Inhibítory kinázy 1 regulujúce signalizáciu apoptózy

Číslo patentu: E 15970

Dátum: 21.01.2011

Autor: Chang Edcon

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré sa môžu použiť na inhibíciu kinázy l, ktorá reguluje signalizáciu apoptózy (ASK l), ako aj kompozícii, súprav a výrobkov obsahujúcich tieto zlúčeniny. Okrem toho sa vynález týka spôsobov výroby zlúčenín podľa tohto vynálezu,ako aj medziproduktov použíteľných pri týchto spôsoboch. Obzvlášť sa tento vynález týka inhibítorov ASKl, kompozícii, súprav a výrobkov obsahujúcich tieto zlúčeniny, spôsobovinhibície ASKl a spôsobov a medziproduktov použíteľných na výrobu uvedených inhibítorov.0002 Kináza l, ktorá reguluje signalizáciu apoptózy (ASKl) je členom skupiny mitogénom aktivovaných proteínkináz (MAPKs), ktoré sú členmi skupiny serín/üeonínkináz. Wang et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 31607-31611, Ichijo et al. Science 1997, 275, 90-94. ASKl je tiež známa ako mitogénom aktivovaná protetínkináza kináza kináza 5 (MAPKKKS, MAP 3 K 5), MAP/ERK kináza kináza 5 (MEKK 5). MEK kináza 5, MEKKS, MAP/ERK kináza kináza 5. Proteínkináza je tvorená 1375 aminokyselinami, ktoré zahŕňajú 11 kinázových subdomén obzvlášť serín/treoninkinázovú doménu v strednej časti molekuly s dlhými NH- a COOH-terminálnymi bočnými oblasťami. Wang et al. J. Biol. Chem. 1996, 271,31607-31611, Ichijo et al. Science 1997,275, 90-94 Tobiume et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 239, 905-910 patenty US. 6,080,546 a US 6,194,187. Nukleotidová sekvencia ASKl je prístupná v databázach proteínov pod prístupovým číslom NM 0055923. ASKl je ubikvitne exprimovaná s najvyššou mierou expresie v srdci, pankrease, vajíčkach a vaječníkoch.0003 Kinázy MAP sprostredkúvajú prenos signálu z povrchu bunky do jadra prostredníctvom fosforylačnej kaskády. Egan and Weinbery Nature 1993, 365, 781-783.0004 Kaskády MAPK sú multifunkčné intraceluláme signálne cesty, ktoré sú evolučne zachované vo všetkých eukaryotických bunkách. Widmann et al. Physiol Rev 1999, 79, 143-180 Kyriakis and Avruch, J. Physiol Rev 2001, 81, 807-869 Ichijo Oncogene 1999, 1826087-6093. Všetky eukaryotické bunky majú mnohopočetné cesty MAPK. Pri cicavčích bunkách boli do značnej miery charakterizované tri kaskády MAPK, ktore konvergujú na ERKc, c-Jun Nterrninálnych kinázach (JNKs) a kinázach p 38 MAP. Egan a Weinbery Nature 1993, 365, 781 783 Boulton et al. Cell 1994, 65, 663-675 a Zhou et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 12665-12669(cesta MAPK/ERK) Derujard et al. Cell 1994, 76, 1025-1037 Galcheva-Gargova et al. Science 1994, 265, 806-808 Minden et al. M 01. Cell. Biol. 1994, 14, 6683-6688 (cesta c-Jun Nterminálne kinázy (JNK a Lee et al. Science 1994, 265, 808-811, (cesty p 38 MAPK). Cesta ERK je aktivovaná rôznymi rastovými faktormi a je tesne spojená s reguláciou bunkovćho cyklu. Cesty JNK a p 38 sa výhodne aktivujú rôznymi cytotoxickými stresmi, akými sú UV žiarenie,röntgenové žiarenie, tepelný šok, osmotický šok, oxidačný stres a prozápalové cytokíny, akými sú faktor nádorovej nekrózy (TNF) a interleukín-l. Tibbles a Woodgett, Cell Mol, Life Sci. 1999, 5521230-1254. JNK a p 38 sa takto označujú ako stresom-aktivované proteínkinázy0005 Každá kaskáda MAPK zahŕňa tri triedy serín/treonínkináz, MAPK, PAPK kináza(MAP 2 K) a MAP 2 K kináza (MAP 3 K). V signálnych kaskádach MAPK, MAP 3 K fosforyluje a tým aktivuje MAPZK, ktorá zase fosforyluje a aktivuje MAPK. Aktivovaná MAPK sa môže premiestniť do bunkového jadra a regulovať aktivity transkripčných faktorov a tým kontrolovať génovú expresiu. Sturgill a Wu, Biochim. Biophys. Acta 1993, 1092, 350 Níshida a Gotoh,Trends Biochem. Sci. 1993, 18, 128 Errede a Levin Curr. Opin. Cell Biol. 1993, 5, 254 Marshall Curr. Opin. Genet. Dev. 1994, 82.0006 MAP 3 Ks hrajú kľúčové úlohy pri monitorovani a signalizovaní bunkového a environmentálneho stresu. MAP 3 Ks v cestách JNK a p 38 sú vysoko divergentné čo do počtu a štruktúry. Pred JNK sa identifikovalo aspoň jedenásť MAP 3 Ks, pričom každá z nich aktivuje jednu alebo viac následných kaskád MAPK. Táto rozmanitosť a zložitosť sú konzistentné s rozličnosťou stimúl, ktoré aktivujú cesty MAPK. Kyriakis and Avruch Physiol. Rev. 2001, 81,807-869.0007 Jednou z dôležitých biologických odoziev sprostredkovaných týmito cestami stresom aktivovaných kináz, sa zdá byt rozhodnutie o osude bunky reguláciou apoptózy. Možné úlohy cesty JNK pre pre-apoptóznu signalizáciu boli demonštrované štúdiami s knockoutovanými myšami. Kyriakis a Avruch Physiol. Rev. 2001, 81, 807-869. Niekoľko dôkazných súborov tiež poukazovalo na pre-apoptózne úlohy cesty p 38. Xia et al. Science 1995, 2701326-1331 Kawaski et al. J. Biol. Chem. 1997, 2721851848521 Harper a LoGrasso et al. Cell Signal. 2001, 13299-310.0008 ASK 1 sa pôvodne ídentiñkovala ako apoptóza indukujúca MAP 3 K. ASK 1 reguluje cesty p 38 a JNK priamou fosforyláciou a teda aktiváciou jej MAPKKs, MKK 4(SEK 1)/MKK 7 respektive MKK 3/MKK 6. Wang et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 31607-31611 Ichijo et al.Science 1997, 275, 90-94. Aktivita ASKl je prísne regulovaná ubikvitne exprimovaný redukčný/oxidačný proteín tioredoxin (Trx) sa viaže ku N-koncu a inhibuje jej aktivitu. ASK sa aktivuje rôznymi cytotoxickými stresmi, zahŕňajúcimi oxidačný stres, endoplazmický retikulárny(ER) stres a preťaženie vápnikom a receptorom mediovanými zápalovými signálmi, akými sú faktor nádorovej nekrózy (TNF) a endotoxícký lipopolysacharid (LPS). Hayakaw et al. Microbes and Infection 2006, 8, 1098-1107 Saitoh et al EMBO J. 1998, 172596-2606 Nishitoh et al. Genes Dev. 2002, 161345-1355 Takeda et al. EMBO Rep. 2004, 5, 161-166 Nishitoh et al. Mol Cell 1998, 2,389-395 Matsukawa et al. Nat Immunol 2005, 6, 587-592. Bolo preukázané,že ASKl je požadovaná pre apoptózu indukovanú oxidačným stresom, TNF a ER stresom. Nishitoh et al. Genes Dev. 2002, 161345-1355 Matsukawa et al. Nat Immunol 2005, 6, 587592 Tobíume et al. EMBO Rep. 2001, 2222-228. Nadmemá expresia divokého typu alebo konštitutívne aktívna ASKl indukuje apoptózu pri rôznych bunkách mechanizmom aktivácie mitochrondriálne dependentnej kaspázy. Saitoh et al EMBO J. 1998, 172596-2606 Kanamoto et al. Mol. Cell Biol. 2000, 20, 196-204 Hatai et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 26576-26588. 0009 Nedávne štúdie preukázali, že ASKl prispieva nielen ku regulácii bunkovej smrti, ale má tiež rôzne funkcie pri rozhodovaní o osude bunky, ako sú cytokínové odozvy, bunková diferenciácia a vrodené imunitne reakcie. Matsukawa et al. J Biochem. (Toyko) 2004, 136, 261265. Sayama et al. J. Biol. Chem. 2000, 2762999-1004 Takeda et al. J. Biol. Chem. 2000,27529805-9813 Sagasti et al. Cell 2001, l 0522 l-232 Kim et al. Science 2002, 2972623-626 Nishitoh et al. Genes Dev. 2002, 161345-1355 Matsukawa et al. Nat Immunol 2005, 6, 587592 Tobíume et al. EMBO Rep. 2001, 2222-228 Imoto, et al. Diabetes 2006, 55 ll 97-1204. Konštitutívne aktívna ASK indukuje neuritové prerastanie pri bunkách PC 12. ASKl je aktivovaná prostredníctvom CaMKII, ktorá aktivuje cestu ASK 1-p 38 v neurónoch, čo vedie k domnienke, že ASKl by mohla hrať kritickú úlohu v synaptíckej plasticite. Okrem toho cesta TRAF 6-ASK 1-p 38 hrá podstatnú úlohu pri zápalovej a vrodenej imunitnej odpovedi. Hayakawa et al. Microbes and Infection 2006, 8, 1098-1107. Tiež sa demonštrovalo, že ASK hrá úlohu pri patogenéze TNF-oc-indukovanej inzulínovej rezistencii. Nadmemá expresia divokého typu ASKl zvyšuje serínovú fosforyláciu substrátu inzulínového receptora (IRS)-l a znižuje inzulínom stímulovanú tyrozínovú fosforyláciu IIRS-l, čo vedie ku zhoršenej inzulínovej signalizácii. Imoto, et al. Diabetes 2006, 5521197-1204.0010 ASKl je teda dôležitou zložkou nielen pri stresom-indukovanej bunkovej smrti, ale tiež v rámci početných biologických aktivít aby sa bunky prispôsobili rôznym stresom alebo čelili týmto stresom. Modulácia aktivity ASKl má potenciálne blahodarný účinok pri liečení aleboprevencii širokého spektra ochorení ktoré zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, kardiovaskuláme choroby, zápalové choroby, autoimunitné choroby, deštruktívne poruchy kostí, neurodegeneračné poruchy a metabolické choroby, ako je napríklad diabetes. Thompson, Science 1995,267, 1456-1462 Yuan and Yanker Nature 2000, 407, 802-809 Los et al. Immunity 1999, 10,629-639.0011 Bežne nie sú známe žiadne terapeutické činidlá, ktoré účinne inhibujú expresíu a/alebo aktiváciu ASK a až doteraz stratégie zamerané na moduláciu funkcie ASK 1 zahŕňajú použitie protilátok, dominantne negatívnych a dominantné aktívnych mutácií uvedeného proteínu.0012 Patenty US 5,981,265 a US 6,074,861 nárokujú spôsoby regulácie aktivity proteínu MAP 3 K v bunkách transformáciou alebo transfekciou bunky s nukleovou kyselinou, ktorá je schopná hybridízácie za stringentných podmienok na molekulu nukleovej kyseliny kódujúcej MAP 3 K 1, MAP 3 K 2, MAP 3 K 3, lVIAP 3 K 4, MAP 3 K 5, a MAP 3 K 6. Všeobecne sú opísané olígonukleotidy na použitie pri antirnediátorovej a triplexovej formácií, ako ribozýmy, sondy alebo priméry a ďalšie aplikácie. W 0 01/07461 uvádza antimediátorové kompozície a spôsoby na použitie antimediátorových kompozícii na moduláciu expresie MAP 3 K 5 a na liečenie chorôb súvisiacich s expresiou MAP 3 K 5.0013 V dôsledku toho tu existuje dlho pociťovaná potreba činidiel schopných účinne modulovat aktivitu ASKl. Môže sa preukázať, že inhibítor, ktorý má malú molekulu je účinným prostriedkom na reguláciu aktivity ASK 1. Ďalšími odkazmi sú EP 2 058 309 a W 0 2009/0,27283.0014 Predložený vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú aktívne pri inhíbícii ASK 1. Predložený vynález tiež poskytuje kompozície, výrobky a súpravy obsahujúce tieto zlúčeniny. Navyše sa vynález týka spôsobov výroby zlúčením podľa tohto vynálezu, ako aj medzíproduktov použiteľných pri týchto spôsoboch.0015 V jednom aspekte je vynález smerovaný na zlúčeniny, ktoré majú vzorec

MPK / Značky

MPK: A61K 31/437, C07D 471/04, A61P 3/10

Značky: signalizáciu, inhibitory, apoptózy, kinázy, regulujúce

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/120-e15970-inhibitory-kinazy-1-regulujuce-signalizaciu-apoptozy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory kinázy 1 regulujúce signalizáciu apoptózy</a>

Podobne patenty