Vodná lieková formulácia kyseliny 4-[((4-karboxybutyl)-{2-[(4- fenetylbenzyl)oxy]fenetyl}amino)metyl]benzoovej

Číslo patentu: E 10200

Dátum: 26.06.2007

Autori: Kühn Bernd, Wagner Daniel

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predkladaný vynález sa týka vodnej liekovej formulácie, ktorá obsahuje kyselinu 4-4-karboxybutyl)-í 2-(4-fenetylbenzyl)oxyfenetylamino)metylbenzoovú alebo jej soľ a amíno-2(hydroxymetyl)-2-propán~ 1 ,3-diol (trometamol).0002 Kyselina 4-4-karboxybutyl)-l 2-(4-fenetylbenzyl)oxyfenetylamino)metylbenzoová (zlúčenina l) je aktivátorom rozpustnej guanylátcyklázy s účinkom nakardiovaskulámy systém a zodpovedá nasledujúcemu vzorcu HO O H O č O0003 Zlúčenina 1 ajej účinok na rozpustné guanylátcyklázy boli prvýkrát opísané v dokumente WO 01/ 19780. Dokument WO O 1/ 19780 neopisuje však žiadne farmaceutické kompozícíe, ktoré sú vhodné na parenterálne podávanie. Takýto parenterálne aplikovateľný infúzny roztok je potrebný najmä na ošetrovanie pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti, ktorí nie sú schopní perorálneho prijímania.0004 Za parenterálnu aplikáciu hovoria predovšetkým dva dôvodyl) Perorálna aplikácia látky je na základe krátkeho polčasu rozpadu látky možná len pri častejšom dennom podávaní. Zároveň je V rozpore s vývojom klasickej formulácie s oneskoreným uvoľňovaním tým, že sa látka sa v dostatočných množstvách vstrebáva lenz hornej časti gastrointestinálneho traktu.2) Zlúčenina 1 sa vyvíja na použitie pri akútnej srdcovej nedostatočnosti, Aplikácia účinnej látky sa tu zvyčajne uskutočňuje na jednotke intenzívnej starostlivosti. U prísluš ných pacientov vintcnzívnej starostlivosti je perorálne podávanie liečiva ziáročnć.Podávanie i.v. (intravenóznej) infúzie naproti tomu zaisťuje komplianciu a umožňuje individuálne prispôsobené presné dávkovanie. Preto je i.v.~ roztok v tomto prípade formuláciou voľby.0005 V rámci vývojových prác bolo nájdené, že rozpustnosť v bežných fyziologických rozpúšťadlách nie je dostatočná na získanie fyzikálne stabilných roztokov.0006 Úlohou je, napriek tomuto problému, formulovať znášanlívé a súčasne pri skladovaní stabilné infúzne roztoky, Použitie pomocných látok je pritom obmedzené na látky, ktoré sú vhodné na celosvetové schválenie parenterálneho liečivého prostriedku. 0007 Zistilo sa, že nastavenie pH zvyčajnými puframi nevedie k stabilnej formulácii s dostatočnou rozpustnosťou.0008 Prekvapivo tvorí zlúčenina l s amino-2(hydroxymetyl)-2-propán-1,3-diolom(trometamol) soľ, ktorá má dostatočnú rozpustnost pri hodnote pH pod 9,0, a tým môže slúžiť ako zásada pre stabilnú fyziologicky prijateľnú formuláciu. Trometanol je odborníkovi v odbore známy. Súčasne má použitie trometamolu výhodu, že dobrým pôsobením pufra trometamolu v oblasti pH medzi 8 a 9 sa zabraňuje poklesu hodnoty pH počas skladovania a s tým Spojenej precipitácii účinnej látky na základe zníženej rozpustnosti. 0009 Vhodná denná dávka pre zlúčeninu l sa nachádza v rozmedzí 2 až 20 mg, v 50 ml fľaši. Z týchto vhodných dávkovacích údajov (2 až 20 mg v 50 m 1) pre účinnú látku vyplýva cieľová koncentrácia účinnej látky v roztoku v rozmedzí 0,04 až 0,4 mg/ml. Rozpustnosť účinnej látky vo vhodnom vehikulu pri teplote miestností by mala byt vyššia aspoň o faktor 3 (miera bezpečnosti), najmä aby sa tiež zabránilo precipitácii na základe príliš nízkej rozpustnosti pri skladovaní roztokov V chlade.0010 Na základe viac ionizovateľných skupín zlúčeniny 1 (pKSjZ 4,0 / pKsz 4,7/ pKsg 8,3), sa uskutočnili experimenty, ktoré nastavením hodnoty pH na hodnoty vyššie ako pH 7,4 zlepšujú rozpustnosť. Zvýšenia hodnoty pH sú však stanovené použitím ako infúznej hranice. Hodnoty pH od pH 9,0 sú limitované pokiaľ ide o fyziologickú znášanlivosť. Použitie zvyčajných pufrov a zásad nevedie ku schodnej formulácii. Tabuľka l ukazujeNázov pufra j Hodnota pH Rozpustnosť pri nasýtení Ť mg/ml Roztok fosforečnanového pufra 6,0 0,0002Roztok tetrabutylammoniového pufra 7,0 0,0128 Roztok tbsforečnanového pufra 7,2 0,0084 Roztok fosforečnanového pufra 7,4 0,02 l 5Pufrovaný fyziologický roztok (PBS) 7,4 0,0 l 9 O Kyselina citrónová-fosforečnanový pufor 7,4 0,0 l 31Roztok fosforečnanového pufra (0,2 M) 7,5 0,0 l 58 Roztok fosforečnanového pufra (O,3 M) 7,5 0,0013Roztok HEPES pufra 7,5 0,0358 Roztok fosforečnanového pufra 8,0 0,0032 Kyselina citrónová-fosforečnanový pufor 8,0 0,0642 Roztok fosforečnanového pufra 9,0 0,6826Roztok pufra chloridu amónneho001 l Trometamol sa môže vo formulácii používať v zásade s koncentráciou 0,002 až 0,2 M. Ako zvlášť priaznivá sa ukázala koncentrácia 0,01 M. Pri príliš nízkych koncentráciách nie je pôsobenie pufra dostatočne na zaistenie stabilnej formulácie. Pri príliš vysokých koncentráciách sa musia očakávať nežiadúce farmakologické účinky, lebo zaťaženie pufra na fyziologický krvný pufor je príliš vysoké. Vo vyšších koncentráciách sa trometamol používa intravenózne ako účinná látka proti hyperacidite (prekyslenie). Pritom sa výrobcom (Braun, Melsungen) odporúča neprekračovat koncentráciu 0,3 M V infúzii. Z farmakologicko-toxikologického hľadiska sa teda usiluje o čo možno najnižšiu koncentráciu trometamolu.0012 Koncentrácia 0,5 mg/ml zlúčeniny l zodpovedá molarite 0,001 M tak, že úplná tvorba soli pre koncentrácie až 0,5 mg/ml je zaistená koncentráciou trometamolu už 0,001 S M a vyššou.0013 Zatiaľ čo pri koncentráciách vrozmedzí približne 0,2 až 0,5 Ing/ml je použitietrometamolu V roztokoch dôležité pre rozpustnost zlúčeniny l. pri menej koncentrovanýchroztokoch zlúčeniny 1 je použitie trometamolu ako pomocnej látky na infúzne roztoky tiež0014 Experimenty s riedením roztokov s obsahom účinnej látky 0,05 mg/ml ukázali, žetieto roztoky sú stabilné v širokom rozmedzí pH a tým aj bezproblémovo ríediteľné lenvtedy, ak sa pufrujú dostatočným množstvom trometamolu.0015 Bez použitia trometamolu a pri použití trometamolu s koncentráciou len 0,001 Mprudko klesá hodnota pH už pri malom zriedeni (15). Tu je vysoke riziko, že sa účinnálátka pri zriedeni s inými infúznymi roztokmi vylúči (tabuľka 2 a-c).Tabuľka 2 Riediteľnosť roztokov obsahujúcich zlúčeninu 1a) bez trometamolu l w z Riediace médium Roztok NaCl Roztok NaCl Roztok NaCl 251 ml 275 m 1 300 ml Hodnota pH pred zriedením 8,51 8,51 8,51 Hodnota pH riedíaceho média 6,18 6,2 l 6,14 Hodnota pH po zriedeni 6,40 6,70 l l b) s trometamolom 0,001 molárna Zmiešavací pomer 15 10 l 250 Ríediace médium Roztok NaCl Roztok NaCl Roztok NaCl Výsledný objem po zriedeni 275 ml 300 ml Hodnota pH pred zriedením 8,69 8,69 Hodnota pH riediaceho média 6,25 6,06 6,12 jľnota pH po zriedeni 8,43 8,05 6,6 l j c) s trometamolom 0,0 l moláma Zmiešavací pomer 15 l 10 1150 Riediace médium lRoztok NaCl Roztok NaCl Roztok NaCl rVí/sledný objem po zriedeni JZSI ml 275 ml 300 ml Hodnota pH pred zriedením 8,74 8,74 8,74 Hodnota pH riediaceho média 6,06 6,01 5,95 Vzhľad roztoku číry l číry číry

MPK / Značky

MPK: A61P 9/00, A61K 47/18, A61K 31/197

Značky: formulácia, vodná, lieková, 4-[((4-karboxybutyl)-{2-[(4, kyseliny, fenetylbenzyl)oxy]fenetyl}amino)metyl]benzoovej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-e10200-vodna-liekova-formulacia-kyseliny-4-4-karboxybutyl-2-4-fenetylbenzyloxyfenetylaminometylbenzoovej.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Vodná lieková formulácia kyseliny 4-[((4-karboxybutyl)-{2-[(4- fenetylbenzyl)oxy]fenetyl}amino)metyl]benzoovej</a>

Podobne patenty