Nové polymorfné formy hydrochloridovej soli 3-(1-{3-[5-(1-metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2-yl]benzyl}-6-oxo- 1,6-dihydropyridazín-3-yl)benzonitrilu a spôsob ich výroby

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Nové polymorfné formy hydrochloridovej soli 3-(1-ł 3-5-(1-metylpiperidín-4 ylmetoxy)pyrimidín-2-yl benzylł-ó-oxo-1,6-dihydropyridazín-B-ynbenzonitrilu a spôsob ich výrobyVynález sa týka hydrochloridu 3-(l-f 3-5-( l-metylpiperídín-4-ylmetoxy)-pyrimidín-2 ylbenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyrídazín-3-yl)benzonitrílu, jeho solvátov a kryštalických modiñkácií a tiež jeho medicínskeho využitia a spôsobov výroby.bol po prvý krát opísaný v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/EP 2008/003473, podanej 29. apríla 2008 a PCT/EP 2008/005508, podanej 4. júla 2008.V PCT/EP 2008/003473 je 3-(1-(3-5-(1-metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimídín-2-ylbenzylj 6-oxo-1,6-díhydropyridazín-3-yl)benzonitril uvedený ako zlúčenína A 257. V príklade 40 PCT/EP 2008/003473 je opísaný prvý spôsob syntézy 3-(1-~ 3-5-(l-metylpiperidín-4 ylmetoxy)pyrimídín-2-ylbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridazín-3-yl)benzonítrilu. Ako možné formy sú uvedene hemisulfát, citrát, tartrát, sulfát, sukcínát a hydrochloríd. Okrem toho je v príklade 43 PCT/EP 2008/003473 opísaný altematívny spôsob syntézy 3-(1-(3-5-(1 metylpiperidín-ćl-ylmetoxy)pyrimidin-2-ylbenzyl) -ó-oxo-l ,6-dihydropyridazín-3 ybbenzonitrilu. V príklade 3 PCT/EP 2008/005508 je opísaný rovnaký prvý spôsob syntézy 3( l -f 3-5 -( 1 -metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2-ylbenzylł-6-oxo- l ,6-dihydropyrídazín 3-yl)benzonitrilu a ako možné solné formy sú uvedené tiež hemísulfát, citrát, tartrát, sulfát, sukcinát a hydrochlorid. Priklad 4 PCT/EP 2008/005508 sa týka monohydrátu hydrochlorídu(zlúčeniny A 7), hydrobromidové, mezylátové, bezylátové, malátové, fumarátové, maleátové a p-tozylátové solné formy. Zlúčenina A 7 opísaná v príklade 4 však nie je monohydrátom ani zmesou monohydrátu, ale výhradne kryštalickou modifikáciou H 2 monohydrátu hydrochlorídu 3-(1-f 3-5-(l-metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2-ylbenzylj-6-oxo-1,6 dihydropyridazín-3-yl)benzonitrilu (porovnaj priklad 12 opísaný v tomto texte).Ani v jednom z týchto dvoch dokumentov doterajšieho stavu techniky nie sú zmienené iné solvátové formy hydrochlorídu 3-( l -( 3-5-( 1 -metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2 ylbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridazín-3-yl)benzonitrilu než kryštalická modifikácia monohydrátu H 2.Niektoré kryštalické, t.j. morfologické či polymorfné formy, farmaceutických zlúčenín môžu byť predmetom záujmu pri vývoji vhodných farmaceutických liekových foriem. Dôvodomje,že pokiaľ sa určitá polymorfná forma neudrží rovnaká v priebehu klinických a stabilitných štúdií, nemusí byť u jednotlivých šarží porovnateľná presná použitá alebo nameraná dávka. Akonáhle je farmaceutická zlúčenina vyrábaná za účelom aplikácie, je dôležité overiť jej morfologickú či polymorfnú formu, ktoráje obsiahnuté v každej liekovej forme, aby sa zaistilo, že spôsob výroby povedie k rovnakej forme a že každá lieková forma bude obsahovať rovnaké množstvo liečiva. Je teda nevyhnuté zaistiť, že bude obsahovať buďjednu morfologickú alebo polymorfnú fonnu alebo známu kombináciu morfologických alebo polymorfných foriem. Niektoré morfologícké alebo polymorfné formy môžu naviac vykazovať zvýšenú termodynamickú stabilitu a môžu byť vhodnejšie pri využití vofarmaceutických formuláciách než iné morfologicke alebo polymorfné formy.Úlohou vynálezu je vyvinúť nové solvátové formy hydrochlorídu 3-(l-(3-5-(lmetylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimídín-2-ylbenzylł-ó-oxo-1,6-dihydropyridazín-3 yl)benzonitrilu a teižjeho nové polymorfné formy.Podľajedného aspektu splnenia tejto úlohy vynálezu prekvapivo predstavuje solvát hydrochloridu 3-( l -(3-5-( 1 -metylpíperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2-ylbenzylł-ó-oxo- 1 ,6 dihydropyridazín-3-yl)benzonitrilu, z ktorého rozsahuje vylúčená kryštalická modiñkácia H 2 monohydrátu hydrochloridu 3-(1-f 3-5-( l -metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2 ylbenzyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazín-3-yl)benzonítrilu.Podľa ďalšieho aspektu splnenia tejto úlohy vynálezu prekvapivo predstavuje solvát hydrochloridu 3-( l -3-5-( l -metylpiperídín-4-ylmetoxy)pyrimidín-Z-yübenzyl) -6-oxo-1 ,6 díhydropyridazín-3-ybbenzonitrilu, z ktorého rozsahuje vylúčený monohydrát hydrochloridu 3-(1-(3-5-(1-metylpíperidín-4-ylmetoxy)pyrímidín-2-y 1 benzylł-6-oxo-l,6-dihydro pyridaz ín-3 -yl) benzonitri lu.Zistílo sa, že hydrochlorid 3-(1-(3-5-(l-metylpiperídín-4-y|metoxy)pyrimidín-2-ylbenzyl)ő-oxo-l,6-dihydropyridazín-3-yl)benzonitriluje schopný tvoriť solváty v kryštalíckých modíñkáciách. Ako príklady takých solvátov je možné uviesť solváty s vodou, solváty salkoholmí, ako je metanol, etanol, propan-1-ol alebo propan-2-ol solváty s organickými estermi, akoje etylacetát solváty s nitrilmí, ako je acetonitril solváty s ketónmi, ako je acetón a butanón solváty s étermi, ako je tetrahydrofurán (THF) a solváty s chlorovanými uhľovodíkmi, akoje chlóroform a solváty s uhľovodíkmi, akoje n-heptán alebo toluén. Prednostne solváty vznikajú s polárnymi rozpúšťadlami, prednostne s vodou, alkoholmí, organickými estermi, nitrilmi, ketónmi a ćtermi.Hydrochlorid 3-( l -( 3-5-( 1 -metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2-ylbenzylj-6-oxo- 1 ,6 dihydropyridazín-3-yl)benzonitrilu prednosme tvorí anhydráty a solváty s vodou, acetónom,tetrahydrofuránom, metanolom, etylacetátom alebo n-heptánom v kryštalických modiñkáeiách, ktoré znamenajú, že kryštalickú štruktúru tvoria spolu s hydrochloridom 3-(1 ~ 3-5 ~(1-metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2-ylbenzylj-6-oxo-1,6-dihydropyridazín-3 yl)benzonitrilu viazané rozpúšťadlo. Molámy pomer rozpúšťadla k hydrochloridu 3-(1-(3-5(1 -metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2-ylbenzyl)-6-oxo- 1,6-dihydropyridazín-3 yl)benzonitrilu sa môže líšiť, čoje odbomíkom v tomto obore známe. Prednostne je tento molámy pomer v rozmedzí 0,251 až 2,5 l, výhodnejšie 11 (n-heptánový solvát 1/1521). Anhydráty a solváty podľa vynálezu môžu obsahovať neviazanú vodu, inými slovami vodu, ktorá je odlišná od kryštalizačnej vody.Molámy pomer hydrochloridu k 3-(1-13-5-(1-metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2 ylbenzyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazín-3-yl)benzonitrilu (voľnej báze) v hydrochloride 3-(1(3-5-(1-metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2-ylbenzyl 3-6-oxo-1,6-dihydropyridazín-3 yl)benzonitrilu sa u každého jedného a všetkých z tu opísaných solvátov, anhydrátu, hydrátov,monohydrátov apod. a ich kryštalických modiñkácií, ako je odbomíkom známe, môže líšiť. Prednostne je tento molámy pomer v rozmedzí 0,511 až 1,5 l, výhodnejšie v rozmedzí 0,821V prednostnom uskutočnení sa teda vynález týka solvátu hydrochloridu 3-(1-3-5-(1 metylpiperídín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2-ylbenzylj-ő-oxo-1,6-dihydropyrídazín-3 yl)benzonitrilu, z ktorého rozsahuje vylúčená kryštalická modifikácia H 2 mohohydrátu hydrochloridu 3-(1-(3-5-(1-metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2-ylbenzyl)-6-oxo-1,6 dihydropyridazín-3 yl)benzonitrilu, v kryštalických modiñkáciách.

MPK / Značky

MPK: C07D 401/14, A61P 35/00, A61K 31/506

Značky: formy, 1,6-dihydropyridazín-3-yl)benzonitrilu, hydrochloridovej, nové, spôsob, 3-(1-{3-[5-(1-metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2-yl]benzyl}-6-oxo, polymorfné, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/127-e17257-nove-polymorfne-formy-hydrochloridovej-soli-3-1-3-5-1-metylpiperidin-4-ylmetoxypyrimidin-2-ylbenzyl-6-oxo-16-dihydropyridazin-3-ylbenzonitrilu-a-sposob-ich-vyroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nové polymorfné formy hydrochloridovej soli 3-(1-{3-[5-(1-metylpiperidín-4-ylmetoxy)pyrimidín-2-yl]benzyl}-6-oxo- 1,6-dihydropyridazín-3-yl)benzonitrilu a spôsob ich výroby</a>

Podobne patenty