Stereoselektívna syntéza 4,4-disubstituovanej kyseliny cyklohexánpropánovej

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález je zoblasti syntetickej organickej chémie, azaoberá sa najmä novými syntetickými metódami pre špecifickú triedu 4,4-dísubstituovaných cyklohexánpropánových kyselín, ktoré majú užitočné terapeutické vlastnosti, a ktoré sú medziproduktami v syntéze ďalších zlúčenín s terapeutickými vlastnosťami.Ako je opísané vo WO 03/018543, bola nájdená špecifická trieda cyklohexánových derivátov s aktivitou ako inhibitorov premeny amyloidného prekurzorovćho proteínu (APP) y-sekretázou do B-amyloid peptidu. Odvtedy čo je sekrécia B-amyloídu považovaná, že hrá primárnu úlohu v mčiatku a progresii Alzheimerovej choroby, uvedené cyklohexánové deriváty sú užitočné na liečenie a/alebo prevenciu Alzheimerovej choroby.Do vyššie uvedenej triedy cyklohexánových derivátov sú zahmuté cyklohexánpropánové kyseliny aod nich odvodené solí, estery aamidy, V ktorých uhlíkový atóm vpolohe 4 cyklohexylového kruhu je naviazaný na arylovú a alebo heteroarylovú skupinu atiež na arylsulfonylovú alebo heteroarylsulfonylovú skupinu. Uvedené cyklohexánpropánové kyseliny jestvujú vdvoch stereoizomémych formách, vktorých skupina propánovej kyseliny aaryl- alebo heteroarylsulfonylová skupina sú cis alebo trans sohľadom na cyklohexánový kruh. Len cis izomér má požadovanú biologickú aktivitu. Syntetické metódy opísané vo W 0 03/018543 avUS 2003/0114496 zahmujú kondenzáciu vhodného 4,4-disubstituovaného cyklohexanónu sylidom aredukciu výsledného olefínu. Izolácia požadovaného cís izoméru vyžaduje použitie nemerateľných separačných metód, alebo drahých asymetrických redukčných reakčných činidiel akryogénnych podmienok svysokou spotrebou energie, ktoré robia výrobu vpriemyselnom meradle neekonomickou.Preto je potrebné na efektívnu, stereoselektivnu syntézu cyklohexánpropánových kyselín poskytnúť spôsob na uskutočnenie vo veľkom meradle.Podľa vynálezu je tu poskytnutý spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (l)Ars Ar Ar C 02 1 CO 2 H(2) (3) so 4-chlórbenzéntiolom V kyslom médiu, v ktorom je uvedená zmes sulñdov čiastočne rozpusmá,čím sa vyvolá prednostne kiyštalizácia cis-sulñdu vzorca (2)c) oxidácia cís-sulñdu vzorca (2) na príslušný sulfón a voliteľneVhodné významy pre R zahmujú H, Na, K a Li, alebo R je výhodne H alebo Na.Kľúčovým krokom v spôsobe deñnovanom vyššie je izolácia sulfidu vzorca (2), v ktorom sulñdová skupina a skupina propánovej kyseliny sú v požadovanej cis konfigurácii. Následne môže byť sulñdová skupina oxidovaná na požadovaný sulfón bežnými prostriedkami, a (ak je to požadované) funkčná skupina propánovej kyseliny môže byť konvertovaná na príslušnú sol alkalického kovu, ako je sodná soľ, neutralizáciou s vhodnou zásadou, 2.Neočakávane sa zistilo, že cis-sulñd vzorca (2) je podstatne menej rozpustný ako jeho trans izomér (3) vširokej škále rozpúšťadiel, apreto môže kryštalizovat prednostne zo zmesi týchto dvoch izomérov. Okrem toho sú izoméry považované, že môžu navzájom konvertovať za kyslých podmienok pomocou olefínu vzorca (4)ArS ~Ar 2 A Ara SM H 4 AnsH HO cozn cozn C 02,.,(2) (4) (a)Preto v súlade s krokom (a) vyššie uvedeného spôsobu, keď sa mieša zmes sulfidov (2) a(3) vkyslom médiu v prítomnosti prebytku ArlSH (tj. 4-chlórbenzéntiolu), môže sa dosiahnuť v podstate kvantitatívna konverzia (3) na (2), s následnou kryštalizáciou vo veľmi vysokej čistote.Povaha a objem kyslého média musia byť také. aby umožnili zjavné rozpustenie počiatočnej zmesi sulfidov, inak vzájomná konverzia izomérov sa stane nevyhovujúco pomalá(alebo nenastane). Vo všeobecnosti povedané, zvýšenie rozpustnosti sulfidovej zmesi vkyslom médiu vedie k vyššej miere vzájomnej konverzie, ale to môže viesť k zníženiu výťažku kryštalického produktu, s významnými množstvami produktu zostávajúcimi v roztoku. Na poskytnutie vyhovujúceho kompromísu bola nájdená počiatočná rozpustnosť okolo 0,1 - 1,0 hmotnosť/objem, ale akje to požadované, môžu byt použite aj hodnoty mimo tohto rozsahu.Pridanie prebytku 4-chlórbenzéntiolu do systému znižuje rovnovážnu koncentráciu oleñnu(4) a tak zvyšuje výťažok sulfidu (2). V aspoň niektorých rozpúšťadlách, prítomnosť prebytku 4 chlórbenzéntiolu tiež zvyšuje rozpustnost sulfidov (2) a (3) a/alebo rozdiel rozpustnosti medzi sulfidmi (2) a (3). Množstvo prebytku 4-chlórbenzéntiou nie je kritické, ale typicky sa použijú okolo 2 - 3 molové ekvivalenty.Vjednom uskutočnení kyslé médium obsahuje rozpúšťadlo a kyselinu. V princípe môže byť použité akékoľvek rozpúšťadlo, vktorom existuje rozdiel vrozpustnosti vprospech transsulfidu (3). Príklady zahmujú n-heptán, metylcyklohexán, trifluóretanol, hexafluórbenzén,triñuórtoluén, hexafluórpropán-2-ol, acetonitril a ich zmes. Ďalšie sa môžu určiť pomocou jednoduchých experimentov. Zvlášť výhodné rozpúšťadlá zahmujú hexafluórpropán-Z-ol v zmesi s ďalším perfluorovaným rozpúšťadlom, ako je perfluórhexán alebo perfluorovaný 2 ~butyltetrahydrofurán (FC-75), napríklad zmes 11 (objemový pomer) hexafluórpropánQ-olu a FC-75.Kyselinaje typicky silná organické kyselina, ako je kyselina sulfónová alebo perfluorovaná kyselina karboxylová. Výhodné kyseliny zahmujú kyselinu trifluóroctovú, benzénsulfónovú,gáforsulfónovú a kyseliny Cmalkylsulfónové, v ktorých jeden alebo viac atómov uhlíka môže byť perfluorovaných. Zvlášť výhodne kyseliny zahmujú kyselinu trifluóroctovú (TFA), kyselinu triíluónnetánsulfónovú (triflová kyselina) a kyselinu metánsulfónovú (MSA). Mnoütvo kyselinyje typicky okolo lO molových (vztiahnuté na sultidovú zmes) v prípade triñovej kyseliny, a typicky okolo 25 molových v prípade MSA. Ak je to požadované, môžu sa použiť aj väčšie mnoütvá kyseliny, ale nie je to nijak zvlášť výhodné.V druhom uskutočnení kyslé médium pozostáva primárne zo samotnej kyseliny, ak je to potrebné z kyseliny zriedenej vodou na úpravu rozpustnosti sulfidov na príslušnú úroveň. Výhodnou kyselinou na použitie v tomto uskutočnení je MSA, napríklad obsahujúca od okolo 5 do okolo 15 objemových vody, výhodne okolo 9 až okolo ll objemových vody.3 Zmes sulfidov (2) a (3) je výhodné miešaná V kyslom médiu najmenej jednu hodinu,výhodnejšie najmenej 10 hodín, napríklad cez noc. Uvedené miešanie sa môže uskutočňovať pri teplote okolia alebo pri zvýšenej teplote. Ak je ako kyslé médium použitý hexafluórpropán-Z-ol v zmesi s ďalším perfluorovaným rozpúšťadlom, výhodne je miešanie pri okolitej teplote cez noc. Keď je ako kyslé médium použité vodné MSA rozpúšťadlo, výhodné je miešanie cez noc pri teplote okolo 35 až 45 °C.Po ochladení (ak je potrebné) sa zozbiera cis-sulñd vzorca (2), napríklad filtráciou. Ak je to požadované môže sa zozbierať aj ñltrát arecyklovať. Môže to byť dôležité, keď kyslé médium obsahuje jedno alebo viac drahých fluorovaných rozpúšťadiel. Ako altematíva k ñltrácii, sa môže cís-sulñd (2) zozbierať extrakciou do rozpúšťadla, ktoré je nemiešateľné s kyslým médiom. Napriklad, ak je kyslým médiom vodná MSA, môže sa použiť extrakcia do etylacetátu alebo izopropylacetátu, a následne je sulñd izolovaný odparením extraktu do sucha. Pred zozbieranim cissulñdu sa môže zmes zriediť antirozpúšťadlom na podporu jeho ďalšej kryštalizácie. Napríklad, ak je ako kyslé médium použitá MSA obsahujúca 5 až 15 objemových vody, je výhodne pred zozbieranim cís-sulfidu zriedíť médium približne rovnakým objemom vody. Materiál takto získaný je typicky viac ako 90 čistý. Ak je to požadované, môže sa uskutočniť ďalšie čistenie rekryštalizáciou (napriklad z acetonitrilu alebo iného rozpúšťadlového systému) za poskytnutia cissulfidu (2), ktorý je V podstate bez trans ízoméru (3).Krok (c) spôsobu podľa vynálezu, menovite oxidácia cís-sulñdu (2) na príslušný sulfón sa môže uskutočniť pomocou akýchkoľvek oxidačných činidiel bežne používaných na konverziu sulfidov na sulfóny, ako je napríklad peroxid vodíka, kyselina peroxyoctová alebo kyselina m-chlórperoxybenzoová (pozri napríklad Trost and F lemign Comprehensive Organic Synthesis, 1993, zv. 7,766). Výhodný spôsob zahmuje pridanie okolo 3 ekvivalentov peroxidu vodíka do roztoku sulfidu v kyseline octovej, následné zahrievanie na okolo 55 až 60 °C okolo 5 hodin, ochladenie na okolitú teplotu a zríedenie s vodou na vyzrážanie sulfónového produktu.Voliteľný krok (d) spôsobu podľa vynálezu, menovite neutralizácia kyslej karboxylovej skupiny, sa môže uskutočniť podľa publikovaných spôsobov (napríklad US 2003/0114496). Výhodný spôsob zahrnuje pridanie 2 M vodného hydroxidu sodného do roztoku kyseliny V propánZ-ole, po čom nasleduje destilácia rozpúšťadla.Zmes cis- a trans-sulfidov použitých v kroku (a) spôsobu podľa vynálezu sa môže vytvoriť pomocou akýchkoľvek vhodných prostriedkov. V jednom uskutočnení vynálezu, sa uvedená zmes vytvorí reakciou 4-chlórbenzéntiolu s olefinom vzorca (4)kde Arz znamená 2,5-diŕluórfenyl. Výhodne sa uvedená reakcia uskutočňuje vkyslom médiu následne použitom v kroku (a) spôsobu podľa vynálezu tak, že sa zmes cís- a trans-sulfidov vytvorí in situ.Vďalšom uskutočnení vynálezu sa uvedená zmes vytvorí reakciou 4-chlórbenzéntiolukde Arz znamená 2,5-difluórfenyl, pričom uvedená reakcia sa uskutoční v prítomnosti Lewisovej kyseliny, a zmes sulñdov sa izoluje pred uskutočnením kroku (a) spôsobu podľa vynálezu. V princípe sa môže použit akákoľvek známa Lewisova kyselina (napríklad tie, ktore sú opisané V.4 Lewis Acíds in Organíc Synthesis, vyd. Yamamoto, pub. Wiley, 2000). Výhodne príklady zahmujú skandiumtriílát, dietyleterát fluoridu boritého, etylalumíniumdichlorid, jodid zinočnatý,chlorid hlinitý, chlorid ciničitý, chlorid índíový, chlorid inditý, chlorid titaníčitý, metylalumíniumdíchlorid azinkumtriflát, zktorých je výhodný dietyleterát fluoridu boritého. Reakcia sa môže uskutočniť vaprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo acetonitril pri zníženej teploteAko je pre odbomikov v danej oblasti zrejmé, karbinoly vzorca (5) jestvujú ako cís a trans izoméry. Štruktúmy vzorec (5) zahrnuje obidva uvedené izoméry, bud ako čisté zlúčeniny alebo ako zmes v akomkoľvek pomere. Vo vynáleze sú obidva izoméry rovnako užitočné, a karbinoly (5) sú typicky pripravené a použité ako zmes približne lzl cís a trans izomérov.Vo výhodnom uskutočnení vynálezu, sa uvedená zmes cís a trans ízomérov vytvorí reakciou 4-chlórbenzéntiolu s karbinolovou zmesou vzorca (5) v kyslom médiu následne použitom v kroku (a) spôsobu podľa vynálezu.Vtypíckom spôsobe podľa vynálezu, sa do vhodnej reakčnej nádoby dávkuje 4-chlórbenzéntiol a v dostatočnom množstve potrebnom na rozpustenie väčšiny tiolu zohríateho na okolo 40 C (napríklad okolo 2,4 litrov kyseliny na mol tiolu) sa pridá kyselina metánsulfónová. Potom sa pomaly za miešania a chladenia tak, aby sa udržiavala teplota na okolo 30 až 40 C pridá voda (od okolo 8 do okolo 12 objemových vzhľadom na kyselinu). Potom sa k zmesí pridá karbinol (5) a/alebo olefín (4) (okolo 0,8 až 0,9 ekvivalentov vzhľadom na tiol). Spôsobí to rýchlu spotrebu karbinolu a tvorbu zmesi obsahujúcej oletín (4) a cís-sulfid (2) spolu sjeho trans izomérom. Zretie vyššie uvedenej reakčnej zmesi má za následok selektívnu akumuláciu požadovaného cis-izoméru,ktorý po zriedení s vodou, ñltrácii a premytí poskytne vysoký výťažok surového produktu obsahujúceho 9 O čistý cís-sulfid (2). Reprodukovateľnost je uľahčená pridaním malých množstiev čistého cís-sulfidu (2) ako zárodočných kryštálov pred krokom zretia. Použitím tohto chemického postupu je cestou jedinej rekryštalizácie surového produktu bežne získateľný produkt s čistotou 99 . Množstvo očkovacíeho materiálu nie je kritické, postačujúce je množstvo okolo l hmotnostného vzhľadom na karbinol (5) a/alebo olefin (4). Zretie je uskutočnené najmenej l hodinu, výhodne najmenej 3 hodiny a najvýhodnejšie aspoň 10 hodín (napriklad cez noc). Zretíe sa môže uskutočniť pri okolitej teplote, ale výhodné je zretie za miešania pri mieme zvýšenej teplote, napríklad v rozsahu od okolo 35 C do okolo 45 °C.Na konci periódy zretia sa zmes ochladí na okolitú teplotu asurový produkt sa izoluje,napriklad zriedením s vodou, ñltráciou a premytím surového tuhého produktu ďalšou vodou. Alternatívne sa môže zriedená vodná zmes extrahovať s vodou nemiešateľným organickým rozpúšťadlom (napríklad etylacetátom alebo izopropylacetátom), ktoré sa následne odparí do sucha za vzniku takého istého surového produktu. Surový cís-sulfid (2) sa výhodne ďalej čistí rekryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, ako je napriklad acetonitril.V ďalšom uskutočnení vynálezu sa karbinolová zmes vzorca (5) pripraví(a) konverziou kyseliny karboxylovej (őa) na horčíkovú soľ (6 b)(c) pôsobením kyseliny na výsledný produkt kde M znamená Li, MgX alebo CeXZ X znamená Cl, Br alebo l a Arz znamená LS-difluórfenyl.Pred reakciou s Arg-M sa kyselina karboxylová (óa) konvertuje na horčikovú soľ (6 b),napriklad pôsobením ekvivalentu RZMgX, kde R 2 znamená Cpćalkyl, výhodne Cmalkyl, napríklad metyl, etyl, n-propyl alebo izopropyl (najmä izopropyl), a X znamená Cl, Br alebo l, výhodne Cl. Tento spôsob sa môže uskutočniť véterovom rozpúšťadle (výhodne THF) pri zníženej teplote,

MPK / Značky

MPK: C07C 319/00, C07C 51/347, C07C 53/00, C07C 59/00, C07C 323/00, C07C 317/00, C07C 315/00

Značky: stereoselektívna, cyklohexánpropánovej, syntéza, kyseliny, 4,4-disubstituovanej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-e2514-stereoselektivna-synteza-44-disubstituovanej-kyseliny-cyklohexanpropanovej.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Stereoselektívna syntéza 4,4-disubstituovanej kyseliny cyklohexánpropánovej</a>

Podobne patenty