Kryštalická alfa-forma Imatinib mezylátu s novým habitom a spôsob jeho prípravy a použitie

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaná je kryštalická ?-forma Imatinib mezylátu s novým habitom,  spôsob jeho prípravy a jeho použitie na liečebné účely.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka nového habitu a-forrny kryštalického Imatinib mezylátu a spôsobu jeho pripravy.Imatinib mezylát, 4-(4-metylpiperazín-l-ylmetyl)-N-4-metyl-3-(4-pyridín-3-yl) pyrimidin-2-ylaminofenylbenzamid mezylát, vzorec (I), patrí do skupiny inhibítorov proteín tyrozínkinázy. Tieto enzýmy sa nachádzajú v niektorých receptoroch na povrchu rakovinových buniek vrátane receptorov podieľajúcich sa na stimulácii nekontrolovateľného delenia buniek. Imatinib mezylát sa používa ako účinná látka V cytostatiku Glivec na liečbu napr. chronickej myelocytovej leukémie (CML), gastrointestinálnych nádorov (GIST).Imatinib mezylát je opísaný v patentovom spise EP 0564 409.Patentový spis US 6894051 uvádza, že polymorfná modifikácia (JL-forma Imatinib mezylátu existuje V ihlíčkovom habite. Je dokumentovanć, že ihličkový kryštál polymorfnej a-formy Imatinib mezylátu je hygroskopický, nestály a nevhodný na farmaceutické operácie napr. mletie, tabletovanie.Rad patentových spisov W 0 2005/095379, US 6894051, W 0 2010/014022 uvádza na prípravu ihličkovej(x-fonny Imatinib mezylátu použitie alkoholov C 1 až C 4.Patentový spis W 0 2007/136510 chráni na prípravu a-formy Imatinib mezylátu využitie ďalších polymorfných modifikácií a rozpúšťadiel vybraných zo skupiny n-propanol, voda, kyselina octová, 1,2-propylén karbonát, etylénglykol dimetyléter, tert-butyl metyl éter.V patentovom spise US 2006/0223816 sa aplikujú na prípravu ketóny, cykloalkány a acetonitril alebo ich zmesi.Patentový spis W 0 1999/03854 chráni kryštalickú a- aj B-formu Imatinib mezylátu. Postup prípravy kryštalickej (iz-formy pozostáva so suspendovania Imatinib bázy v etanole a postupného prídavku metánsulfónovej kyseliny za zvýšenej teploty, filtrácie, následného zahustenia ñltrátu na polovičný objem a opätovnej filtrácie. Následne sa ñltrát zahustí do sucha, suspenduje v etanole a rozpustí prídavkom vody. Po ochladení, filtrácii a sušení sa získa ihličková kryštalická a-forma. Táto je však opäť hygroskopická a nestála.Patentový spis W 0 2006/024863 chráni stabilnú ihličkovú kryštalickú (it-formu Imatinib mezylátu, pričom sa zdôrazňuje, že táto forma nie je totožná s nestabilnou ihličkovou kryštalickou a-formou Imatinib mezylátu podľa W 0 1999/03854. Postup prípravy stabilnej ihličkovej kryštalickej a-formy spočíva v suspendovaní alebo rozpustení Imatinib bázy v solvente, postupnom prídavku metánsulfónovej kyseliny, zahrievaní zmesi,pričom za určitý čas dôjde k indukcii (it-formy, ochladeniu a ñltrácii a-formy. Ako rozpúšťadlá sa používajú C 2-C 4 alkoholy a ketóny. Autori chránia postup bez použitia vody s tým, že sa získa bezvodová forma, pričom získajú látku s obsahom vody 2 .Patentový spis W 0 2006/048890 chráni Imatinib mezylát v kryštalickej a-forme v tvare charakterizovanom ako neihličkový a nehygroskopický a spôsob prípravy spočívajúci v sušení roztokov (it-formy na filmovej odparke za zníženého tlaku. Pri opakovaní postupu podľa vynálezu WO 2006/048890 sme zistili, že postup je nereprodukovateľný, získaný produkt nekonzistentný, tvorený (ii-formou Imatinib mezylátu v ihličkovej a neihličkovej forme kryštálu. Zároveň sa pozorovalo, že za uvádzaných pracovných podmienok dochádza k zníženiu čistoty produktu.Patentové spisy US 2002/0114844 a 2006/0078573 riešia modifrkáciu habitu kryštálov griseofulvínu použitím antisolventov pri zrážaní. Modiñkáciu habitu kryštálov fenytoinu použitím rôznych rozpúšťadiel uvádza článok Int. J. Pharm. 250, 85 - 97, 2003. Vplyv zmeny habitu na niektoré fyzikálno-chemické vlastnosti Ibuprofenu diskutuje Drug Dev. Ind. Pharm. 27, 803 ~ 809, 2001.Je zrejmé, že neexistuje technologicky reprodukovateľný postup prípravy Imatinib mezylátu vedúci k stabilnej a-forme. Predložený vynález rieši problémy prípravy stabilnej a-formy Imatinib mezylátu s odkazom na predchádzajúce publikácie tým, že kryštalická (ic-forma Imatinib mezylátu sa získa s novým habitom a je uvedená v patentovom nároku l.Vynález rieši uvedené problémy prípravou nového habitu kryštalickej u-formy Imatinib mezylátu, pričomPrvým predmetom tohto vynálezu je kryštalická u-forma Imatinib mezylátu s novým habitom, ktorá je podstatne stálejšia oproti známej ihličkovej kryštalickej a-forme Imatinib mezylátu opísanej v patentoch uvedených V časti Doterajší stav techniky.Druhým predmetom tohto vynálezu je spôsob prípravy kryštalickej a-formy Imatinib mezylátu s novým habitom, ktoré majú výrazne nižší hygroskopický charakter.Ďalším predmetom vynálezu je poskytnúť kryštalickú u-formu Imatinib mezylátu s novým habitom,vhodnú na použitie v pevnej liekovej forme s uvoľňovaním účinnej látky, najmä na použitie vo forme tabliet.Objavenie kryštalickej u-formy Imatinib mezylátu s novým habitom ako farmaceutický využiteľných foriem poskytuje nové príležitosti na zlepšenie vlastností a účinkov farmaceutických výrobkov. To rozširuje škálu foriem, ktorých formulácie sú k dispozícii na navrhovanie prípravkov.Predložený vynález sa týka kryštalickej a-formy Imatinib mezylátu s novým habitom a spôsobu jeho pripravy. Tieto forrny majú nižšiu hygroskopicitu v porovnaní so známou ihlicovitou formou.Pôvodcovia tohto vynálezu zistili, že najmä nové habity kryštalickej (it-formy Imatinib mezylátu v tomto vynáleze poskytujú značné výhody. Vykazujú nízku hygroskopicitu a dobrú spracovateľnosť pre farmaceutické formulácie do pevných liekových foriem, a to najmä vo forme kapsúl alebo vo forme tabliet.Postup podľa vynálezu je charakterizovanýa) suspenduje alebo rozpustí Imatinib mezylát v rozpúšťadle pri teplota 40 až 160 °C, výhodne pri teplote varu rozpúšťadlab) pridá kosolvent a zahrieva pri teplote 40 až 160 °C, výhodne pri teplote varu rozpúšťadla do vytvorenia roztoku ac) zmes sa ochladí a ízoluje sa kryštalická a-forma Imatinib mezylátu v neihlíčkovom tvare a-formy a príležitostned) sa kryštál mikronizuje na požadovanú veľkosť.Podľa predloženého vynálezu sa v kroku (a) na prípravu kryštalickej (lt-formy Imatinib mezylátu s novým habitom používajú rozpúšťadlá vybrané zo skupiny butyl acetát, butyl laktát, etyl laktát, alkoholy C 4 až C 6,výhodne 3-metyl-l-butano 1 alebo 2-metyl-2-butanol a voda. V kroku (a) sa používa teplota 40 až 160 °C, výhodne teplota varu rozpúšťadla.Ako kosolventy sa v kroku (b) použijú rozpúšťadlá vybrané zo skupiny ketónov ako acetón, metyl etyl ketón, izobutyl metyl ketón éterov ako propyl éter, dibutyl éter, dimetoxy etán, Z-isopropoxyetanol, butyloxyetanol. Je zrejmé, že veľké množstvo kosolventu môže viesť k vylúčeniu látky v olejovitej forme. Je preto výhodné pridávať kosolvent za stáleho miešania. Naopak, v niektorých prípadoch môže viesť veľké množstvo kosolventu k zriedenému roztoku, z ktorého kryštalizuje produkt až po dlhom čase, resp. až po čiastočnom zakoncentrovaní. V kroku (b) sa používa teplota 40 až 140 °C, výhodne teplota varu reakčnej anesi. V kroku (c) sa ochladí kryštalizačná zmes na teplotu 0 °C až 40 °C, výhodne na teplotu 0 °C až 5 °C. Rýchlosť chladenia je zvolená tak, aby tvorba nukleí bola vysoká a zároveň vznikali kiyštáliky primeranej veľkosti. Ak je rýchlosť chladenia vysoká, kryštáliky sú malé a ťažko sa filtrujú a premývajú. Rýchlosť chladenia sa volí v intervale 0,05 až 2 K/min. Z praktických dôvodov sa s výhodou volí rýchlosť chladenia 0,2 až l K/min.Izolácia v kroku (c) sa uskutoční ñltráciou, výhodne za znĺženého tlaku, alebo odstredením. Filtračný koláč je možné premývať inertným rozpúšťadlom za podmienok izolácie, ako sú alkoholy C, až C 4, alebo ketóny ako acetón.V XRPD difraktogramoch produktov získaných postupom podľa vynálezu, ostré difrakčné piky jednoznačne indikujú kryštalickú polymorfnú formu u. Na porovnanie je v zázname na obrázku č. 3 uvedený záznam zodpovedajúci ihlicovitej a-forme. Nie sú pozorované žiadne podstatné rozdiely medzi difraktogramom ihlicovitej a-formy a difraktogramami u-formy s novým plochým resp. izometrickým habitom, resp. v zodpovedajúcich d-hodnotách.intenzita niektorých difrakčných pikov mierne varíruje, čo je pravdepodobne spôsobené poruchou kryštálu, veľkosťou kryštálu alebo preferenčnou orientáciou kryštálu. Ostrć, vzájomne si zodpovedajúce difrakcíe sú vo všetkých difraktogramoch, čo jednoznačne vylučuje prítomnosť inej polymorñíej modifikácie než a-forma Imatinib mezylátu.Altematívne je možno kryštalickú tx-fonnu Imatinib mezylátu s novým habitom pripraviť reakciou Imatinib bázy a prídavku metánsulfónovej kyseliny v kroku (b) V organíckom kosolvente za uvedených podmienok.Ďalšou z výhod kryštalickej u-formy Imatinib mezylátu s novým habitom podľa tohto vynálezu je najmä jednotnosť produktu, v dôsledku čoho sa u týchto látok zlepšujú ich mechanické vlastnosti na spracovanie(filtrácia, sušenie, mletie a pod.). Porovnával sa výkon filtrácie u produktov lcryštalickej a-formy Imatinib mezylátu s novým habitom získaných postupom podľa vynálezu a ihličkovej formy. Zistilo sa, že z tohto hľadiska najvýhodnejšie vlastnosti vykazujú produkty získané z nasledovných rozpúšťadiel (uvedené poradie podľa výhodnosti) 2-methyl-2-butanol-izopropyloxyetanol ~ butyl laktát-propyl éteretyl laktát-butyl ace l 0tátbutyl laktát-izobutyl metyl ketónvoda-acetón, pričom tak, ako sa predpokladalo, rýchlosť chladenia pri kryštalizácii podstatne ovplyvňuje veľkosť kryštálu.Na overenie bolo správanie kryštalickej (IL-formy Imatinib mezylátu s novým habitom (II) resp. (III) a kryštalickej ot-fonny Imatinib mezylátu s ihlicovým habitom (I) sledované pri vystavení definovanej vlhkosti. Tieto kryštalicke formy boli ponechané v stabilitnej komore do bodu, kedy sa dosiahla rovnováha, Obsah vody bol meraný pre každú formu metódou podľa Karl Fischer ( obsahu vody bolo stanovené V prepočte na vysušenú látku).Zistilo sa, že kryštalická a-forma Imatinib mezylátu s novým habitom (plochý, resp. izometrický) je menej hygroskopická než jej známa ihlicová forma pri 85 r.h pri teplote 23 °C s váhovým prírastkom 0,5 .Nižšia hygroskopicita kryštalickej a-formy Imatinib mezylátu s novým habitom je výhodou na jej spracovanie a skladovanie v lqyštalickej forme. Takáto kryštalická a-fonna Imatinib mezylátu má tiež dobré mechanické vlastnosti.V ďalšom bode vynálezu sú uvedené kompozície zahŕňajúce kryštalickú a-formu Imatinib mezylátu s novým habitom. Spôsob ich prípravy podľa tohto vynálezu závisí od zručnosti osôb majúcich príslušnú kvalifikáciu V danej oblasti. Kryštalické soli podľa uvedeného vynálezu sa môžu výhodne spracovať do farmaceutických prostriedkov. V tomto prípade sa hlavná aktívna zložka použije V kombinácii s niektorými prvkami,ako sú spojivá, plnivá, riedidlá, disintegrants, mazivá a náterové hmoty podľa požadovaného podania. Uprednostňujú sa pevné perorálne liekové formy, napriklad tvrdé želatínové kapsuly a tablety. V prípravkoch podľa tohto vynálezu sa množstvo soli pohybuje v rozpätí od 5 do 85 , najvýhodnejšie 5 až 35 hmotnosti.Riedidlá, ktoré môžu byť začlenené podľa uvedeného vynálezu, sú prednostne vybrané zo skupiny prírodných alebo umelých uhľohydrátov, ako je napríklad laktóza, sacharóza, glukóza, škroby, sorbitol a mikrokryštalícká celulóza. Zo spojív sú podobne, a to prednostne vybrané škroby, cukry, celulóza a jej deriváty,želatína a polyvinylpyrolidon. Škrob a mikrokryštalická celulóza majú prednosť V použití ako dobré disintegranty. Preferuje sa najmä Avicel (TM), typ komerčnej mikrokryštalickej celulózy.Mazivá použite pre pevné liekové formy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z mastenca, oxidu kremičitého, magnéziumstearátu, glidantu, aerosólu, kyseliny stearovej a stearínu. Obzvlášť sa uprednostňuje stearát horečnatý.Prehľad obrázkov na výkresochObrazok č. l predstavuje Fourierove transformačné infračervené spektra FTIR kryštalickej u-formy Imatinib mezylátu meraných na prístroji Spektrometer Nicolet, Impact 410. Na meranie bola použitá ATR meracia technika, program Omnic verzia 5.2. FT IR spektrum kryštalická (xt-forma Imatinib mezylát ihličkový habit (homá línia), Imatinib mezylát kryštalizovaný z etyl laktátu. a propyl éteru, Imatinib mezylát kryštalizovaný z vody a acetónu, Imatinib mezylát kryštalizovaný z butyl laktátu a propyl éteru, Imatinib mezylát kryštalizovaný z Z-metyl-Z-butanolu a Z-izopropoxyetanolu (dolná línia).Obrázok č. 2 uvádza fotografie z rastrovacieho elektrónového mikroskopu (SEM-Scanning Elecron Microscope). SEM záznamy layštálov boli merané na prístroji JEOL 840-A SEM, s použitím Thompson Scientific WINEDS a DIPs Soñware za podmienok Accelerating Voltage 15 kV, probe current l,l 0 °A. Všetky vzorky boli pokryté tenkou vrstvou zlata.SEM záznamy kryštalická o-fonna Imatinib mezylát ihličkový habit (obrázok a), Imatinib mezylát kryštalizovaný z etyl laktátu a propyl éteru (obrázok b), Imatinib mezylát kryštalizovaný z 2-metyl-2-butanolu a Z-izopropoxyetanolu pomalým chladením zmesi (obrázok c), Imatinib mezylát kryštalizovaný z butyl laktátu a propyl éteru rýchlym chladením zmesi (obrázok d), Imatinib mezylát kryštalizovaný z etyl laktátu a propyl éteru (obrázok e), Imatinib mezylát kryštalizovaný z vody a acetónu (obrázok d), Imatinib mezylát kryštalizovaný z 3-metyl-2-butanolu a propyl éteru (obrázok g).Obrázok č. 3 predstavuje ilustratívny difraktogram (XRPD-röntgenová prášková difrakcia) pre layštalické(JL-formy Imatinib mezylátu. Meranie sa robilo na práškovom difraktometn STOE, typ 6/26 díffractometer s kobaltovou lampou, napätie 40 kV/20 mA.Obrázok č. 3 zobrazuje kryštalickú (ii-formu Imatinib mezylátu s ihličkovým habitom (homá línia), Imatinib mezylátu kryštalizovaného z etyl laktátu a propyléteru, Imatinib mezylátu kryštalizovaného z vody a acetónu, Imatinib mezylátu kryštalizovaného z butyl laktátu a propyl éteru, Imatinib mezylátu lcryštalizovaného z 2-metyl-2-butanolu a 2-izopropoxyetanolu (dolná línia).Obrázok č. 4 uvádza záznamy získané diferenčnou kompenzačnou kalorimetriou (DSC) pre kryštalické u-fomiy Imatinib mezylátu. DSC merania sa uskutočnili za použitia prístroja Perkin-Elmer DSC-7 (Perkin-Elmer, USA) so softvérom Pyris. Teplotná škála bola kalibrovaná za použitia In, Sn a Zn. Entalpícká škála bola kalibrovaná na entalpiu topenia In. Vzorky s hmotnosťou 3 ~ 4 mg sa umiestnili v štandardnej zalisovanej hliníkovej miske, ako očistný plyn sa použil dusík. Na záznamoch sú endotenníckć piky orientované nahor. Záznamy sú korigované na základnú líniu. Rýchlosť ohrevu bola l 0 °C/min, V teplotnom rozsahu 100 - 250 °C.DSC línia/solvent- T.t. (Koflerov blok) T.t. (DSC, onset) AH (topenie) kosolvent °C °C J/ 2503/1 príklad 1, ihličkový habit 224 - 226 2303/9 etyl laktát-propyl éter 223 - 226 224 - 226 227 - 229 226 - 227V nasledovných príkladoch je opísaný spôsob prípravy kryštalíckej (it-formy Imatínib mezylátu s novým habítom podľa predloženého vynálezu. Príklady slúžia iba na ďalšie objasnenie predkladaného vynálezu bez toho, aby v zmysle vynálezu ohraničovali jeho uskutočnenie na opísané pnklady.Príklad 1 Príprava kryštalickej a-formy Imatínib mezylátu s ihlicovým habítom podľa patentového spisu W 0 2005/95379, príklad 16.Zmes 0,3 g Imatínib bázy a 2,37 ml etanolu sa zahreje na teplotu 75 °C a pridá 39,065 l kyseliny metánsulfónovej. Následne sa postupne pridá 10,8 ml izopropanolu. Reakčná zmes sa ochladí, mieša sa 4 hodiny, a ponechá sa stáť cez noc. Odñltruje sa cez fritu S-2, premyje etyl acetátom (1,32 m 1). Získalo sa 0,35 g kryštalickej cit-formy Imatínib mezylátu s ihlicovým habítom (SEM na obrázku 2 a, XRPD na obrázku 3). Bod topenia 225 - 227 °C, DSC ~ 223,2 °C (onset). Strata sušením stanovená termogravimeuicky (TG)0,2 .Zmes 53 mg produktu z príkladu 1 a 1,2 m 1 butyl laktátu sa zahreje do varu a pretiltruje sa cez filter 0,22 m. K roztoku sa pri teplote 90 °C za intenzívneho miešania pridá 3,1 ml n-propyl éteru ako kosolvent. Zmes sa následne chladí v tennostate na teplom 5 °C rýchlosťou 1,5 K/min. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú na ñltri 2 x 0,5 m 1 acetónu. Ziskalo sa 47 mg kryštalíckej a-formy Imatínib mezylátu s plochým habítom (SEM na obrázku 2, XRPD na obrázku 3). Bod topenia 224 - 226 °C. Strata sušením stanovená termogravimetrický (TG)0,1 .Analogicky podľa príkladu 2 s tým, že sa použije 2-metyl-2-butanol a Z-izopropoxyetanol ako kosolvent. Získalo sa 49 mg kryštalickej a-fonny Imatínib mezylátu s izometrickým habítom (SEM na obrázku 2, XRPD na obrázku 3). Bod topenia 225 - 226 °C, DSC - 225 °C (onset). Strata sušením stanovená termogravimetrícky (TG)0,2 .Imatínib mezylát forma podľa príkladu 3 86 mg Oxid kremičitý l mg Crosspovidone 16 mg Klucel 9 mg Stearát horečnatý 2 mg Avicel 86 mgVšetky komponenty boli navážené spolu, zmiešané a tabletované, analýza XRPD potvrdila (it-formu.Zmes 0,6 g produktu z príkladu 1 a 1,1 ml destilovanej vody sa zahreje do varu a preñltruje sa cez filter 0,22 m. Roztok sa postupne pridá do 15 ml acetónu pri teplote 55 °C za intenzívneho miešania. Zmes sa následne chladí v termostate na teplotu 5 °C rýchlosťou 0,5 K/min. Vylúčené kryštály sa odñltrujú a premyjú na ñltri 2 x 0,5 ml acetónu. Ziskalo sa 0,5 g kryštalíckej a-fonny Imatínib mezylátu s izometrickým habítom(SEM na obrázku 2, XRPD na obrázku 3). Bod topenia 225 - 227 °C, DSC - 223,1 °C (onset). Strata sušením stanovená termogravimetrícky (TG)0,35 .

MPK / Značky

MPK: C07D 213/50, C07C 233/65, A61P 35/00, C07D 401/04, A61K 31/506, C07D 401/14

Značky: habitom, spôsob, použitie, mezylátu, imatinib, přípravy, alfa-forma, krystalická, novým

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-288226-krystalicka-alfa-forma-imatinib-mezylatu-s-novym-habitom-a-sposob-jeho-pripravy-a-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kryštalická alfa-forma Imatinib mezylátu s novým habitom a spôsob jeho prípravy a použitie</a>

Podobne patenty