Inhibítory kinázy AKT A P70 S6

Číslo patentu: E 12784

Dátum: 03.11.2009

Autori: Shepherd Timothy Alan, Joseph Sajan, Dally Robert Dean

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

(mTOR) cesty zahrňuje rad signalizačných bodov, ktoré sú kritické pri kontrole bunkového rastu a prežitia. AKT, tiež známy ako proteinkináza B, je serlntreoninovou protelnkinázou, ktorá hrá kľúčovú úlohu vtejto ceste. Aktivácia AKT je sprostredkovaná PI 3 K. PI 3 K vytvára fosfolipidy, ktoré sa viažu k AKT. Po väzbe je AKT regrutovaný kplazmatickej membráne a je aktivovaný prostrednictvom fosforylácie. AKT aktivácia a signalizácia umožňuje bunkové prežitie, rast a proliferáciu. Zvýšená aktivácia AKT hrá úlohu v rade rôznych rakovln. P 70 S 6 kináza je serín-treoninovou proteinkinázou, ktorá je efektorom po prúde PI 3 K/AKT/mTOR signalizačnej cesty. P 70 S 6 kináza fosforyluje ribozomálny proteín S 6 v bunkách a reguluje ribozomálnu biogenézu, bunkový rast a progresiu bunkového cyklu ako odpoveď na mitogénnu stimuláciu. P 70 S 6 kináza je bežne aktivovaná V rade solidnych nádorov.0002 Séria substituovaných piperidlnových zlúčenin s AKT inhibičnou aktivitou je oplsaná vo W 0 2008/075109. U týchto zlúčenin je opísané použitie pri liečbe chorôb alebo stavov, ku ktorým dochádza alebo ktoré vznikajú vdôsledku abnormáineho rastu buniek alebo abnormálnej zástavy bunkovej smrti, kde patri rakovina. Existuje potreba získania alternatívnych AKT inhibítorov, ktoré sa môžu použiť pri liečbe proliferatívnych chorôb ako je rakovina. Predložená prihláška vynálezu prináša alternatívne AKT inhibítory. Výhodné zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu sú účinnejšie AKT inhibítory ako tie, ktoré sú opísané v doterajšom stave techniky.0003 Navyše existuje potreba zlskania alternatlvnych inhibítorov p 70 S 6 kinázy, ktoré sa môžu použit pri liečbe proliferatívnych chorôb ako je rakovina. Predložená prihláška vynálezu prináša alternatívne inhibítory p 70 S 6 kinázy. Výhodné zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu sú účinnejšie inhibítory p 70 S 6 kinázy ako sú inhibítory, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky.0004 Výhodnými zlúčeninałmi podľa predloženej prihlášky vynálezu súinhibitory ako AKT, tak p 70 S 6 kinázy. Výhodnejšlmi zlúčeninami podľa predloženej prihlášky vynálezu sú ešte účinnejšie AKT inhibitory ako sú známe AKT inhibitory a ešte účinnejšie inhibitory p 70 S 6 kinázy ako sú známe inhibitory p 70 S 6 kinázy.0005 Niektoré zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu majú nižšiu hERG aktivitu ako AKT a/alebo inhibitory p 70 S 6 kinázy, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky.Predmet vynálezu 0006 Prediožená prihláška vynálezu prináša zlúčeniny všeobecného vzorcaI ŽI ° N ll vzorecl kde Xje F, CI, CF 3, CN alebo HR a R 2 sú nezávisle H, c,-c 4 alkyl alebo CH 2 CHz 0 H alebo R a R 2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sa viažu, tvoria pyrolidlnový kruh pripadne substituovaný hydroxymetylom v pozícii 2 alebo hydroxy v pozícii 3, alebo azetidlnový kruh substituovaný hydroxy v pozícii 3R je H alebo R 6 a R spoločne s atómom duslka, ku ktorému sa viaže R 2 tvoria piperidlnový kruhR 7 a R° sú nezávisle H alebo CH 3 alebo R 7 a R spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sa viaže R 1 tvoria pyrolidinový kruhR a R 5 sú nezávisle H. CH 3 alebo CH 2 CH 3 R a R 5 spoločne s atómom uhlíka,ku ktorému sa viažu, tvoria cyklopentánový kruh alebo jeden z R alebo R 5 je benzyl a ďalší je HR° je H alebo C 1-C 3 alkyl alebo ich farmaceuticky prijateľnú soľ.0007 Predložená prihláška vynálezu prináša farmaceutickú formuláciu, ktorá obsahuje zlúčeninu podľa predloženej prihlášky vynálezu alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ a farmaceuticky prijateľný nosič, riedidlo alebo excipient.0008 Predložená prihláška vynálezu prináša zlúčeninu podľa predloženej prihlášky vynálezu alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ na použitie v terapii.0009 Predložená prihláška vynálezu prináša zlúčeninu podľa predloženej prihlášky vynálezu alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ, na použitie pri liečbe glioblastoma multiforme. Predložená prihláška vynálezu sa týka postupu liečby glioblastoma multiforme u cicavcov, ktorý pozostáva z podania cicavcovi, ktorý túto liečbu potebuje, účinného množstva zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli. Predložená prihláška vynálezu prináša použitie zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli na prlpravu lieku na liečbu glioblastoma multiforme. Ďalej predložená prihláška vynálezu prináša farmaceutickú kompozlciu na použitie pri terapii, ktorá zahŕňa zlúčeninu podľa predloženej prihlášky vynálezu alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ a ktorá prináša farmaceutickú kompozlciu na liečbu glioblastoma multiforme, ktorá obsahuje zlúčeninu podľa predloženej prihlášky vynálezu alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ.0010 Všeobecné chemické termíny, ktoré sú použité vo vzorcoch, majú svoje bežné významy. Napríklad termín C 1-C 4 alkyl zodpovedá priamemu alebo rozvetvenému, monovalentnému, nasýtenému alifatickému reťazcu sjedným až štyrmi atómami uhlíka a zahrňuje, ale neobmedzuje sa na, metyl,etyl, propyl, izopropyl butyl, izobutyl a t-butyl. Podobne termín C 1-C 3 alkyl zahrňuje metyl, etyl a izopropyl. Metyl a etyl sú výhodnými alkyl skupinami.0011 zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu sú bázami a v zhode s tým reagujú s radom organických a anorganických kyselín za účelom tvorby farmaceuticky prijateľných solí a predložená prihláška vynálezu zahrňuje farmaceuticky prijateľné soli zlúčeniny všeobecného vzorca I. Termín farmaceuticky prijatelná soľ v tu použitom význame zodpovedá soliam zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú v podstate netoxické pre živé organizmy. Medzi tieto soli patria farmaceuticky prijateľné soli, ktoré sú uvedené v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), ktoré sú známe znalcovi v odbore. Volné bázy a hydrochloridové. tosylátové, hemisukcinátové soli a soli kyseliny tristrifluórmetánsulfónovej sú výhodné. Volné bázy sú zvlášť výhodné.0012 Niektoré zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu majú jedno alebo viac chirálnych centier a môžu existovať v celom rade stereoizomérnych konfigurácii. Vdôsledku týchto chirálnych centier sa zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu vyskytujú ako racemáty, zmesi enantlomérov a ako jednoüivé enantioméry. rovnako tak ako diastereoméry a zmesi diastereomérov. Všetky takéto racemáty, enantioméry a diastereoméry spadajú do rozsahu predloženej prihlášky vynálezu. Špecifické stereoizoméry a enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca 1 môže pripraviť znalec v odbore pomocou dobre známych postupov a techník, ako je uvedené v J. Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Solutions, John Wiley and Sons, Inc., 1981 a E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, (VVileylnterscience 1994) a Európskej patentovej prihláške č. EP-A-838448,publikovanej 29. apríla 1998. Príklady rezolúcie zahrňujú postupy rekryštalizácie alebo chirálnej chromatografle.

MPK / Značky

MPK: C07D 473/00, A61K 31/52, A61P 35/00

Značky: kinázy, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/124-e12784-inhibitory-kinazy-akt-a-p70-s6.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory kinázy AKT A P70 S6</a>

Podobne patenty