Nové použitie porfyrínových zlúčenín

Číslo patentu: E 12075

Dátum: 22.06.2005

Autori: Rhys-williams William, Brundish Derek, Love William

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 vynález sa týka nového použitia porfyrínových zlúčenín a najmä použitia týchto zlúčenín vkuratívnej alebo profylaktickej liečbe mikrobiálnej kolonizácie a infekcie.0002 Rezistencia na antibiotiká, ktorú prejavujú vo zvýšenej miere mnohé mikroorganizmy, je považovaná v súčasnej dobe za celosvetový zdravotný problém Tunger et al., 2000, lnt.j. Microb. Agents 152131-135 Jorgensen et al., 2000, Clin. lnfect. Dis. 30 799-808). Vdôsledku toho je naliehavo požadovaný rozvoj nových prístupov na zabíjanie mikroorganizmov.0003 Liečenie mikrobiálnych infekcií fotodynamickou terapiou (PDT) predstavuje cennú súčasnú metódu pre bbičenie baktérií, lebo táto metóda pôsobí mechanizmom, ktorý je celkom odlišný od mechanizmu, ktorým pôsobí väčšina antibiotík. Mechanizmus PDT spočíva vpoužití fotosenzitizačných molekúl, ktoré hneď ako sú aktivované svetlom, generujú kyslíkové reaktívne látky, ktoré sú toxické pre veľkú časť druhov prokaryotických a eukaryotických buniek, vrátane baktérií, mykoplaziem a kvasiniek (Malík et al., 1990, J. Photochem. Photobiol. B Biol. 5 281-293 Bertoloni et al., 1992, Microbios 71 33-46). Dôležité je, že fotosenzitizačné aktivita mnohých fotodynamických činidiel voči baktériám nie je zhoršená rezistenciou na antibiotiká, ale namiesto toho závisí hlavne od ich chemickej štruktúry (Malik el al., 1992, J Photochem. Photobiol. B Biol. 14 262266).0004 Rôzne typy neutrálnych a aniónových fotosenzlüzačných činidiel vykazujú značnú fototoxickú aktivitu voči grampozítívnym baktériám. Avšak tieto fotosenzitizačné činidlá nevykazujú žiadnu významnú cytotoxickú aktivitu proti gramnegatlvnym baktériám, pokial nie je permeabilita vonkajšej membrány zmenená ošetrením kyselinou etyléndiamíntetraoctovou (EDTA) alebo polykatiónmiPhotochem. Photobiol. 55 89-97). Predpokladá sa, že bunkový obal gramnegatívnych baktérií, ktorý je komplexnejší a silnejší ako obal grampozitívnych baktérií, zabraňuje účinnej väzbe fotosenzitizačného činidla alebo zachytáva a deaktivuje cytotoxické reaktívne častice fotogenerované fotosenzitizačným činidlom0005 Na rozdiel od vyššie uvedeného, kladne nabité (katiónové) fotosenzitizačné činldlá, vrátane porfyrínov a ftalokyanínov, podnecujú účinnú inaktiváciu gramnegatívnych baktérií bez potreby modifikácie prirodzenej štruktúry bunkového obalu (Bertoloni et al., 1990, FEMS Microbiol. Lett. 712149-156 Nitzan et al., 1992, Photochem. Photobiol. 55 89-97). Ukazuje sa, že pozitívny náboj má priaznivý vplyv na väzbu fotosenzitizačného činidla k rozhodujúcim miestam bunky,ktoré hneď ako sú poškodené expozíciou svetla, spôsobujú stratu životaschopnosti bunky (Ehrenberg et al., 1985, Photochem. Photobiol. 41 429-435 Valduga et al.,1993, J Photochem. Photobiol. B. Biol. 21 81-86). Bolo teda publikované, že Escherichia co/i je účinne inaktivovaná viditeľným svetlom po inkubácii s katiónovým 5,10,15,20-tetrakis-(4-N-metylpyridyl)porfínom (T 4 MPyP) (Valduga a kol., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun. 256 84-88). Fototoxická aktivita tohto porfyrlnu je sprostredkovávaná hlavne skôr zhoršenlm enzymatických a transportných funkcií ako vonkajšej, tak cytoplazmatickej membrány, ako väzbou k DNA.0006 Avšak použiteľnosť známych antimikrobiálnych činidiel na báze porfyrínu je obmedzená vzhľadom na ich toxicitu voči bunkám tkanív cicavčích príjemcov, to znamená, že tieto zlúčeniny nie sú schopné rozlišovať medzi cieľovými mikrobiálnymi bunkami a hostiteľskými bunkami. Okrem toho použiteľnosť známych antimikrobiálnych činidiel na báze porfyrínu je ďalej obmedzená ich relatívne nízkou účinnosťou cieľovým mikrobiálnym bunkám. W 0 2004/056828 (k dispozícii ako stav techniky v odseku 54(3)EPC) opisuje zlúčeniny na báze porfyrínu na použitie pri fotodynamickej terapii, ktoré prejavujú selektívnu toxicitu proti mikrobiálnym bunkám.0007 Okrem toho, všetky mikrobiálne infekcie nie sú vhodné na liečbupoužívajúcu fotodynamickú terapiu, napr. miesto infekcie nemusi byt prístupné svetlu.0008 Sú teda potrebné nové spôsoby na zabíjanie mikrobiálnych agens a redukciu ich rastu.0009 Podľa prvého aspektu vynálezu je poskytnuté použitie zlúčeniny vzorca I na prípravu liečiva na zabíjanie alebo redukciu rastu mikroorganizmov prostredníctvom in vivo spôsobu, ktorý nezahrňuje expozíciu zlúčeniny svetelnému zdroju pre fotodynamickú terapiu alebo ultrazvukovému zdroju pre sonodynamickúX 1, X 2, X 3 a X 4 každý nezávisle predstavuje (to znamená, že sú rovnaké alebo rozdielne) atóm vodíka, lipolilnú skupinu, fenylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu,alkarylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu, alebo katiónovú skupinu nasledujúceho vzorcaLR 1 N(R 2)(R 3)R 4 v ktorom L je spájajúca skupina alebo táto skupina nie je prítomnáR 1 predstavuje nižšiu alkylénovú skupinu, nižšiu alkenylénovú skupinu alebo nižšiu alkenylénovú skupinu, ktorá je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšiaR 2, R 3 a R 4 každý nezávisle predstavuje (to znamená, že sú rovnaké alebo rozdielne) atóm vodíka, arylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu alebo nižšiu alkinylovú skupinu, pričom posledné tri z uvedených skupín sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvori nižšia alkylová skupina, nižšia alkylénová skupina (voliteľne prerušená atómom kyslíka), arylová skupina, skupina OR 5, C(O)R 5, C(O)OR 7, C(O) NRaRs. NRioRn a NR 12 R 13 R 14Y 1, Y 2, Ya a Y sú neprítomné alebo každý nezávisle predstavuje arylovú skupinu,nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu alebo nižšiu alkenylovú skupinu,pričom posledné tri z uvedených skupín sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina,nižšia alkylénová skupina (voliteľne prerušená atómom kyslíka), arylová skupina,skupina OR 5, C(O)Re, C(O)OR 7, C(O)NR 5 R 9, NR 1 oR 11, NR 12 R 13 R 14, alebo spoločne s pyrolovým kruhom, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť cyklickú skupinu aR 5, Re, R 7, R 11, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13 a R 14 každý nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu za predpokladu, že aspoň jeden z X 1, X 2, X 3 a X 4 predstavuje katiónovú skupinu deñnovanú vyššie a aspoň jeden z X 1, X 2, X 3 a X 4 predstavuje atóm vodíka.0010 Termín nižšia alkylová skupina je určený pre označenie lineárnej alebo rozvetvenej, cyklickej alebo acyklickej C 1-C 2 o alkylovej skupiny, ktorá môže byt prerušená atómom kyslíka (výhodne je vkaždom alkylovom reťazci prítomných maximálne päť atómov kyslíka). Medzi nižšie alkylové skupiny, ktoré sú reprezentované symbolmi R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, Re, R 7, R 3, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13 a R 14 patria C 1-C 13 alkylové skupiny, C 1-C 1 e alkylové skupiny, C 1-C 14 alkylové skupiny,C 1-C 12 allylové skupiny, C 1-C 1 o alkylové skupiny, C 1-Cg alkylové skupiny, 01-01 alkylové skupiny, C 1-C 7 alkylové skupiny, C 1-Ce alkylové skupiny, C 1-C 5 alkylové skupiny, C 1-C 4 alkylové skupiny, C 1-C 3 alkylové skupiny a C 1-C 2 alkylové skupiny.Výhodnými nizšími alkylovými skupinami, ktoré sú reprezentované R 1, R 2, R 3, R 4, EP 1 768 666 34 098 IH

MPK / Značky

MPK: A61K 31/409, A61P 31/00

Značky: zlúčenín, porfyrínových, použitie, nové

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/124-e12075-nove-pouzitie-porfyrinovych-zlucenin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nové použitie porfyrínových zlúčenín</a>

Podobne patenty