Deriváty 1,2,4-tiazolidín-3-ónu a ich použitie pri liečbe karcinómu

Číslo patentu: E 20897

Dátum: 08.07.2010

Autori: Hallett Allan, Westman Jacob, Vagberg Jan

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

DERIVÁTY 1,2,4-TIAZOLIDÍN-3-ÓNU A ICH POUŽITIE PRI LIEČBE KARCINÓMU0001 Tento vynález sa týka farmaceutický užitočných zlúčenín. Vynález sa tiežtýka týchto zlúčenín na použitie pri liečbe karcinómu.0002 AMP-aktívovaná proteínkínáza (AMPK) predstavuje nový cieľ v liečbe niekoľkých ochorení, vrátane karcinómu.0003 Nadmemá adipozíta je spojená s rôznymi stupňami zvýšeného rizika rozvoja karcinómu, ako sú kolorektálne adenómy, karcinóm prsníka(postmenopauzálny), karcinóm endometria, karcinóm obličky, adenokarcinóm pažeráka, karcinóm Vaječníka, karcinóm prostaty, karcinóm pankreasu, karcinóm žlčníka, karcinóm pečene a karcinóm krčka maternice (Calle and Kaaks (2004),Nature Reviews Cancer, 4, 579-591).0004 Výskumníci preukázali, že karcinómové bunky potrebujú na svoj invazívny rast a prežitie veľký podiel syntézy mastných kyselín a proteínu. Štúdie preukázali, že inhibícia proliferácie karcinómových buniek je možná pomocou AMPK aktivátorov. Účinky sú spojené s down reguláciou mTOR a eEF 2. AMPK aktivátory taktiež potláčajú syntézu lipidov v karcinómových bunkách. Bolo tiež preukázané, že je spojením medzi AMPK a ďalšími protikarcinómovými cieľmi,ako je aktivácia LKBl a kaspázy-3.0005 Karcinómove bunky používajú glukózu vo vyššom podieli než bežnébunky (Warburg O, 1956). Namiesto mitochondriálnej oxidatívnej fosforyláciekvôli produkcii ATP metabolizujú karcinómově bunky glukózu pomocou hydrolýzy.0006 Nedávne štúdie naznačujú, že hyperinzulinémia koreluje okrem iného s incidenciou karcinómu hrubého čreva a letálneho karcinómu prsníka a prostaty. 0007 Zvýšená hladina voľných mastných kyselín (FFA) V plazme stimuluje pankreatické B-lymfocyty a je jednou z príčin hyperinzulinémie.0008 Bolo preukázané, že pri karcinóme prostaty je hyperinzulinémia prospektívnym rizikovým faktorom pre úmrtie a dáta ukazujú, že hladina inzulínu by mohli byt použité ako marker prognózy karcinómu prostaty (Hammarsten and Högstedt (2005) European Journal of Cancer, 41, 2887).0009 Niekoľko mechanizmov môže spájať hyperinzulinémiu s incidenciou a výsledkom karcinómu prsníka. Po prvé, chronická hyperinzulinémia vedie k zvýšenej produkcii testosterónu a estrogénu vo vaječníkoch a inhibícií hepatickej produkcie väzbového globulínu sexuálneho hormónu, profilu sexuálneho hormónu, ktorý je spojený s karcinómom prsníka. Po druhé, hyperinzulinémia potláča hepatickú produkciu proteínu-1 viažuceho inzulínu podobný rastový faktor (IGFBP-l), čím zvyšuje obehové hladiny IGF-l, ktorý má silný mitogénny účinok na tkanivo prsníka. Po tretie, samotný inzulín môže mať priamy mitogénny účinok na bunky karcinómu prsníka.0010 Štúdia autorov Hardy et al 2005), J. Biol. Chem. 280, 13285) ukazuje, že FFA priamo stimulujú rast buniek karcinómu prsníka spôsobom závislým od GPR 40. Štúdie expresie uskutočňované na tkanive nádorov izolovanom od 120 pacientov s karcinómom prsníka navyše ukazujú častú expresiu GPR 40, čo zdôrazňuje klinický význam nálezov Hardyho (pozri napríklad Ma et al, Cancer Cell (2004) 6, 445).0011 Iná štúdia expresie na klinickom materiáli od pacientov s karcinómom hrubého čreva naznačuje, že podobné mechanizmy by mohli byť relevantné aj pri týchto malignitách0012 Bunky karcinómu všeobecne vykazujú aberantný metabolizmus v porovnaní s netransformovanými bunkami. Neoplastické bunky syntetizujú lipidy V oveľa väčšej miere, než ich obvyklé náprotivky, a odlišne metabolizujú glukózu. Predpokladá sa, že tento aberantný metabolizmus predstavuje terapeutický cieľ. Interferenciou s jedným alebo, výhodne, niekoľkými bunkovými mechanizmarni kontrolujúcimi dráhu by karcinómove bunky boli senzitívnejšie než netransformované bunky, čím vytvárajú terapeuticke okno. Príklady dráh/cieľov zahrňujú činidlá narušujúce glykolýzu, dráhy syntézy lipidov, činidlá aktivujúce AMPK a činidlá ovplyvňujúce mitochondriálnu funkciu.0013 AMP-aktivovaná proteínkináza (AMPK) je proteínkinázovým enzýmom,ktorý pozostáva z troch proteínových podjednotíek a je aktivovaný horrnónmi,cytokínmi, fyzickou aktivitou a stresom, ktoré znižujú stav bunkovej energie(napr. glukózovou depriváciou). Aktivácia AMPK zvyšuje procesy, ktoré generujú adenozín 5-trifosfát (ATP) (napr. oxidáciu mastných kyselín) a obmedzujú iné, ako je syntéza mastných kyselín, glycerolipidov a proteínov, ktorá spotrebováva ATP, ale nie sú nevyhnutné na prežitie. Naopak, ked sa bunkám dodáva trvalý nadbytok glukózy, aktivita AMPK klesá a je zvýšená syntéza mastných kyselín, glycerolípidov a proteínov. AMPK je teda proteínkinázovým enzýmom, ktorý zohráva dôležitú úlohu pri homeostáze bunkovej energie. preto je aktivácia AMPK spojená s účinkami znižovania glukózy a spúšťa niekoľko ďalších biologických účinkov, vrátane inhibície syntézy cholesterolu, lipogenézy,syntézy triglyceridu a redukcie hyperinzulinémie.0014 S ohľadom na vyššie uvedené je AMPG uprednostňovaným cieľom liečby metabolického syndrómu, najmä diabetu 2. typu. AMPK sa taktiež zúčastňuje mnohých dráh, ktoré sú dôležité pre veľa rôznych ochorení (napr. AMPS sa tiež zúčastňuje mnohých dráh dôležitých pre poruchy CNS, ñbrózu, ostcoporózu, zlyhanie srdca a sexuálnu dysfunkciu).0015 AMPK sa tiež zúčastňuje mnohých dráh, ktoré majú význam pri karcinómoch. Súčasťou dráhy AMP je niekoľko supresorov nádora. AMPK účinkuje ako negatívny regulátor cicavčej dráhy TOR (mTOR) a EF 2, čo sú kľúčové regulatory bunkového rastu a proliferácie. Deregulácia môže byť preto spojená s ochoreniami, ako je karcinóm (rovnako ako diabetes). Aktivátory AMPK môžu byt preto užitočné ako protíkarcinómové lieky.0016 Je známe, že súčasné antidiabetiká (napr. metformín, glitazóny) nie sú výrazne silnými aktivátormi AMPK a aktivujú AMPK len nepriamo a s nízkou účinnosťou. Vďaka biologickým účinkom aktivácie AMPK na bunkovej úrovni môžu zlúčeniny, ktoré sú aktivátormi AMPK a výhodne priamymi aktivátormi AMPK, nájsť uplatnenie ako lieky proti karcinómu, ako aj v liečbe mnohých ďalších ochorení.0017 Uvedenie alebo diskutovanie o zjavne skôr zverejneného dokumentu v tejto špecifikácii by nemalo byt nevyhnutne vnímané ako uznanie toho, že je daný dokument súčasťou najmodernejších poznatkov alebo všeobecných znalostí. 0018 V celom tomto dokumente sa na rôzne publikácie, patenty a zverejnené špecifikácie patentov odkazuje pomocou identifikovateľnej citácie.0019 Keilen et al., Acta Chem. Scand. 1988, B 42, 362-366 opisujú vznik l,2,4 tiadiazolo aktivovaných pyrimidónov. Opisujú tiež špecifické l,2,4-tiadiazolo-3 óny. Avšak tento dokument nezverejňuje žiadne biologické účinky spojené so zverejnenými zlúčeninami, ani nezverejňuje l,2,4-tiadiazolo-3-óny substituované na pozícii 5- amídovým alebo amínovým deriv átom nesúcim aspoň jeden substituovaný aromatický kruh.0020 Kaugars et al., J. Org. Chem. 1979, 44(22), 3840-3843 opisujú 5-fenyl- a S-metyl-substituované fenyl močovinove deriváty l,2,4-tiadiazol-3-ónu, ktoré sú substituovane na pozícii 2- metylovou skupinou. Nezmieňujú žiadne biologickéúčinky spojené so zverejnenými zlúčeninami.

MPK / Značky

MPK: C07D 417/10, A61K 31/433, C07D 285/08, C07D 417/12

Značky: liečbe, 1,2,4-tiazolidín-3-ónu, karcinómu, použitie, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/121-e20897-derivaty-124-tiazolidin-3-onu-a-ich-pouzitie-pri-liecbe-karcinomu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty 1,2,4-tiazolidín-3-ónu a ich použitie pri liečbe karcinómu</a>

Podobne patenty