Použitie alopurinolu na liečbu kožnej reakcie na ruke a nohe

Číslo patentu: E 15200

Dátum: 29.04.2010

Autor: Rodemer Yolanda

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka oblasti terapie, a to najmä v onkológii. Týka sa použitia alopurinolu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí na liečbu alebo prevenciu kožnej reakcie na ruke anohe (Hand-Foot Skin Reaction - HFSR) vyvolanej inhibítonni kinázy smnohýmí cieľmi0002 Rakovina je skupina ochorení, v ktorej sa abnormálne bunky delia bez kontroly. Rakovinové bunky môžu napádat okolité tkanivá a môžu sa šíriť prostredníctvom krvného obehu a Iymfatického systému do iných častí tela. Existuje niekoľko hlavných typov rakoviny. Karcinóm je rakovina, ktorá začína v koži alebo v tkanivách, ktoré Iemujú alebo pokrývajú vnútorné orgány. Sarkóm je rakovina,ktorá začína v kosti, chrupavke, tuku, svale, cievach alebo v inom spojivovom alebo podpornom tkanive. Leukémia je rakovina, ktorá začína v krvotvomom tkanive, ako je kostná dreñ. a spôsobi, že sa vytvorí veľké množstvo abnormálnych krvných buniek a dostane sa do krvného obehu. Lymfóm a mnohopočetný myelóm sú rakoviny, ktoré začínajú v bunkách imunitného systému.0003 Je dostupných niekoľko typov liečby rakoviny, vrátane operácie a ožarovania lokalizovaného ochorenia, a liekov, ktoré ničia rakovinové bunky (chemoterapia). Chemoterapia zohráva významnú úlohu v liečbe rakoviny. nakoľko je nutná pri liečbe pokročilých druhov rakovín so vzdialenými metastázami a často užitočná na zmenšenie nádoru pred operáciou (neoadjuvantná terapia). Taktiež sa používa po operácii alebo ožarovani (adjuvantná terapia) za účelom zničenia zostávajúcich rakovinových buniek alebo zabránenia opakovaniu rakoviny.0004 Mnoho anti-rakovinových liekov bolo vyvinutých na základe rôznych spôsobov účinku najčastejšie používané sú alkylačné látky, ktoré pôsobia priamo na DNA (ako napríklad cisplatina,karboplatina, oxaliplatina, busulfán, chlorambucil, cyklofosfamid, ifosfamid, dakarbazín) antimetabolity, ktoré interferujú s DNA a RNA syntézou (ako je napríklad S-fluóruracil, kapecitabín, 6 merkaptopurin, metotrexát, gemcitabín, cytarabin (ara-C), fludarabln) antracykliny, ktoré interferujú senzýmami zapojenými do replikácie DNA (ako napríklad daunorubicín, doxorubicín, epirubicín. idarubicín, mitoxantrón), disruptory mikrotubúl (taxány, ako je napríkald paklitaxel a docetaxel alebo Vinca alkaloidy, ako je vinblastln, vinkristln avinorelbín) inhibítory topoizomerázy (ako napríkald etopozid, doxorubicín, topotekán a irinotekán) hormonálna terapia (napríklad ako tamoxifén, flutamid) a v poslednej dobe predstavená cielená terapia (napríklad ako inhibítory EGFR cetuximab, geñtinib alebo protelntyrozinkinázový inhibltor imatinib).0005 Vývoj chemoterapie v posledných desaťročiach výrazne zlepšil liečbu rakoviny, čo viedlo k účinnej liečbe niektorých typov rakoviny a k zlepšeniu prežitia alebo doby do progresie ochorenia u iných typov. V súčasnej dobe je väčšina chemoterapie podávané intravenózne avšak orálne chemoterapeutiká získavajú čoraz širšie využitie.0006 Bohužial, väčšina chemoterapeutických liekov nerozlišuje medzi rakovinovými bunkami a zdravými bunkami. Preto chemoterapia často postihuje normálne telesné tkaniva a orgány, čo má za následok skomplikovanie liečby alebo vedľajšie účinky. Okrem problémov, ktoré spôsobujú, môžu vedľajšie účinky zabránit lekárom poskytnúť predpísanú dávku chemoterapia, čím sa znižuje pravdepodobnosť správneho liečenia rakoviny. Najčastejšími vedľajšímí účinkami chemoterapie sú anémia, neutropénia, trombocytopénia, únava, alopécia, nevoľnosť a zvracanie, zápal slizníc a bolesť. 0007 Jedným z vedľajších účinkov spojených s niektorými chemoterapeutikami, najmä s 5 fluóruracilom a jeho prekurzorom kapecitablnom, je paImárno-plantárna erytrodysestézia (PPE),začervenaná vyrážka na dlaniach a chodidlách, tiež známa ako syndróm dlani a chodidiel (Hand Foot Syndrome - HFS). PPE je charakteristická a pomerne častá toxická reakcia. Je to bolestivý opuch a začervenaná vyrážka, ktorá sa nachádza na dlaniach a chodidlách, ktorej často predchádza dysestézia, zvyčajne vo forme pocitu brnenia aje často spojená s opuchmi. Vyrážka sa može stat bulóznou, a potom sa odlúpnut bez jaziev, a bolest sa postupne zvyšuje. K začervenaniu kože môže dôjsť aj v oblastiach okolia nechtu. Všeobecne je obmedzená na ruky a nohy, ruky sú zvyčajne viac postihnuté ako nohy.0008 Histologicky PPE vykazuje miernu spongiózu, roztrúsené nekrotické a dyskeratotické keratinocyty a vakuolárnu degeneráciu bazálnej vrstvy. Kožné zmeny vo väčšine prípadov zahrnujú rozšírené krvné cievy, papilárny edém a riedky povrchový perivaskulárny lymfohistiocytický inñltrát,ktorý možno nájsť v rozličných stupňoch v epíderme..2 0009 PPE sa jednoznačne líši od iných nežiaducich kožných reakcií a opisuje sa v Nagore E. a kol.,Am J Clin Dermatol. 2000, 1(4), 225 - 234. Napriek jeho častému výskytu sa len veľmi málo vie ojeho príčinách.0010 Príchod molekulárne cielených terapií zmenil tvár liečby rakoviny v posledných niekoľkých rokoch. Okrem cielených terapii pre rakoviny bol veľký záujem o rozvoj látok, ktoré interferujú s angiogenézou, procesom, pri ktorom sa tvoria nové cievy. Tým, že sa blokuje aktivita receptorov, ako je napriklad od doštičiek odvodený rastový faktor (platelet derived growth factor - PDGFR) alebo receptor vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora (vascular endothelial growth factor receptor VEGFR), alebo tým, že sa inhibujú členy ich signálnych dráh, môže sa tvorba nádorových ciev zastaviť a dokonca zvrátiť. Niektoré z týchto cieľov sú všadeprítomná mitogénom aktivovaná proteínkinázová (MAPK) dráha alebo RaflMEK/ERK dráha, ktorá riadi rast a prežitie ľudských nádorov vproangiogenických dráhach, ktoré tiež zahŕňajú signalizáciu cez MAPK. Solídne nádory často vykazujú aktivujúce onkogenetické mutácie v ras a/alebo nadmernú aktiváciu Raf-1 kinázy , čo má za následok dysregulovanú signalizáciu cez dráhu MAPK, a následnú proliferáciu nádorových buniek a angiogenézu.0011 Tento racionálny prístup k liečbe rakoviny vedie k rozvoju druhej generácie inhibítorov tyrozínkinázy, ktoré sú schopné zamerať sa na viac ako jeden cieľa dráhy. Látky zamerané na mnohé dráhy v raste nádoru sú veľmi atraktívne, pričom potenciálne ponúkajú výhody kombinovanej liečby v rámci monoterapie. Väčšina z týchto nových látok inhibuje viac ako jeden receptor tyrozínkinázy a môžu mat jedinečné inhibičné proñly. Medzi ínhibítormi kinázy s mnohými cieľmi (m ultitargeted kinase inhibitors - MKI), sú už na použitie schválené sorafenib a sunitínib a vandetanib, motesanib, ABT-869 a niekoľko dalších zlúčenín sú ešte vo vývoji.0012 Sorafenib (Nexavar®) je perorálny liek schopný inhibovat niekoľko receptorových tyrozínkináz,ktoré sa podieľajú na progresii nádoru a angiogenéze. Sorafenib blokuje Raf génové produkty(serintreonínkinázy), vrátane mutovaného B-Raf, rovnako ako od doštičiek odvodený rastový faktor beta (PDGFR-B), FLt 3, a receptor-2 a -3 vaskulárneho endoteliálneho rastoveho faktora (VEGFR-2 a 3). Sorafenib bol schválený prostredníctvom FDA v roku 2005 a EMEA v roku 2006 na liečbu metastatického karcinómu renálnych buniek a pokročilého hepatocelulárneho karcinómu.0013 Sunitinib (Sutent®) je tiež perorálny liek, inhibítor tyrozínkinázy s mnohými cieľmi, ktorý blokuje VEGFR-1, -2, a -3, PDGFR-o a -B, Ret, c-Kit, a FLT 3. V roku 2006 bol schválený prostredníctvom FDA a EMEA na použitie u pacientov s gastrointestinálnym stromálnym tumorom (GIST), ktorí sú refraktérni voči imatinibmezylátu alebo s intoleranciou na imatinibmezylát, a u pacientov s metastatickým karcinómom renálnych buniek. Zvyčajne sa podáva v režime 4 týždne užívania, 2 týždne bez užívania, aby sa pacientom umožnilo zotaviť sa z niektorých potenciálnych toxicít.0014 MKI, ako napríklad sorafenib a sunitínib majú vedľajšie účinky, najčastejšimi sú únava, vysoký krvný tlak, nevoľnosť a hnačka. Ich bezpečnostné profily sú však vo všeobecnosti priaznivejšie ako u mnohých štandardných chemoterapií.0015 Avšak, rovnako ako u iných inhibítorov tyrozínkinázy, sú MKI spojene so signifikantnými dermatologickými nežiaducimi reakciami. Klinicky najviac významnou je kožná reakcia na ruke a nohe(HFSR) (Rosenbaum SE a kol. Support Care Cancer (2008) 162557 - 566 Dermatological reactions to the multitargeted tyrosine kinase inhibítor sunitinib Robert C a kol. J Am Acad Dermatol 2009, zv. 60 č. 2, 299 - 305 Dermatological symptoms associated with the multikinase inhibítor sorafenib).0016 Kožná reakcia na ruke a nohe (HFSR) je zreteľne Iokalizovaná kožná reakcia charakterizovaná erytémom, znecitlivením, brnením a bud dysestézou alebo parestézou, najmä na dlaniach alebo na chodidlách. Histologicky je charakterizovaná silnými, dobre definovanými hyperkeratotickými Iéziami často postihujúcimi miesto ohybu prstov. Vyvija sa počas prvých 2 - 4 týždňov podávania MKI. Po niekoľkých týždňoch sú lézie, s alebo bez pľuzgierov, nasledované oblasťami zhrubnutej alebo hyperkeratotickej kože pripomínajúcej kožné mozole, ktoré sú bolestivé.0017 HFSR je opísaná v Lacouture ME a kol. The Oncologist 2008, 13, č. 9, 1001 - 1011 Evolving Strategies for the management of Hand-Foot Skin Reaction associated with the Multitargeted Kinase inhibitors Sorafenib and Sunitinib Beldner M a kol. The Oncologist 2007 121178 - 1182 Localized Palmar-Plantar epidermal hyperplasia a previously undetined dermatological toxicity to sorafenib Yang CH a kol. British journal of Dermatology 2008, 158 592 - 596 Hand-Foot skin reaction in patients treated with sorafenib a clinopathological study of cutaneous manifestations due to multitargeted kinase inhibítor therapy Porta C a kol. Clin Exp Med 2007, 712-134 Uncoverlng Pandoras vase the growing problem of new toxicities from novel anticancer agents. The case of sorafenib and sunitinib Wood L. A kol. Community Oncology 2010, zv. 7, č. 1 strany 23 - 29 Practical Considerations in the Treatment of Hand Foot Skin Reaction caused by Multikinase inhibitors.-3 0018 Ako je vysvetlené v týchto publikáciách, kožná reakcia na ruke a nohe sa klinícky a histologicky líši od paImárno-plantárnej erytrodysestézie (PPE) tiež známe ako syndróm ruka-noha (Hand-foot syndrome - HFS), vyvolanej chemoterapiou, ako napriklad 5-FU, kapecitablnom alebo pegylovaným Iipozomálnym doxorubiclnom.0019 Obe zdravotné ťažkosti vykazujú palmárno-plantárnu lokalizáciu, citlivosť, bolesť a zmiznutie toxicity po vysadeni lieku.0020 Avšak. typický vzor Iokaiizovaných hyperkeratotických Iézii obklopených erytematóznymi oblasťami odlišuje HFSR od PPE, pri ktorej sa objavujú symetrické parestézie, difúzny mierny erytém a edém. Ďalej, HFSR môže postihovať beztlakové nosné oblasti, ako sú tkanivá prstov na nohách a na rukách, a bočné strany chodidiel. Patologicky, MKI vyvolávajú vakuolárnu degeneráciu keratinocytov v stratum malpighii spolu sepidermálnym zhrubnutím kože, zatiaľ čo PPE vyvolané chemoterapiou vykazuje derrnálno-epidermálne rozhranie dermatitídy a vakuolàrnu degeneráciu bazilárnych keratynocytov. Hlavné histologické zmeny pozorované u HFSR naznačujú vadu v dozrievanl buniek, s modifikáciami v diferenciácii keratinocytov, pripadne zvýšenú apoptózu rovnakej bunkovej populácie, ako aj špecitický zápal. Rýchlosť epidermálnej bunkovej replikácie je výrazne zrýchlená v aktívnych Iéziách HFSR. Najvýznamnejšou histopatologickou charakteristikou HFSR je poškodenie keratinocytov, prítomných ako intracytoplazmatické eozinofilné telieska,jedinečné pre túto zdravotnú ťažkosť. Mechanizmus, ktorým vzniká HFSR nie je známy.0021 Výskyt HFSR je vysoký. Metaanalýza ukázala, že sumárny výskyt HFSR u pacientov liečených sorafenibom bol 33,8 pre stupne 1 - 3 a 8,9 pre stupeň 3 (Chu D Lacouture ME a kol. Acta Oncologica 2008 4 16 - 186 Risk of Hand Foot Skin Reation with Sorafenib A systematic Review and Meta-Analysis). So sunitinibom bol sumárny výskyt vypočltaný na 18,9 pre stupne 1 - 3 a 5,5 pre stupeň 3 (Chu D. Lacouture ME, a kol. Clinical Genitourinary Cancer 2009, č. 1 11 - 19 Risk of Hand Foot Skin Reation with the Multitargeted Kinase lnhibitor Sunitinib in patients with Renal Cell and Non-Renal Cell carcinoma a Meta-analysis). HFSR môže negatívne vplývat na kvalitu života súvisiacu so zdravim a aktivity každodenného života u pacientov liečených MKI, ako je naprlkald sorafenib a sunitinib.0022 Závažnosť HFSR je najčastejšie daná pomocou Bežných terminologických kritérií pre nežiaduce účinky (NCI-CTCAE v 3.0) od National Cancer Institute. Klinické charakteristiky každého stupňa sú1. Minimálne kožné zmeny alebo dermatitída (napr. erytém) bez bolesti2. Kožné zmeny (napr. odlupovanie, pľuzgiere, Krvácanie, edém) alebo bolesť žiadna interferencia s každodennými aktivitami pacienta3. Ulcerózna dermatitída alebo kožné zmeny sboIestou interferujúce s každodennými aktivitami pacienta.0023 Taktiež je možné ju odstupñovat pomocou modiñkovaného kritéria, ktoré lepšie zodpovedá klinickej praxi (Porta C a kol. Clin. Exp Med 2007, 712-134)1. necitlivosť, dysestézia, parestézia, brnenie, nebolestivý opuch, erytém alebo nepríjemný pocit v rukách alebo nohách, ktorý nenarúša každodenné aktivity pacienta2. Jeden alebo viac z nasledujúcich príznakov bolestivý erytém, opuch, hyperkeratóza rúk alebo nôh,nepríjemné pocity, ktoré ovplyvňujú každodenné aktivity pacienta3. Jeden alebo viac z nasledujúcich príznakov mokvavá deskvamácia, tvorba vriedkov. pluzgierov,hyperkeratóza, výrazná bolesť rúk a nôh, závažné nepohodlie, ktoré spôsobuje, že pacient nebude schopný vykonávať prácu alebo každodenné činnosti.0024 V súčasnej dobe neexistuje účinná liečba HFSR. Pred začatím liečby MKI sa odporúča odstránenie už existujúcich hyperkeratotických oblastí a mozoľov. Akonáhle sa objavia kožné reakcie po začatí liečby s MKI, niekoľko z mála liečebných procedúr, ktoré boli navrhnuté, sú studené obklady alebo ľadové zábaly, vyhnúť sa tlaku na rukách alebo nohách, hydratácia pokožky, zvláčňujúce pleťové krémy, klobetazolová masť alebo topické analgetiká. U ťažšich stupňov (2 - 3) sa odporúča zníženie dávky alebo prerušenie liečby s MKI. Močovinové, fluóruracilové a tazaroténové krémy sa tiež uvádzajú, pretože tieto látky inhibujú proliferáciu keratinocytov (Lacouture ME a kol. The Oncologist 2008, zv. 13, č. 9, 1001 - 1011 Evolving Strategies for the management of Hand-Foot-4 Skin Reaction associated with the Multitargeted Kinase Inhibitors Sorafenib and Sunitinib, Anderson a kol. The Oncologist 2009, zv. 14, č. 3, 291 - 302 Search for evidence-based approaches for the prevention and palliation of Hand-foot Skin Reaction (HFSR) caused by the Multikinase lnhibitors) Wood L. a kol. Community Oncology 2010, zv. 7, č. 1 strany 23 - 29 Practical Considerations in the Treatment of Hand Foot Skin Reaction caused by Multikinase Inhibitors).0025 Žiaden z navrhovaných spôsobov liečby zatiaľ nebol schopný účinne liečiť alebo predchádzať HFSR. Toto je vážny problém pre pacienta, pretože okrem vlastného nepohodlia a bolesti, v pokročilých stupňoch to znamená zníženie alebo prerušenie chemoterapie s MKI, čo ovplyvňuje prežitie a/alebo dobu do progresie liečenej rakoviny. Je jasné, že účinná liečba HFSR je stále potrebná, aby sa uvoľnil plný potenciál multikinázových inhibítorov a rôzne režimy a kombinácie, v ktorých sú a budú používané.0026 Alopurinol je štrukturálny izomér hypoxantínu, inhibuje xantínoxidázu, čo je enzým, ktorý premieňa oxypuríny na kyselinu močovú. Tým, že blokuje tvorbu kyseliny močovej, znižuje toto činidlo v sére a moči koncentrácie kyseliny močovej, a tým poskytuje ochranu proti kyselinou močovou sprostredkovaným poškodeniam cieľových orgánov pri zdravotných ťažkostiach spojených s nadmernou produkciou kyseliny močovej. To sa používa už mnoho rokov na liečbu alebo prevenciu dny, hyperurikémie a obličkových kameňov. prostredníctvom orálneho alebo parenterálneho systémového podania.0027 Alopurinol sa taktiež uvádza na liečbu mukozitidy, ktorá je častým chemoterapiou alebo radiáciou vyvolaným poškodením rýchlo sa deliacich buniek vystielajúcich ústa, hrdlo a gastrointestinálny (GI) trakt. Alopurinol sa používa vo forme ústnych vôd (disperzia vo vode) (Porta C. a kol, Am J clin Oncol. 1994, zv. 17, č. 3, 246-247). Vylepšený prostriedok pre ústne vody zahrnujúci alopurinol, karboxymetylcelulózu avodu je oplsaný v JP-3106817. Hanawa a kol. v Drug Dev Ind Pharm 2004, 30(2) 151 - 161 opisuje inú ústnu vodu zahrnujúcu alopurinol, polyetylénoxid a karagénan. Kitagawa a kol. v J Radiation Research 2008, zv. 49, č. 1,49 - 54, opisuje, že alopurinolový gel zmierňuje radiáciou vyvolanú mukozitídu a dermatitídu u potkanov. Dagher a kol.,Canadian Journal of Hospital Pharmacy, zv. 40, č. 5 1987, strana 189, opisuje použitie alopurinolovej ústnej vody a vaginálnej 0,1 masti na liečenie 5-FU vyvolanej mukczitídy.0028 WO 94/05293 a WO 94/05291 opisujú synergické prostriedky zahrnujúce metylsulfonylmetán(MSM) aprinajmenšom jeden zoxypurinolu alebo alopurinolu aich použitie na liečenie kožných ťažkostí, ochorení a poranení, ako sú napriklad popáleniny, dermatitída, hyperkeratóza, vystavenie slnku, starnutie kože, a podobne. Oxypurinol a alopurinol sú opísané ako látky zlepšujúce hojenie kože alebo opravujúce vlastnosti MSM.0029 W 02007/138103 opisuje a ilustruje použitie alopurinolu, najmä topicky vo forme krému na liečbu palmárno-plantárnej erytrodysestézie alebo syndrómu ruky a nohy vyvolaného chemoterapiou fluórpyrimidlnom (5-FU a kapecitabín). Avšak, odborník v danej oblasti techniky vie, že fluórpyrimidín akinázové inhibítory smnohými cieľmi pôsobia na molekulárnej úrovni prostredníctvom veľmi odlišného mechanizmu, a ich kožné toxicity sú rôzne, a to ako klinicky, tak aj histologicky, ako bolo uvedené vyššie.0030 V skutočnosti, interdisciplinárna skupina odborníkov vo Wood a kol. (Community oncology) uvádza na strane 1, že0031 S MKI súvisiaca HFSR je klinicky a patologicky od/išná kožná toxicita od HFS, ktorú je možné vidieť u starších chemoterapeutických látok.0032 Žiaden zcitovaných dokumentov neuvádza alebo nenavrhuje, že alopurinol by mohol byt užitočný na liečbu alebo prevenciu kožnej reakcie na ruke a nohe (Hand-Foot Skin Reaction - HFSR).0033 vynálezca prekvapivo zistil, že alopurinol, ked sa aplikuje topicky, a to najmä na dlaniach a chodidlách pacienta, je veľmi účinný pri liečbe a prevencii kožnej reakcie na ruke a nohe Hand Foot Skin Reaction (HFSR) vyvolanej inhibítormi kinázy smnohými cieľmi (MKI). Ako je to znázornené v príkladoch, topická aplikácia alopurinolu u pacientov s rakovinou, liečených s MKI s rozvinutou touto zdravotnou tažkosťou, úplne eliminovala symptómy a predišla ďalšiemu výskytu HFSR. To je výraznejšie v prípade pacientov, u ktorých sa vyvinula charakteristická hyperkeratóza HFSR, pretože sa očakáva, že bude veľmi ťažké topicky liečiť hrubú rohovinovú vrstvu prítomnú na dlaniach a chodidlách, a taktiež zvrátit proces a uviest kožu do normálneho stavu v krátkej dobe, s vymiznutím hyperkeratózy, ako je to ukázané v jednom z príkladov.0034 Preto, v jednom aspekte je vynález zameraný na liečivo zahrnujúce alopurinol alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ na použitie v liečbe alebo prevencii kožnej reakcie na ruke a nohe vyvolanej inhibítorom kinázy s mnohými cieľmi (MKI).

MPK / Značky

MPK: A61K 31/519, A61P 17/02, A61K 9/00, A61K 9/06

Značky: kožnej, reakcie, použitie, liečbu, alopurinolu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-e15200-pouzitie-alopurinolu-na-liecbu-koznej-reakcie-na-ruke-a-nohe.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie alopurinolu na liečbu kožnej reakcie na ruke a nohe</a>

Podobne patenty