePostup podle vynálezu příklad číslo výtěžek teplota táníR 4 a R 5 mají výše uvedený význam,nebo s její a-diční solí s kyselinou, a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede ve svou farmaceutický vhodnou sůl nebo se slou-čenina obecného vzorce I uvolni ze své soli a/nebo se racemát sloučeniny obecného vzorce I přemění ve své opticky aktivní antipody.Výrazem alkylová skupina se rozumějí alkylové skupiny s 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlílku V přímém nebo rozvětveném řetězci nasycených alifatických uhlovodíků,jako je methylová, ethylová, n-.propylová,iso-propylová, n-butylová, sekbutylová, terc.butylouvá, n-pentylová, neopentylová, n-hexylová atd. skupina.Výhodné sloučeniny, které je možno připravit způsobem podle vynálezu, zahrnují,vzhledem k jejich obzvláště výhodné fyzio 236752logické účinnosti, slourčeniný obecného vzorce l kdeR 1 znamená vodík nebo methylovou skupinu, R 3 znamená karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu zejména methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo kyanoskupinu, R 4 znamená .alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, zejména methylov-ou skupinu, poupřípadě substituovano-u fenylovou nebo nattylovou skupinu, benzylovou skupinu, 2-,3- nebo 4-pyridylovou skupinu, R 5 znamená vodík, R 4 obzvláště výhodné znamená fenylovou skupinu, která je popřípladě substituovana v 0-, m- a/nebo p-poloze jedním nebo dvěma z těchto substituentů alkoxyskupina, nitroskupina, halogen, alkylová skupina vs 1 až 4 atomy uhlíku.U obzvláště vý-hodných představitelů slourčenin obecného vzorce I R 1 znamená G-methylovou skupinu, R 3 znamená karboxyskuípinu., R 4 znamená poprípade substituovanou fenylovou skupinu a R 5 znamená vodík. Výhodné jsou rovněž farmaceutický vhodné soli těchto sl-oučenim.Sloočenniny. obecného vzorce I obsahující krarboxyskupinu tvoří soli s farmaceutický vhodnými zásadami, jako jsou soli s alkalickými kovy, například sodné nebo draselné soli, soli s kovy alknalických zem-in, například vapenaté nebo hořečnaté soli, amonné soli, a s organickými aminý, jaiko jsouvynález skýta rovněž způsob prípravy opticky aktivních a geometrických isomerů a twautomerů rsloučeniny obecného vzorce I. Skladba geometrických isomerů je znázorněna obecnými vzorci IA a IBkde R 1, R 3 a R 4 mají výše uvedený význam, a R 5 znamená vodík. Struktura tautomerů je znázornéna reakč ním schématem AR 1, R 3 a R 4 mají výše uvedený význam, aVe. slounčeninách obecného vzorce II, použitých jako výchozích látek pro prípravu sloučenin obecného vzorce I, X výhodné znamená chlor, brom »nebo jcd.Slouňeniny obecného vzorce III se s výhodou používä v množství, r-ovnajícím se 1 až S-näsobku molárního ekvivalentu. Reakce sloučenin obecných vzorců ll a III se může výhodné provádět v prítomnosti činidla vákyselinu se výhodné používá uhličitanů alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo draselný, hydrouhličítanů alkalických kovů, jalko je hydrouhličitan sodný nebo draselný, solí .alkalických kovů slabých kyselin jako je octan sodný, organických zásad, jako je N-methylanilin, triethylanilin nebo pyxridim. ako činidla vázajícího kyse linu lze rovněž použít nadbytku výchozí sloučeniny obecného vzorce Ill.Reakce se může poprípade provádět v inertním organickém rozpouštědle. ako realkčního prostředí lze výhodné použít .aromatických uhlovodíků, jako je benzen, toluen, Xylen, esterů, jako je ethyiacetát, alkoholů, jako je methanol, ethvanol, dále dirnethylformamidu, dimethylsulfoxidu, nebo uhlovodíků obsahujících halogen, jako je chlorofor-m, dichlormethan, dichlorethan nebo chlorbenze-n.Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 200 °C, s výhodou při teplote místnosti nebo při teplotě varu reakční směsi.Sloučeniny obecného vzorce I, pripravené způsobem podle vynálezu, je možno izolovat z reakční směsi o sobě známýmí »postupy. V mnoha případech .se sloučerxina obecného vzorce I vylouičí z reakční směsi v po 236752době své soli nebo hydrátu a je možno ji izolovat odtíltrováním nebo odstředěním. jestllže se vzniklý produkt nevyloułčí samovolně z realkčlní směsi, je možno jej vysrávžet přidáním jiného rozpouštědla, například vody nebo methanolu, nebo oddestilováním organického rozpouštědla. Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno popřípadě přečistit překrystalováním, chromatograľicky, opětným srážením nebo varem s vhodným rozpouštědlem.Sloučeniny obecného vzorce I, u nichž R 1 má jiný význam než vodík, obsahují asymetrické centrum a mohou být přítomny V podobě opticky aktivních antipodü nebo racemátů. Optický. aktivní antipody sloučenin obecného vzorce I je možno připravit z opticky aktivních sloučenin obecného vzorce II jakožto v-ýchozích látek.Slouwčeniny obecného vzorce ll, použité jako výchozí látky, kde R 1, R 5 a X mají výše uvedený význam, se připravují halogenací sloučenin obecného vzorce IVR 1 a R 3 mají výše uvedený význam. Arzneimittelforschung 22, str. 815 1972. ako haloglenatčního činidla je možno použít elementárního halogenu, například bromu, halogenidů kyselín, například su-lfurylchloridu, organických halogenovaných derivátů, jako je N-bromsukcinimid atd. Reakce se provádí V organickém rozpouště-dle, ,jaiko je kyselina octová, s výhodou při teplotě místnosti, popřípadě v prítomnosti cčinidla vázajícího kyselinu, například octanu .sodného.Sloučeniny obecného vzorce I se obecně vyznaičují úŕčinuostí, spočívající v regulaci funkce srdce a krevního obehu, a mohou tím být významné v humánní a veterinární terapii. Obzvláště zajímavé je antialergická a antiastmatická účinnost sloučenin obecného vzorce I.V různých tkäních a orgánoch může docházet k alergickým reakcím, způsobeným vzájemným působením antigenů a antitělísek, které je doprovázeno různými symptomy. Nejčastější formou alergie je astma,proti němuž se v širokém měřitku používá jako antiastwmatického prostředku dinatriumchromoglykolátuj 1,3 bisZ-karboxy-chromom-B-yvl-ox-Z-hydro-xypropan, Intalkj, který však není orálně účinný a vyvoláva požadovaný účinek pouze je-li isnh-alován, což poněkud komplikuje aplikaci. Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I léčĺalergické symptomy jak při orální, tak i při intravenózní aplikaci, jakož i tehdy, jsou-li inhalovány.Účinnost slounčeiíin obecného vzorce I byla dokázána standardními testy pro stanovení antialergického účinku. Tento test se provádí metodou PCA Ovary j. Immun. 81, str. 355 1958 a metodou podle Churcha British j. Pharm. 46, str. 56-66 1972 Immunology 29, str. 527-234 1975 a pr-o porovnání se použije dlnatríumchromoglykolátu. Dosazené výsledky při testu PCA jsou uvedeny v tabulce I.Z výše uvedených výsledků vyjplývá, že představitelé sloučenin, vyrobených způsobem podle v-ynálezu, jsou účinné i při orální aplikaci, zatímco dinatriumchromoglykolát je účinný pouze tehdy, je-li aplikován intravenózně. Sloučeniny obecného vzorce I jsou též při intravenózní aplikaci účinnější než porovnávané sloučenina.Toxicita sloučenin obecného vzorce I je nízká, zpravidla je u krys .a myší hodnota LDso 500 mag/kg při »orální aplikaci.Sloučenin obecného vzorce I je možno používat v podobě farmaceutických prostředků, obsahujících ašktivní složku ve směsi s tuhými -ne-bo kapalnými, organickými nebo anorganickými nosiči. Tyto prostředky se připravují známymi postupy.Tyto prostředky se mohou formulovat v podobě vhodné pro orální nebo parenterální aplikaci nebo pro inhalování, jako jsou tablety, dražé, tobolky, pastilkyr, práškové směsi, aerosolove spraye, vodné suspenze nebo roztoky, injeĺ-lçsčuní roztoky nebo sirupy. Tyto prostředky mohou obsahovat vhodná tuha ředidla nebo nosi-če, Sterilizovaná vodná .rozpouštědla nebo ltetoxická organické rozxpouštědle. K prostředkům, určeným k orální aplikaci, je možno přidat obvyklé chutové přísady nebo sladidla.ako nosiłčů pro tablety, vhodné pro orálni aplikaci, se s výhodou používá laktózy,citranu sodného, uhlivčitanu vápenatého a látek podporujících rozpad, jako je škrob,n-atriumlaurylsulfát, stearátt hořečnatý atd.Nosičem pro tob~olky je Výhodné laktóza nebo polyethylenglykol. Vodné suspenze mohou obsahoyat emulgačnĺ a suspenzní činidla. Pro ředění suspenzí V organických rozpouštědlech je možno použít ethanolu, glycerolu, chloroformu atd.Prostředky, vhodnými ,pro pareunterální aplikaci a pro inhaloyání, jsou roztoky nebo suspenze aktivní složky ye Vhodnéim prostředí, jako je například arašídový nebo sezamoyý olej, polypropylenglykol nebo voda. Injekční prostředky je možno aplikovat intramuskulánně, intravenózně nebo subkutánně. lnjekčni roztoky se »Výhodné přípraVnjí Ve vodněm prostředí a jejich hodnota pH se Vhodne upraví. Popřípadě je možno tyto roztoky přinpravit V podobě fyziologickéh-o roztoku nebo V podobě glnkózoyýc-h roztoků.Při léčbě astma je možno tyto prostředky aplikovat též inhalačně použitím běžného inhalačuního a mlhu yytyářejícího zařízení.Obsah aktivní složky Ve iarmetceuitickýeh prostředcíeh může kolísat v širokém rozmezí a může být V r-ozmezí od 0,005 do 90 9/0.Denní účinná dávka závisí na stavu, ivěku a hmotnosti pacienta, na typu formulace a na účinnosti účinné složky. Denní orální dávka je obvykle V rozmezí od 0,05 do 15 Ing/kg, přičemž zprayidla bývá V rozmezí od 0,001 do 5 mg/kg V- jedine nebo několika dáykách denně při intravenózní aplikaci neb-o při inhalování.Výše uvedené údaje jsou pouze orientační, príslušné přesné dávky by měl Vždy předepsat lékař. jsou možné odchýlky V obou směrech.Vynález je blíže objasněn dále ilyedennými příklady, které Však jeho rozsah nikterak neomezují.V 5 ml diniethylsulfoxidu se rozpustí 1,83 g 0,005 molu kyseliny ELQ-dibrom-G-methyl-4 oxo-6.,7,8,9-tetrahydro-4 H-pyrido-1,2-apyrimidin-S-Lkairboxylové. Ke vzniklému roztoku se přidá 0,5 m 1 0,0055 molu anilinu a 1,3 ml (0,01 molu NN-dimethylanilinu. Reakłčnĺ směs se nechá stát 3 dny, načež se vlije do 20 ml Vody. Vyloučené ekrystaly se odiiltrují, p-romyjí malým množstvím yody, yysuší a překrystalují z acetonitrílu. Získá se 0,83 g (yýtěžek 55,8 0/0 kyseliny 9-anilino-ü-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4 H-pyrido 1,2-apyrimidi-n-s-karboxylové o teplotě tání V rozmezi od 169 do 170 °C.Analýza pro C~ 16 H 15 Nä~ 05Prostupem, .popsaným V příkladu 1, avšak za použití pyridinu místo NN-dimethylanilinu jakožto činidla Vázajícího kyselinu se získá Ve yýtěžku 47,1 0/0 kyselina. Q-anílino-6-m~ethyl-4-oxo-5,7-dihydro-éiH-pyrido 1,2-apyrimidin-B-karboxylová -o toplotě tání V rozmezí od 1701 do 171 °C. Přidâ-li se tento produkt k produktu z ípříkladu 1,nedochází ke snížení teploty tání.V 10- ml chloroťormu se rozpustí 1,83 s(0,005 molu ky.seliny EłQ-dibrom-G-methyl-4-oxo-6.7 ,8.9-tetrahvdro-tlH-pyridol 12-a l pyrimidin-S-kiarboxylové. Ke Vzniklému roztoku se přidá 1,5 ml (0015 molu n-butvlaminu. ,Reakční smsěłs se pak ponechá stát 3 d-ny, »načež se přidá 5 m 1 Vody. pH Vodné fáze se upraví na hodnotu 2 přidáním 5 hmot. 0/0 Vodného roztoku. kyseliny chloroVodtkovê za míohání. Organická fáze se oddělí a Vodná fáze se extrahuje dvěma dávkami chloroforrnu po 5 ml. Spojené organické fáze se Vysuší bezvodým sírarnem sodným, na-čež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženeho tlaku. Zbytek se překrystaluje z methanolu.Do 15 ml methanolu se odyáží 1,83 g 0,005 molu kyseliny ELQ-dibrom-G-methyl-4-oxo-6,7,BS-tetrahydro-pyrido 1,2-apyrímidin-B-karboxyloyê a přidá se 1,4 ml(0,015 molu anilinu. Směs se zahřínyá za míchávní, až se Vše rozpustí. Vzníklý roztok se ochladí -na teplotu místnosti a míchá 3 dny. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí methanolem.Získa se 0,8 g výtěžek 53,8 kyseliny Q-anilino-B-methyl-4-0 xo-6,7-dihydro-4 H-xpyrido 1,2-apyrimidin-B-karboxyloyé o .teplotě tání V rozmezí od 172 do 173 °C. Tento produkt, přidaný k produktu z příkladu 1 nebo z příkladu 2, nejeyí snížení teploty tání..Ve 30 ml bezyodého ethanolu se rozpustí

MPK / Značky

MPK: C07D 471/04

Značky: kondenzovaných, sloučenin, výroby, dusíkovým, způsob, pyrimidinových, můstkem

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/13-236752-zpusob-vyroby-kondenzovanych-pyrimidinovych-sloucenin-s-dusikovym-mustkem.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby kondenzovaných pyrimidinových sloučenin s dusíkovým můstkem</a>

Podobne patenty