Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka zlepšeného spôsobu prípravy gabapentínu a konkrétnejšie zlepšenia reakcie prípravy monoamidu 1,1-cyklohexándioctovej kyseliny, medziproduktu využívaného na pripravu gabapentínu.0002 Gabapentín, 1-(aminometyI)cykIohexánoctová kyselina (The Merck lndex, Xll. vydanie, strana 733, č. 4343), je známy liek s anti-epileptickou a antikonvulzívnou aktivitou oplsaný po prvýkrát v US patente č. 4 024 175 firmy Warner-Lambert Co.0003 V literatúre je opísaných niekoľko spôsobov na prípravu gabapentínu, viď. napríklad už uvedený US patent č. 4 024 175, US patenty č. 5 068 413 a 5 091 567, oba ñrmy Gödecke A.G.0004 US patent 4024 175 opisuje rôzne spôsoby prípravy gabapentínu alebo analogických zlúčenín vzorcav ktorom R 1 je atóm vodíka alebo nižší alkyl a n je 4, 5 alebo 6vyznačujúci sa tým, že využívajú bežné spôsoby prípravy primárnych amínov alebo aminokyselín, ako je napríklad Curtiov prešmyk zodpovedajúcich azidov,Hofmannov prešmyk zodpovedajúcich monoamidov alebo Lossenov prešmyk zodpovedajúcich hydroxámových kyselín.0005 Hlavne patent uvedený vyššie, majiteľa Warner-Lambert Co., príklad 4, variant A, stĺpec 5, opisuje syntézu nižšieho cyklického homologického derivátu gabapentínu, 1-(metylamino)-1-cyklopentánoctovej kyseliny, pomocou prípravy monoamidu cyklopentándioctovej kyseliny uskutočnenej reakciou zodpovedajúceho anhydridu s vodným roztokom 20 NH 3, Hofmannovým prešmy EP 1 682 488 HÓRMANNOVÁ . TOMEŠ 34 475/H wwwbhtpatentskkom získaného monoamidu, okyslením a extrakciou s následným konečným čistiacim krokom pozostávajúcim z vymývania z bázickej iónovo výmennej živice a rekryštalizáciou z alkoholov.0006 Vpatente CN 1297885 (Hangzhou Shouxin Fine Chem) abstrakt prebraný z World Patent Index (online), Derwent Publications, London, prístupové č. 2001-497525 je opísaná príprava Ll-cyklohexylmonoamidu kyseliny šťavelovej pomocou reakcie zodpovedajúceho anhydridu s vodným alebo plynným amoniakom v prítomnosti organického rozpúšťadla.0007 Pri znalosti týchto syntetických techník, medzinárodná patentová prihláška W 0 03/002517 v mene Bromine Compounds opisuje spôsob syntézy monoamidu 1,1-cyklohexándioctovej kyseliny zahŕñajúcejb) neutralizáciu reakčnej zmesi, čím sa surový monoamid 1,1 cyklohexándioctovej kyseliny vyzráža a preñltruje.c) čistenie surového monoamidu 1,1-cyklohexándioctovej kyseliny pomocou kryštalizácie z rozpúšťadla.0008 Aj keď spôsob uvedený vyššie môže byť pokladaný za pokus o prevedenie Iaboratórneho spôsobu opísaného v patente Warner Lambert do priemyselného meradla, zdá sa však, že to z priemyselného hladiska nie je príliš efektívny spôsob.0009 Hlavne využíva značné množstvo činidiel a rozpúšťadiel. Napríklad krok kryštalizácie vedie k veľkému použitiu rozpúšťadiel a ďalej aminácia vyžaduje značné množstvo amoniakálneho roztoku, ktorý musí byť zlikvidovaný, a tým vytvára ďalšie náklady a nárokuje čas potrebný na likvidáciu.0010 Ďalej je v patente opísaný a nárokovaný monoamid 1,1-cyklohexándioctovej kyseliny s čistotou vyššou než 99,5 (okrem už získateľnej podľa toho, čo je opísané v abstrakte už citovaného čínskeho patentu CN1297885) a predovšetkým sa taká čistota produktu dosahuje na úkor doby spracovania a nákladov, ktoré nie sú nutné na transformácie, ktorým je podrobený produkt v syntéze gabapentínu, Preto sa stáva nutnosťou študovať alternatívne metodológie umožňujúce uskutočnenie reakcie za výhodnejšlch podmienok z hľadiska priemyselnej využiteľnosti spôsobu.0011 Teraz sme prekvapivo našli zlepšené reakčné podmienky pre synté zu monoamidu 1,1-cyklohexándíoctovej kyseliny, medziproduktu na prípravu gabapentínu, na priemyselnej úrovni, ktoré umožňujú prekonať nevýhody preukázané u spôsobov opísaných v doterajšom stave techniky.0012 Preto predmetom predkladaného vynálezu je spôsob syntézy gabapentínu zahŕňajúci prípravu monoamidu 1,1 -cyklohexándioctovej kyseliny. Hofmannov prešmyk tohto monoamidu, čistenie gabapentínovej soli a kryštalizáciu z organického rozpúšťadla, vyznačujúci sa tým, že príprava monoamidu kyseliny zahŕňaa) amináciu anhydridu 1,1-cyklohexándioctovej kyseliny reakciou s vodným NH 3 pri teplote nižšej než 30 °C použitím molárneho pomeru NHg/anhydrid nižšom než 3.b) zrážanie produktu okyslením reakčnej zmesi.0013 Anhydrid 1,1-cyklohexándioctovej kyseliny sa pripravuje podľa známych techník, napríklad podľa spôsobu oplsaného vo francúzskom patente FR 1 248 764 v mene Centre de Lyophilisation Pharmaceutique nebo v Callahan a kol., J. Org. Chem., 1988, sv. 53, 1527-1530.0014 Všeobecne sa transformácia 1,1-cyklohexándioctovej kyseliny na zodpovedajúci anhydrid uskutočňuje reakciou sanhydridom kyseliny octovej vprítomnosti organického rozpúšťadla bežne používaného pri priemyselných spôsoboch.0015 Konkrétne príklady používaných organických rozpúšťadiel sú terabutyléter, toluén, tetrahydrofurán a metylénchlorid.0016 Svýhodou sa transformácia 1,1-cyklohexándioctovej kyseliny na zodpovedajúci anhydrid uskutočňuje reakciou sanhydridom kyseliny octovej v prítomnosti toluénu.0017 Aminácia prebieha reakciou s NH 3 všeobecne použitým vo vodnom roztoku s koncentráciou spadajúcou medzi 25 a 35 a s výhodou s amoniakom vo vodnom roztoku s koncentráciou okolo 28 .0018 Krok okyslenia sa uskutočňuje použitím bežných organických a anorganických kyselín, ako je napríklad chlorovodiková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová, fosforečná. uhličitá, octová, vínna, citrónová, benzoová,maleínová, fumarová, jantárová, glutarová, metánsulfónová, benzénsulfónová,para-toluénsulfónová, trichlóroctová a trifluóroctová kyselina.0019 Organické a anorganické kyseliny sú obvykle používané vo vodnom roztoku, ale niektoré z nich môžu byt použité v plynnej fáze.0020 Krok okyslenia sa s výhodou uskutočňuje s koncentrovanou alebo plynnou kyselinou chlorovodíkovou a ešte výhodnejšie s vodnou kyselinou chlorovodíkovou s koncentráciou okolo 31 .0021 Molárny pomer medzi amoniakom a anhydridom 1,1-cykIohexándioctovej kyseliny všeobecne spadá medzi 2,2 a 2,9 a s výhodou medzi 2,5 a 2,7, aby sa optimalizoval výťažok a obmedzil sa odpad.0022 udržiavanie teploty pod 30 °C počas aminačnej reakcie umožňuje zníženie tvorby nečistôt na minimum.0023 Zpraktického hladiska môžeme uskutočniť prídavok anhydridu do reaktora obsahujúceho amoniakálny roztok, udržiavať ho pri teplote nižšej než 30 °C a s výhodou pri teplote spadajúcej medzi 10 a 25 °C.0024 Krok okyslenia, ktorým sa vyzráža monoamid 1,1-cykIohexándioctovej kyseliny, tvorí kritický aspekt rovnako ako ďalší predmet predkladaného vynálezu. Tento spôsob zrážania pozostáva z okyslenia pri teplote spadajúcej medzi 40 a 45 °C, dokial sa nedosiahne pH 6,3-6,5 (kryštály sa po EF 1 682 488 34 475/H

MPK / Značky

MPK: C07C 231/24, C07C 231/02, C07C 233/08

Značky: spôsob, gabapentínu, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-e13698-sposob-pripravy-gabapentinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob prípravy gabapentínu</a>

Podobne patenty