Farmaceutická formulácia klaritromycínu s predĺženým uvoľňovaním a jej použitie

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa farmaceutická formulácia na perorálne podanie vo forme tablety na predĺžené uvoľňovanie klaritromycínu v gastrointestinálnom trakte, ktorá obsahuje klaritromycín a farmaceuticky prijateľný, hydrofilný, vo vode rozpustný polymér, ktorým je hydroxypropylmetylcelulóza 2208 s obsahom metoxylu od 19 do 24 %, obsahom hydroxypropoxylu od 7 do 12 %, s viskozitou od 80 do 120 mPa.s, ako 2 % roztok vo vode, a s veľkosťou častíc takou, že 100 % častíc prejde cez sito s veľkosťou ôk 595 µm (30 mesh), viac než 99 % častíc prejde cez sito s veľkosťou ôk 400 µm (40 mesh) a viac než 90 % častíc prejde cez sito s veľkosťou ôk 149 µm (100 mesh), pričom tabletová formulácia obsahuje 500 mg klaritromycínu a 100 mg polyméru, 360 mg monohydrátu laktózy, 30 mg mastenca USP a 10 mg stearátu horečnatého, a je získateľná mokrou granuláciou, a pričom formulácia uvoľňuje klaritromycín tak, že po režime jednotlivej dávky 1000 mg v prvom dni a viacdávkovom režime 1000 mg na 3., 4. a 5. deň sa dosiahne maximálna koncentrácia v plazme po 6,9 ± 3,3 hodinách a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie v plazme od času v priebehu 0 až 24 hodín je 40,2 ± 13,8 µg.h/ml, maximálna koncentrácia v plazme je 2,66 ± 0,87 µg/ml, minimálna koncentrácia v plazme je 0,67 ± 0,39 µg/ml a index fluktuácie ja 1,24 ± 0,37. Ďalej sa opisuje použitie formulácie na prípravu lieku na liečenie bakteriálnej infekcie u cicavcov.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka farmaceutických formulácii klaritrpmycinu s predĺženým uvoľňovaním aktívnej zlúčeniny v gastrointestinálnom prostredí, ktoré sú denne prehltané ako jednotlivé orálne aplikácie.Erytromycín a jeho deriváty sú známe pre svoju antibakteriálnu aktivitu proti počtu organizmov alebo aktivitu v počte indikácií a typicky sú podávané ako kompozície s bezprostredným uvoľňovaním (IR), dvakrát až trikrát za deň v režime od 10 do 14 dní. Tieto zlúčeniny majú horkú chuť. Najmä 6-O-metoxyerytromycín A (klaritromycin) má horkú kovovú chuť, ktora môže vyústiť do nevyhovovania režimu podávania alebo do výberu iného, možno menej účinného, terapeutického činidla.Jeden z prístupov zlepšiť nevyhovovanie režimu podávania bolo vyvinúť tuhé preparáty s kontrolovaným uvoľňovaním, ktoré majú tieto erytromycínové deriváty v alginátovej matrici obsahujúcej vo vode rozpustný alginát a komplexnú soľ algínovej kyseliny majúcej jeden katión, ktorý poskytuje rozpustnú alginátovú soľ a iný katión, ktorý sám poskytuje nerozpustnú alginátovú soľ. Tieto formulácie sú opisané v U. S. patente 4 842 866, vydanom 27. júna 1989. Ale in vivo štúdie na zvieratách ukázali, že reprodukovateľné biovyužiteľné formulácie s kontrolovaným uvoľňovaním nie sú možné s použitím alginátov alebo akýchkoľvek iných monolitických hydrogélových tabliet.Na prekonanie niektorých problémov spojených s forrnuláciami opísanými v U. S. patente 4 842 866 boli pre zle rozpustné bázické liečivá, ako sú erytromycínové deriváty vrátane klaritromycinu, vyvinuté zlepšené formulácie s kontrolovaným uvoľňovaním a opísané v spoločne vlastnenej, súčasne prejednávanej U. S. patentovej prihláške poradového čísla 08/574 877, podanej 19. 12. 1995. Formulácie opisované v patentovej prihláške zahmujú rozpustné bázické liečivo a citrónovú kyselinu v alginátovej matrici. Formulácie sa podávajújedenkrát za deň a sú zamerané na vzrast biovyužiteľnosti aktívnej ingrediencie tak, že je bioekvivalentná dvakrát za deň podávaným kompozíciám s bežným bezprostredným uvoľňovaním. Ale tieto kompozície s riadeným uvoľňovaním nemajú za cieľ minimalizovať nepriaznivé účinky spojené s gastrointestinálnymi(Gl) ťažkosťami vrátane nauzey a zvracania a fenoménov opisovaných ako skazenie chuti.Jedným prístupom zameraným na zlú chuť bolo vyvinúť prijateľné, chutné, kvapalné orálne fonny dávkovania týchto liečiv, ako je opisané v U. S. patente 4 808 41 l, vydanom 28. februára 1989. Tieto formulácie sa však podávajú dvakrát za deň v období od 10 do 14 dní a nie sú zamerané na frekvenciu a trvanie režimu podávania alebo nepriaznivé účinky spojené s Gl ťažkosťami. Preto stále ešte trvá potreba vyvinúť farmaceutickú kompozíciu, ktorá minímalizuje nepriamivé opísané účinky a zaisťuje taký stupeň kontroly koncentrácie líečiva v plazme, ktorý je ekvivalentný alebo lepší než (IR) tablety alebo kvapalné formulácie bežne pouzivane.Zistilo sa, že formulácie s predĺženým uvoľňovaním (ER) podľa tohto vynálezu, ktoré obsahujú farrnaceuticky prijateľný polymér, poskytujú predĺžené uvoľňovaníe klaritromycinu in vivo, keď sú podávané jedenkrát za deň. Maximálne koncentrácie (CMX) klaritromycinu v plazme sú štatisticky významne nižšie než IR formulácia podávaná dvakrát za deň a plocha pod časovou krivkou závislosti koncentrácie od času v plazme(AUC) a minimum koncentrácie v plazme pretrváva cez 24 hodín. Na rozdiel od formulácii na kontrolované uvoľňovaníe opísaných v súbežne prejednávanej U. S. patentovej prihláške poradového čísla 08/574 877, podanej 19. decembra 1995, nie sú CM hodnoty štatisticky významne odlišné od hodnôt pre IR formulácie. A pretože je AUC 24 uchované, Cm je pre formulácie s kontrolovaným uvoľňovaním vzhľadom na IR formulácie štatisticky významne nižšie. Kompozície podľa vynálezu majú prekvapivo dvojnásobne až trojnásobné zníženie V počtoch výskytu skazenej chuti V porovnaní s IR forrnuláciou.Predmetom vynálezu je farmaceutické formulácia na perorálne podanie vo forme tablety na predĺžené uvoľňovaníe klaritromycínu v gastrointestinálnom trakte, ktorá obsahuje klaritromycin a farmaceutický prijateľný, hydroñlný, vo vode rozpustný polymér, ktorým je hydroxypropylrnetylcelulóza 2208 s obsahom metoxylu od 19 do 24 , obsahom hydroxypropoxylu od 7 do 12 , s viskozitou od 80 do 120 mPa.s, ako 2 roztok vo vode, a s veľkosťou častíc takou, že 100 častíc prejde cez sito s veľkosťou ôk 595 m (30 mesh),viac než 99 častíc prejde cez sito s veľkosťou ôk 400 m (40 mesh) a viac než 90 častíc prejde cez sito s veľkosťou ôk 149 m (100 mesh), pričom tabletová formulácia obsahuje 500 mg klaritromycínu a 100 mg polyméru, 360 mg monohydrátu laktózy, 30 mg mastenca USP a 10 mg stearátu horečnatého, aje získateľná mokrou granuláciou, pričom formulácia uvoľňuje klaritromycin tak, že po režime jednotlivej dávky l 000 mg v prvom dni a viacdávkovom režime l 000 mg na 3., 4. a 5. deň, sa dosiahne maximálna koncentrácia Vplazme po 6,9 i 3,3 hodinách a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie v plazme od času V priebehu 0 až 24 hodín je 40,2 i 13,8 g.h/ml, maximálna koncentrácia v plazme je 2,66 d 0,87 g/ml, minimálna koncentrácia v plazme je 0,67 i 0,39 ug/ml a index fluktuácie je 1,24 l 0,37.Predmetom vynálezu je ďalej použitie forrnulácie podľa vynálezu na prípravu lieku s predĺženým uvoľňovaním v gastrointestinálnom prostredí na liečbu bakteriálnych infekcií u cicavcov, kde liek je určený na orálne podávanie.Prehľad obrázkov na výkresoch Obrázok l ozrejmuje profily závislosti strednej koncentrácie od času v plazme in vivo po jednotlivej dáv ke troch 500 mg ER tabliet obsahujúcich klaritromycin a 10 hmotn. , 20 hmotn. alebo respektíve 30 hmotn. hydroxypropylcelulózy I( 100 LV v porovnaní s 500 mg tabletou IR klarítromycínu.Obrázok 2 ozrejmuje profily závislosti strednej koncentrácie od času v plazme in vivo po násobných dáv-Vkach každej z dvoch ER tabliet obsahujúcich 10 alebo respektíve 20 hydroxypropylcelulózy K 100 LV v porovnaní s referenčnou tabletou. Dávkové formy zahrnovali dve 500 mg ER tablety podávané jedenkrát denne alebo respektíve jednu IR 500 mg tabletu klaritromycínu podávanú každých 12 hodín, aplikovanú počas troch dní s jedlom.Obrázok 3 ilustruje profily závislosti strednej koncentrácie od času v plazme in vivo po násobných dávkach l 000 mg klaritromycínu jedenkrát za deň (nie je príklad vynálezu) a IR V dávkach 500 mg dvakrát za deň.500 mg alebo l 000 mg, ako sa tu používa, znamená výdatnosť zmesi v tablete, ktorá obsahuje 500 mg klaritromycínu alebo respektíve dávku podávanú ako 2 x 500 mg klarítromycínu.Cnm, ako sa tu používa, znamená maximálnu koncentráciu derivátu erytromycínu v plazme, spôsobenú prehltnutím zlúčeniny podľa vynálezu alebo porovnaním s IR.Cm, ako sa tu používa, znamená minimálnu koncentráciu derivátu erytromycinu v plazme, spôsobenú prehltnutím zlúčeniny podľa vynálezu alebo porovnávacia IR formulácia.CW, ako sa tu používa, znamená príememú koncentráciu v intervale 24 hodín.Tm, ako sa tu používa, znamená čas do maximálnej pozorovanej koncentrácie v plazme.AUC, ako sa tu používa, znamená plochu pod krivkou závislosti koncentrácie od času V plazme, ako bola vypočítaná metódou lichobežnikov v celom 24-hodinovom intervale pre všetky formulácia.Stupeň fluktuácie (DFL), ako sa tu používa, je vyjadrovaný ako DFL (CM, - CmüJ/Cuyg.Derivát erytromyclnu, ako sa tu používa, znamená erytromycín, ktorý nemá skupiny substituentov, alebo má v organickej syntéze obvyklé skupiny substítuentov na mieste vodíkového atómu hydroxyskupinu a/alebo metylskupinu v skupine 3-dimetylamino, ktorý bol pripravený konvenčným spôsobom.Farmaceutický prijateľný, ako sa tu používa, mamená zlúčeniny, ktoré sú v rámci úsudku lekára vhodné na použitie v styku s tkanivami človeka a nižších živočíchov bez toho, aby vyvolali toxicitu, podráždenia,alergickú reakciu a podobné, s primeraným pomerom prospech/riziko, a účinné na zamýšľané použitie v chemoterapii a v profylaxii antimikrobiálnych infekcií.Nepriaznivé účinky, ako sa tu používa, znamenajú tie fyziologické účinky na rôzne systémy v tele, ako sú kardiovaskuláme systémy, nervový systém, tráviaci systém a telo ako celok, ktoré individuálnemu subjektu spôsobujú bolesť a ťažkosti.Skazená chuť, ako sa tu používa, znamená vnímanie horkej kovovcj chuti obvykle Spojenej s derivátmi erytromycínu, najmä s klaritromycínom.Farmaceutické kompozícia podľa vynálezu zahmuje farmaceutický účinnú zložku a farmaceuticky prijateľný polymér. Farmaceutický účinnou zložkou je derivát erytromycínu, Preferovaným derivátom erytromycínu je O-metoxyerytromycín A, známy ako klaritromycín. Množstvo derivátu erytromycínu v kompozícii kolíše od okolo 45 hmotn. do okolo 60 hmotn. . Výhodnejšíe je, ked kompozícia obsahuje okolo 50 hmotn. erytromycinového derivátu.Farmaceutický prijateľný polymér je vo vode rozpustný hydrofilný polymér vybraný zo skupiny, ktorú tvorí polyvinylpyrolidón, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, kopolyméry vinylacetát/kyselina krotónová, kopolyméry kyseliny metakrylovej, kopolyméry maleinanhydridlmetylvinyléter a ich deriváty a ich zmesi. Výhodné je polymćr vybrať medzi hydroxypropylcelulózou, hydroxypropylmetylcelulózou a metylcelulózou. Výhodnej šim polymérom je hydroxypropylmetylcelulóza. Najvhodnejším polymérom je hydroxypropylmetylcelulóza s nízkou viskozitou, s viskozitou v rozsahu od okolo 50 mPas do asi 200 mPas. Najviac preferovaným polymérom s nízkou viskozitou je hydroxypropylmetylcelulóza s viskozitou okolo 100 mPas, obchodne dostupná pod obchodným názvom Methocel K 100 LV od The Dow Chemical Company.Množstvá polyméru V kompozícii sa obvykle rôznia od okolo 5 hmotn. do okolo 50 hmotn. kompozície. Výhodné množstvo polyméru býva rôzne od okolo 10 hmotn. do okolo 35 hmotn. kompozície. Najvýhodnejšie množstvo polyméru koliše od okolo 10 hmotn. do okolo 30 hmotn. polyméru.Kompozícia podľa vynálezu zahmuje ďalej farmaceutický prijateľné excipienty a/alebo plnivá a nastavovadlá ako laktózu, škrob, glukózu, sacharózu, manitol a kyselinu kremičitú, lubrikanty ako mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, tuhé polyetylénglykoly, laurylsulfát sodný a ich zmesi.Množstvo lubrikantov sa obvykle rôzni od okolo 0,5 hmotn. do okolo 10 hmotn. kompozície. Vhodnými používanými lubrikantmi sú stearát horečnatý a mastenec v celkovom množstve v rozmedzí od okolo 1,0 do okolo 4,0 hmotnosti kompozície. Množstvo plnív a nastavovadiel je rôzne od okolo 10 do okolo 40 hmotnosti kompozície.Zvlášť preferovaná kompozícii na predĺžené uvoľňovanie účinnej zlúčeniny z nej obsahuje okolo 500 mg klaritromycínu a od 100 do 300 mg Methocelu K 100 LV.Formulácie sa obvykle pripravujú miesením polyméru, plnivá, erytromycínového derivátu a ďalších excipientov za sucha a nasledujúcim granulovaním zmesí s použitím vody dokiaľ sa nedosiahne správna granulacia. Granulácia sa vykonáva metódami bežnými v odbore. Vlhké granuly sa sušia v sušičke s íluidným lôžkom, preosejú a upravia sa na vhodnú veľkosť. Aby sa získala finálna formulácia, zmiešajú sa so suchým granulátom lubrikačné činidlá.Kompozície podľa vynálezu môžu byť podávané orálne vo forme tabliet, pilulíek alebo suspenzií. Tablety môžu byť pripravované v odbore známymi technikami a obsahujú terapeuticky užitočné množstvo erytromycínového derivátu a také excipienty, ktoré sú nevyhnutné na vytvorenie tablety takými technikami. Tablety a pilulky môžu byť navyše pripravované s enterosolventnými povlakmi a inými, uvoľňovanie kontrolujúcimi povlakmi na účely ochrany proti svetlu a prehltavosti. Poťah môže byť zafarbený farmaceutický akceptovaným farbivom. Množstvo farbiva a ďalších excipientov v poťahovacej kvapaline sa môže rôzníť a nebude ovplyvňovať správanie tabliet s predĺženým účinkom. Poťahovacia kvapalina obvykle obsahuje filmotvomé polyméry ako hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, estery alebo étery celulózy, akrylový polymér alebo zmes polymérov. Poťahovací roztokje spravidla vodný roztok obsahujúci ďalej propylénglykol, sorbitan monooleát, kyselinu sorbovú, plnivá ako oxid titaničitý, farmaceutický prijateľné farbivo.Kvapalné formy dávok na orálne podávanie môžu zahrnovať farmaceutický prijateľné emulzie, mikrocmulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a tinktúry obsahujúce inertné, v odbore všeobecne používané riedidlá, ako je voda. Také kompozície môžu tiež obsahovať adjuvans ako zvlhčovadlá, emulsiñkačné a suspendačné činídlá a sladidlá, ochucovacie a parfúmačné činidlá.Denná dávka kompozície podľa tohto vynálezu, podávané pacientovi v jednotlivej dávke, môže byť V množstve od 500 mg do l 000 mg jedenkrát za deň po piatich až štmástich dňoch.Štúdia biovyužiteľnosti pre formulácie podľa vynálezu môže byť vykonaná podávaním ER formulácie vo forme tabliet zdravým subjektom a meraním úrovne erytromycínového derivátu v plazme v rôznych časových intervaloch behom dvadsaťštyrihodinovej periódy.Vzorky plazmy boli analyzované na erytromycínový derivát u BAS Analytics (West Lafayette, Indiana) s použitím overenej, vysoko výkonnej metódy kvapalinovej chromatograñe podobnej tej, ktorá je opísaná V literatúre. Pozri. napr 1 klad Chu S-Y a spol., Simultaneous determination of clarithromycin and l 4(R)-hydroxyclarithromycin in plasma and urine using high-performance liquid chromatography with electrochemical detection, .1. Chromatog., 571, 199-208 (1991).Nepriaznivé účinky vrátane tých, ktoré sa vzťahujú na tráviaci systém, nervový systém, dýchacie ústrojenstvo a zvláštne zmysly vrátane zlej chuti boli stanovované u subjektov po viacnásobných dávkach 1000 mg ER a respektíve IR tabliet za deň. Nepriaznivé účinky boli monitorované, subjekty ich spontánne vylíčili a boli zaznamenávané vo forme zápisujednotlivých prípadov pre databázu štúdie.Vynález bude jasnejšie pochopený z nasledujúcich príkladov uskutočnenia vynálezu, ktoré sú uvedené len na ilustráciu a slúžia na poskytnutie jasného pochopenia vynálezu a ozrejmenia jeho rôznych uskutočnení,práve tak ako jeho rôznych výhod.Príklad l Príprava formulácie MethocelTM (K 100 LV) dostupný od The Dow Chemical Company bol vložený do mixéra a za suchazmiešaný s klaritromycínom. S použitím vody bola zmes granulovaná dokiaľ sa nedosiahlo vlastnej granulacie. Granulát bol potom vysušený, preosiaty a upravený na vhodnú veľkosť.Mastenec a stearát horečnatý boli preosiate a zmiešané so suchým granulátom. Potom bol granulát vložený do násypky a stlačený do tabliet. Potom boli tablety potialmuté vodným poťahom.Boli pripravené rôzne fonnulácie A, B a C podľa opísanej všeobecnej metódy. Kompozície troch rôznych formulácíí tabliet sú uvedené neskôr v tabuľke l.Dostupný od The Dow Chemical CompanyPríklad 2 Farmakokinetická štúdia formulácie s predĺženým uvoľňovanímŠtúdie biovyužíteľnosti na určenie časového koncentračného profilu V plazme bola vykonaná na zdravých subjektoch. Štúdia bola vedená ako fáza I, jednodávková, otvorená, náhodná, štvordobá, vyvážené križová štúdia opísaná neskôr.Bolo zaregistrovaných dvadsaťštyri (24) zdravých dospelých subjektov a 23 splnilo všetky fázy štúdie. U 23 subjektov, ktoré dokončili všetky fázy štúdie (12 mužov, ll žien), bol priememý vek 29 rokov (rozmedzíe 19 až 49 rokov), priememá hmotnosť bola 69,0 kg (rozmedzie 51,5 až 85 kg) a priememá výška bola 172 cm (157 až 192 cm).500 mg tablety klaritromycínu s predĺženým uvoľňovaním zodpovedajúce formuláciám A, B a C z príkladu l a 500 mg IR tableta klaritromycínu (referenčná formulácia), ktorú bežne predávajú Abbott Laboratories pod obchodnou značkou BIAXIN M, boli podávané 23 zdravým subjektom.Štúdia bola vedená podľa jednodávkového, otvoreného, náhodného, štvordobého, krížového projektu, v ktorom každý subjekt dostaljednotlivú 500 mg dávku klaritromycínu v období každých 30 minút po začiatku raňajok. Dávky oddeľovali vymývacie periódy V dĺžke jedného týždňa.Boli zbierané sedem (7) ml vzorky kwi pred dávkovanim (0 hodín) a po 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0,12,0, 16,0, 24,0, 36,0 a 48 hodinách po každej dávke. Vzorky plazmy boli analyzované na klaritromycín v BAS Analytics (West Lafayette, Indiana) s použitím overenej, vysoko výkonnej metódy kvapalinovej chromatografie.Hodnoty pre farrnakokinetické parametre klaritromycínu vrátane zistených cm TM, a AUC 0,., boli vypočítaná pomocou štandardných nekompartmentálnych metód.Priememé časové profily koncentrácie v plazme prejednodávkovú štúdiu sú uvedené na obr. l.Obr. l ukazuje, že všetky tri formulácie podľa vynálezu sú V podstate ekvivalentné pri predĺženom uvoľňovaní klaritromycínu v 24 hodinovej perióde.Tabuľka ll zhmuje farmakokinetické výsledky získané po jednodávkovej aplikácie v skôr uvedenej štúdii.Štatistický významne rozdielne od IR referenčnej tablety Štatisticky významne rozdielne od formulácií A a C v analýze logarítmov

MPK / Značky

MPK: A61K 47/38, A61K 31/7048, A61K 31/7028, A61K 9/22

Značky: uvoľňovaním, farmaceutická, klaritromycínu, použitie, predĺženým, formulácia

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-288127-farmaceuticka-formulacia-klaritromycinu-s-predlzenym-uvolnovanim-a-jej-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická formulácia klaritromycínu s predĺženým uvoľňovaním a jej použitie</a>

Podobne patenty