5-Halogéntryptamínové deriváty použité ako ligandy 5-HT6 a/alebo 5-HT7 serotonínových receptorov

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Tento vynález sa týka zlúčenín vzorca (I), v ktorom R1 a R2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú H alebo C1-C6 priamy alebo rozvetvený alkyl
R3 = C1-C6 priamy alebo rozvetvený alkyl
R4 = halogén
a ich farmaceuticky prijateľné soli, užitočných ako aktívne zložky pri príprave liekov použitých ako ligandy 5-HT6 a/alebo 5-HT7 serotonínergických receptorov.

Text

Pozerať všetko

Opisovaný vynález sa týka S-halogénovaných tryptamínových derivátov vhodných ako ligandy 5-HT 6 a/alebo S-HT serotonínových receptorov, spôsobov ich prípravy, ich použitia ako liekov, najmä na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotonínu, systémových patológíí kardiovaskulárneho systému, gastrointestinálneho traktu, a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú.Za posledných 10 rokov molekulové klonovanie odhalilo 14 serotoninových podtypov, ktoré boli rozdelené do 7 podrodov. Bol navrhnutý obrovský počet serotonínových receptorov ako priamy výsledok evolučného veku 5-HT systému. Okrem 5-HT 3 receptorov, ktoré sú ligandmi ohradené iónové kanáliky, všetky receptory sú členmi nadrodu serotonínových receptorov patriacich k obrovskej triede receptorov spojených so svojimi efektorovýrni funkciami prostredníctvom G-proteínu (Gerhardt, C.C. et al., Brain Res. 746 207-219 Hoyer, D. et al., Neurapharmacol. 36 419-428, 1997).V roku 1997 boli objavené S-HTG serotoninové receptory na zárodku ošípaných a membránach malého mozgu. Odvtedy boli pozorované 5-HT 6 serotoninové receptory V čuchovom tuberkule, frontálnom a entorinálnom kortexe, nukleových akumbenoch, v priečne pruhovanom svalstve, hipokampuse a v molekulovej vrstve malého mozgu. Zdá sa, že 5-HT 5 serotoninovć receptory sú takmer výhradne prítomné v mozgu a v 5-HT projekčných oblastiach a nie v 5-HT neurónoch švov jadier naznačujúc, že 5 HT 6 receptory pravdepodobne majú posynaptickú úlohu. Ďalej bolo objavené, že 5 HT 6 receptory sú členmi pod rodu G-proteínov a sú pozitivne združené s druhým nosným systémom adenylcyklázy.Serotonin viažuci sa na S-HTG receptory vyvoláva aktiváciu enzýmu adenylátcykláza so sprievodným zvýšením hladín vnútrobunkových koncentrácii AMP. Súčasné objavenie 5-HT 5 serotonínových receptorov stimulovalo výskum v S-HT, - selektívnych ligandoch, aby sa dokázala j edinečnost nového podrodu receptorov a jeho presný klinický význam. V súčasnosti je známe, že psychoaktivne liečivá (antidepresiva, antipsychotiká) majú značnú afmitu pre 5-HT 6, ale bez selektivity (Monsama, F.J. et al. Molecular Pharmacology 43 320-327, 1993 Roth, B.L. et al., J. Pharmacol. Exp. T 71 er. 26811403-1410 1994), a že SHT 6 receptory by mohli modulovat cholínergický prenos neurónov v centrálnom nervovom systéme. Ďalej sa uvažuje, že S-HT,receptory ukázané na GABA-obsahujúcich neurónoch V priečne pruhovanom svalstve a na glutamát-obsahujúcich neurónoch hipokampuse sprostredkúvajú endogénne serotonínové pôsobenie. Teda ligandy pri S-HTG receptoroch by mohli byť užitočné na liečenie motorických porúch, depresie, úzkosti, porúch nálady, porúch pamäti, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby a Alzheimerovej choroby (Branchek, T.A. a Blackburn, T.P., Annu. Rev. Pharm. Toxícol. 40 319-34, 2000).5-HT 7 serotonínové receptory boli ídentiñkované V niekoľkých tkanívách hlodavcov a ľudí. V mozgu potkanov sa 5-HT 7 receptory objavili s mimoriadne vysokou distribúciou v hypotalame, talame a hipokampuse, pričom nižšie moláme RNA hladiny 5-HT 7 receptorov boli zistené v cerebrálnom kortexe, v priečne pruhovanom svalstve, čuchovej bulve a čuchovej tuberkule. Prítomnosť molámej RNA 5-HT 7 receptora sa neobmedzuje len na mozog, ale bola tiež zistená v periférnych tkanivách (slezine, žalúdku, tenkom čreve, srdci,koronárnej artérii). 5-HT 7 receptory sú funkčne združene s enzýmovým systémom adenylátcyklázy. Farmakologické in vitro dôkazy ukazujú zvýšenie hladín vnútrobunkových koncentrácii AMP po stimulácii 5-HT 7 receptorov. Ako pri 5-HT 7 serotoninových receptoroch, klinická hodnota 5 HT 6 receptorov nie je súčasne známa (Sleight, AJ., Boess, F.G., Bourson, A., Silbey, D.R., Monsma, FJ., 1997 DNP 10 (4) 214-224). Uvažuje sa, že 5-HT 7 receptory môžu byť obsiahnuté v mechanizmoch regulujúcich tlak krvi. Vysoká distribúcia S-HT receptorov na krvných nosičoch a farmakologické údaje ukazujúce vazodilatáciu po naviazaní serotonínu na 5-HT 7 receptory uvažuje o využití 5-HT 7 ligandov ako hypotenzných činidiel (Martin, GR., a Wilson, R., (1995) British .l, Pharmacol. 114 383 P). Ďalej bolo predtým ukázané, že 5-HT 7 receptory bohato sa nachádzajúce v hypotalame, sa zúčastňujú na kontrole 24-hodinového rytmu spontánnej neuronálnej elektrickej aktivity v centrálnom nervovom systéme (Lowenberg, TN., et al., Neuron (1993) 11 449-58).Teda 5-HT 7 ligandy môžu byť modulátorové činidlá mnohých procesov regulovaných 24-hodinovým rytmom, najmä cyklu spánku, ktorých desynchronizácia vyvoláva poruchy spánku. Ďalšie dôkazy ukazujú, že 5-HT 7 receptory by mohli byť obsiahnuté v patogenéze a liečbe depresie. Pozorovanie, že 5-HT receptor viažuci miesta v hypotalame potkanov deterrninujú reguláciu smerom nadol po chronickej liečbe antidepresívom Fluoxetin, podporilo túto terapeutickú indikáciu (Sleight, A.J., et al., Mal. Pharm. (1996), 47 99-103). Detailné klasickć teórie s hypotézou disregulácie neuroprenášača, ktoré spájajú depresiu s nedostatočnou prítomnosťou neuroprenášača alebo podzodpovednosťou hlavne noradrenergických a/alebo serotoninergických receptorových systémov, sa V súčasnosti rozšírili tak, že zahŕňajú poruchy regulácie biologického rytmu. Zníženie účinnosti udržiavania rytmu alebo desynchronizácie rytmu mnohí uviedli ako vedúce k mentálnej vy 10čerpanosti alebo depresii (Goodwin F.K., Wirtz-Justice A., Wehr T.A., 1982. Costa Ragní (vydanie), T ypícal and atypícal antidepressant Clinícalpratical).Hoci melatonín sa vo všeobecnosti považuje za primámy modulátor 24-hodinových funkcií, aj serotonín zohráva dôležitú úlohu, najmä pôsobením na 5-HT, 5-HT 5-HT 2, 5-HT 7 podtypy v soprachiazmatických jadrách hypotalamu (Van Den Pol, A.N., Dudek, F.E., (1993) Neuroscience 56 793-811 Mullins, U.L., et al., (1999) Neuropsychofarmacology 21 (3) 352-367).Súčasná lokalizácia 5-HT 5 a 5-HT 7 receptorových miest, hoci s rozdielnou hustotou distribúcie, V oblastiach mozgu (hipokampus, frontálny kortex) sa implikovala funkčne do pozornosti a poznávacích procesov a uvažuje tú istú možnosť na časti oboch receptorov pre zvýšenie hladín vnútrobunkovej koncentrácie AMP po jej stimulácii tak, že činidlá viažuce 5 HT 6 aj 5-HT 7 receptor by mohli modulovať mechanizmus neuronálnej plastickosti podliehajúc akvizícii a následne pozuávacim procesom jednotlivca.Ligandy so súčasnou añnitou pre 5-HT 5 a 5-HT 7 receptory by mohli mať terapeutické použitie v stavoch vyžadujúcich zlepšenie poznávacích procesov (Menese, A., (1999) Neuroscí. Bíobehav. Rev., 23(8) llll-25).Pravdepodobne použitie 5-HT 7 ligandov pri liečbe choroby dráždivého čreva bolo indikovane nedávnym dôkazom. Gastrická hypomotilita sa uvažuje ako jeden z mechanizmov podliehajúcich patofyziologickému mechanizmu tohto syndrómu a ostáva atraktívny terapeutickým cieľom. V súčasnosti nová generácia prokinetik zahŕňa 5-HT 4 receptorové ligandy (tegaserod, prucaloprid). Predbežný dôkaz vyvolal záujem vo výskume 5-HT 7 receptorových ligandov, ktorý je zameraný na uvedený terapeutický cieľ (De Ponti, F., Tonini,M., (2001) Drugs, 61, (3) 317-332). V skutočnosti pozorovanie, že 5-HT receptory sprostredkujú uvoľnenie hladkého svalstva a lokalizácia 5-HT 7 viažucich miest na črevnom tkanive by mala indikovať terapeutické použitie 5-HT 7 receptorových ligandov.V súčasnosti bolo navrhnuté, že zlúčeniny s afmitou pre S-HTG receptor patria k rôznym chemickým triedam Napríklad, EP 0 815 861 a EP 0 930 302, Hoffann-La Roche, opisuje sulfónamidové a benzosulfátové deriváty ako selektívne ligandy pri skôr uvedených receptoroch W 0 98/27058, smithKline Beecham, opisujú karboxyamidíndolove deriváty ako 5-HT 5 receptorových antagonistov, pričom W 0 98/27081 a W 0 99/42465, SrnithKline Beecham, opisujú sulfonátové a sulfónamidové deriváty W 0 00/37452, Merck Patent, opisuje sulfonyoxazolylamíny W 0 00/63203 a US 6 133 287, Allelix Biopharmaceuticals Inc., opisujú piperidinoindoly pôsobiace ako 5-HT 5 antagonisty.Tryptarnínové deriváty sú dobre známe pre niektoré farmaceutické použitia. W 0 97/06140 opisuje ich použitie na liečbu patológií súvisiacich s poruchami melatonínu W 0 97/46525 a W 0 98/23587 ako selektívne ligandy S-HTm receptora a ich použitie pri liečbe migrény W 0 97/48680 na liečbu vazospaziem W 0 98/ 06695 na dermatologické liečby W 0 98/47868 ako kombinovaná aktivita antagonistov rôznych podtypov S-HT, receptora W 0 O 0/ 11619 ako selektívnych antagonistov S-HTZA receptora W 0 99/51576 na liečbu nervových ochorení spojených so serotonínergickým systémom W 0 99/54301 ako antibakteriálnych činidiel WO 00/37441 na liečbu kardíovaskulárnych, ischernických, parazitických, zápalových, neurodegeneratívnych ochorení, myopatie a kosákovitej anémie W 0 00/78716 a W 0 00/44721 ako aktívne činidlá na adrenergický systém.Iné tryptamínove deriváty sú zaznamenané pre ich aktivitu proti serotoninergickým receptorom, iným než 5 HT 6, napríklad W 0 95/14004, W 0 95/24200, W 0 96/26922, W 0 96/26923, W 0 97/13512, W 0 99/51576,EP 102898 a W 0 00/52002.Pokiaľ ide o zlúčeniny so špeciñckou aktivitou proti 5-HT 5 receptoru, W 0 99/475 l 6, Slassi et al., opisuje 1-acyl alebo l-sulfonylindol substituovaný v polohe 3 alkylpyrolidínom s añnitou pre S-HTĎ receptor.Patentová prihláška W 0 00/34242, Virginia Comrnonwealth University, objavuje serotonínové deriváty so zvýšenou añnitou a selektivitou pre 5 HT 6 receptor. Patentová prihláška WO 00/63203, Allelix Biopharmaceuticals Inc., objavuje l-acyl alebo l-sulfonylindoly, substituované v polohe 3 piperidínom majúce afmitu pre 5 HT 6 receptor.Ako pri 5-HT 7 receptora, W 0 00/37082, SmithKline Beecham, opisuje použitie 5-HT 7 receptorových antagonistov opísaných vo W 0 97/29097, W 0 98/48681 a WO 97/49695 na liečbu neuronálnych degenerácií v dôsledku ischernických príhod EP 0 998 923, BASF, objavuje použitie 5-HT 7 receptorových antagonistov pri prevencii ischémii, najmä infarktu W 0 99/54303 a W 0 98/00400, Meiji, objavuje tetrahydrobenzindoly na liečbu mentálnych a cirkulačných ochorení.Predkladaný vynález sa týka ligandov na báze tryptamínu s afmitou pre 5 HT 6 a/alebo 5-HT 7 serotonínové receptory. Z terapeutického hľadiska tieto činidlá môžu byť použité na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotonínu, systémovými patológiarni obsiahnutými v kardiovaskulárnom systéme (hypertenzia) a gastrointestinálneho traktu (choroba dráždivého čreva).Je známe, že veľa ochorení centrálneho nervového systému sa účinne lieči použitím liečiv, ktoré môžu vzájomne špeciñcky spolupôsobiť so serotonínovýrni receptormi, a z tohto dôvodu boli klinicky schválené na liečbu migrény, depresie, hypertenzie, psychózy a mentálnej vyčerpanosti a iných účinkov odvodených z desynchronizácie 24-hodinového rytmu.Teraz bolo zistené, že zlúčeniny vzorca (I)R a R 2 sú rovnaké alebo rozdielne, a sú H alebo CC 6 priamy alebo rozvetvený alkyl R 3 Cc 6 priamy alebo rozvetvený alkylmajú añnitu pre 5-HT 6 a/alebo 5-HT 7 receptory.V súlade s tým je predmetom predkladaného vynálezu použitie zlúčenín vzorca (I) a jeho farmaceutický prijateľných solí na prípravu liekov užitočných ako lígandy S-HTG a/alebo 5-HT 7 serotonínového receptora,najmä na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotoninu, systémovými patológiarni zahŕňajúcimi kardiocirkulačný systém, najmä hypertenziu gastrointestinálneho traktu, najmä chorobu dráždivého čreva. Iné predmety predkladaného vynálezu sú nové zlúčeniny vzorca (I), z ktorých sú vylúčené zlúčeniny, kde R 4 je fluór, chlór alebo bróm, R 3 je metyl alebo etyl, R a R 2 sú rovnaké alebo rozdielne, a sú vodík a metyl spôsob prípravy týchto nových zlúčenín vzorca (I), ich použitie ako lieku, najmä na liečbu patológií nervového systému spojených s nedostatočnou hladinou serotoninu, systémové patológie zahŕňajúce kardiovaskulámy systém, najmä hypertenziu gastrointestinálny trakt, najmä chorobu dráždivého čreva a farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny ako aktívne zložky.Pri halogénoch to znamená fluór, chlór, bróm a j ód, prednostne chlór a bróm.Spomedzi zlúčenín vzorca (I) prvá prednostná skupina zahŕňa zlúčeniny, v ktorých sú skupiny R a R 2 rovnaké, najmä metyl.Druhou prednostnou skupinou zlúčenín vzorca (I), v ktorom R 3 je alkyl, ako je definované, najmä metyl alebo etyl, a R 4 je chlór. Zlúčeníny vzorca (I), v ktorom R 4 je chlór, má selektívnu añnitu pre S-HT., serotonínový receptor, teda sú užitočné na prípravu liekov užitočných ako lígandy 5-HT 6, napríklad na liečbu depresie, porúch nálady, psychózy, schizofrénie, motorických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, A 1 zheimerovej choroby, Hungtintonovej choroby.Tretia rednostná skupina zahŕňa zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R 3 je alkyl, ako je definované, najmä metyl, a R je bróm.Obzvlášť, ak R 4 je bróm, molekula získava aj añnitu pre podtyp 5-HT 7 receptora.Prostredníctvom tejto Vlastnosti zlúčeniny sú indikované pri liečbe depresie, migrény, hypertenzie, najmä na zlepšenie individuálnych poznávacích procesov, aby pôsobili proti desynchronizácii biologického rytmu, a mnohých zmenách z tohto odvodených (mentálna vyčerpanosť, depresia, poruchy spánku).Mimoriadne prednostné sú zlúčeniny 5-bróm-2-metyl-MN-dimetyltryptamin (ST 1938), 5-chlór-2-ety 1-NN-dirnetyltryptamín (ST 2253) a 5-chlór-2-metyl-N,N-dimetyltryptamin (ST 1936).Zlúčeníny vzorca (I), v ktorom R 3 je metyl, R 1 a R 2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vodík a metyl, sú opisané v Chapman, N.B. et al.,J. Chem. Soc. 1965 1424-1428.Zlúčeníny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené spôsobom zobrazeným v nasledujúcej schéme podľa postupov zaznamenaných v literatúre pre analogické zlúčeniny (Spadoni, G. et al., J. Med. Chem., 1993 36 (25) 4069-74).Tieto štandardné vedomosti v stave techniky dostatočne na vybratie východískových zlúčenin a zodpovedajúcich reakčných zložiek a reakčných podmienok vzhľadom na požadovaný výsledný produkt týkajúci sa uvedeného vzorca (I).Spôsob podľa predkladaného vynálezu je uskutočnený podľa schémy 1 zaznamenanej neskôr.Východisková zlúčenína, 5-halogén-2-alkylindol je komerčne dostupná alebo môže byť pripravená analogicky, ako je opísané V J. Med. Chem. 1993, 36, 4069, ale pozri aj JOC 1994, 59, 6372-6377.Zlúčenina vzorca (I) reaguje s l-dimetylarruno-Z-nitroetylénom, ktorý je komerčne dostupný. Molárne pomery nie sú kritické, ako príklad je vhodne reagovanie zlúčenín v ekvivalentných množstvách, aj ked nadbytok jednej alebo druhej by mohol byť uvažovaný vzhľadom na rozdielne výsledné produkty vzorca (l). Reakcia je uskutočnená v kyseline tritluóroctovej, pri teplote a počas, ktorá môže byť zvolená vzhľadom na použité reakčne zložky, ich koncentrácie a rozpúšťadlá. Vhodne môže reakcia postupovať pri nízkych teplotách, napríklad O °C až po teplotu kornpatibilnú s reakčnýrnj podmienkami a v bez alebo s redukovanými množstvami sekundárnych produktov alebo rozloženia, a počas od niekoľko málo minút až niekoľko hodín.Zlúčenina (2), ak je to žíaduce, je izolovaná z reakčného prostredia použitím konvenčných techník známych odborníkom v stave techniky, potom je podrobená redukcii dvojitej väzby etylu priľahlej nitroskupine,za vzniku príslušného nasýteného derivátu (3). Na posúdenia ohľadom reakčných podmienok, tieto odborník v stave techniky by mohol získať z predchádzajúceho odseku.Posledný stupeň dáva funkcionalizáciu prirnárnej arninoskupiny so skupinami danými v deñnicíách pre R a R 3. Toto je dané konvenčnými spôsobmi zaznamenanými v literatúre, napriklad J. Org. Chem. 37, 1673-1674(1972)Vynález ďalej ilustrujú nasledujúce prñçlady.

MPK / Značky

MPK: A61P 25/24, A61P 9/12, A61P 9/00, A61K 31/405, A61P 25/18, A61P 25/06, C07D 209/16, A61P 25/00, A61K 31/4045, A61P 25/20, A61P 1/00

Značky: 5-ht7, serotonínových, deriváty, receptorov, použité, ligandy, 5-halogéntryptamínové, 5-ht6

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-287828-5-halogentryptaminove-derivaty-pouzite-ako-ligandy-5-ht6-a-alebo-5-ht7-serotoninovych-receptorov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">5-Halogéntryptamínové deriváty použité ako ligandy 5-HT6 a/alebo 5-HT7 serotonínových receptorov</a>

Podobne patenty