Derivát N-(indolkarbonyl)piperazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa deriváty N-(indolkarbonyl)piperazínu všeobecného vzorca (I), v ktorom indolový kruh môže byť nahradený izatínovou jednotkou, ich fyziologicky prijateľné soli a solváty, spôsob ich prípravy, ich použitie na prípravu liečiv a farmaceutické prostriedky s ich obsahom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú antagonisty 5-HT2A receptorov a sú vhodné na liečenie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotrofickej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia nervosa, porúch spánku vrátane zástavy dychu pri spánku, predmenštruačného syndrómu, obsedantno-kompulzívnej poruchy a na profylaxiu a liečenie následkov mozgového infarktu, ako sú mŕtvica a mozgová ischémia.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derivátov N-(indolylkarbonyhpiperazinu, spôsobu ich prípravy, ich použitia a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom Zlúčeniny podľa vynálezu majú najmä silnú afinitu pre receptor 5-HT 2 A a okrem toho majú S-HTZA receptor antagonistickú účinnosť.Zlúčeniny, ktoré majú podobné S-HTZ antagonistické pôsobenie, sú opisané napriklad v európskom patentovom spise číslo EP 0320983.Podobné deriváty piperazínu, majúce antiarytrnicke vlastnosti, sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0 431945. Iné indolkarbonylové deriváty s analgetickými vlastnosťami sú opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0 599240. V svetovom patentovom spise číslo WO 99/ l 1641 sa opisujú deriváty fenylindolu s S-HT antagonistickými vlastnosťami.Predmetom vynálezu je derivát N-(indolylkarbonyDpiperazínu všeobecného vzorca (I) aR skupinu fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubsituovanú alebo substituovanú skupinou R 2 a/alebo R 3, alebo znamená skupinu Hetl, R 2, R 3 vždy od seba nezávisle Hal, A, OA, OH alebo CN, R H, CN, Acyl, Hal, A, OA, OH, CONHZ, CONHA alebo CONAZ, R H, R 4, R 5 spolu tiež alkylenovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, Het monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú nenasýtenú skupinu nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú Hal, A, OA alebo OH a obsahujúcu jeden, dva alebo tri rovnaké,alebo rôzne heteroatómy zo súboru pozostávajúceho z atómu dusíka, kyslíka a síry, A alkylovú skupinu s l až 6 atómarni uhlíka, Hal atóm tluóru, chlóru, brómu alebo jódu, pričom índolový kruh môže byt tiež nahradený izatínovou jednotkou a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty s výnimkou ( lH-indol-5-yl)(4-fenetylpiperazín-l-yl)metanónu a l-5-metoxy-lH-indol-7-yl)karbonyl)J 1-(2-fenetyl)piperazinu.Derivát N-(indolylkarbonyDpiperazínu všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu je prednostne vybraný zo súboru pozostávajúceho z a) (3-kyano-lH-indol-7-yl)4-(4-tluórfenetyl)píperazín-l-yl-metanónu b) (3-an 1 inokarbonyl-1 H-indol-7-yl)4-(4-íluórfenetybpiperazín-l-yl-metanónu, a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov.Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty majú pri dobrej znášanlivosti veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti, pretože pôsobia na centrálny nervový systém. Zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú añnitu pre receptory S-HTZA, okrem toho majú S-HTZA receptorové antagonistové vlastnosti.Na detekciu in vitro afínity na receptory 5 «HT 2 A je možné použiť napriklad nasledujúci test (napríklad A 1) Receptory S-HTZA sú vystavené 3 Hketanserinu (látka známa pre svoju afinitu na receptor) a testovanej zlúčenine. Pokles añnity 3 Hketanserínu k receptoru je znamením afinity testovanej látky k receptoru 5-HT 2 A. Detekcia sa uskutočňuje podobne ako opísal J. E. Leysen a kol. (Molecular Pharmacology, 21, str. 301 až 314, 1982) a ako je opisané v európskom patentovom spise číslo EP 0 320983.Účinnosť zlúčenin podľa vynálezu ako antagonístov receptora S-HTM sa dá merať in vitro podobne ako opísal W. Feniuk a kol. (Mechanizmy 5-hydroxytryptamínom vyvolanej vasokonstrikcie v knihe The Peripheral Actions of S-Hydroxytryptamine, str. 110, vydavateľ F ozardem JR, Oxford Uni 10versity Press, New York, 1989). Kontraktilita artérie potkanieho chvosta, spôsobovaná 5-hydroxytryptamínom, je teda sprostredkovaná receptorrni S-HTZA. V testovacom systéme sa podrobia žilné prstence pripravené z brušnej artérie potkanieho chvosta perñízii kyslíkom nasýteného roztoku v orgánovom kúpeli. Zavádzaním zvyšujúcich sa koncentrácii S-hydroxytryptamínu do roztoku sa získa odozva na kumulatívnu koncentráciu S-hydroxytryptamínu. Potom sa do orgánového kúpeľa pridáva testovaná zlúčenina vo vhodných koncentráciách a vymeria sa druhá koncentračná krivka pre 5-HT. Účinok testovanej zlúčeniny na posunutie koncentračnej krivky, vyvolanej 5-HT, k vyšším 5-HT koncentráciám je mierou pre 5-HTzA receptorove antagonistové vlastnosti in vitro.S-HTZA receptorová antagonistová vlastnosť sa dá zisťovať in vivo (M. D. Serdar a kol., Psychophamiacology 128, str. 198 až 205, 1996).Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné tak vo veterinámej, ako v humánnej medicíne na liečenie funkčných porúch centrálneho nervového systému a tiež zápalov. Dajú sa použiť na profylaxiu a na liečenie následkov mozgových infarktov (mozgovej apoplexie), ako je porážka a mozgové ischémie a na liečenie extrapyrarnidálnych vedľajších účinkov neuroleptik na motorické vedľajšie účinky a tiež Parkinsonovej choroby, na akútnu a syrnptomatickú liečbu Alzheimerovej choroby a na liečenie amyotroñckej laterálnej sklerózy. Tiež sú vhodné liečivo na ošetrenie úrazov mozgu a miechy. Najmä sú ale vhodné ako farmaceuticky účinné látky pre anxiolytiká, antidepresanty, antipsychotiká, neuroleptiká, antíhypertoniká a/alebo na pozitívne ovplyvnenie nutkavého chovania (obsessive-compulsive disorder, OCD napríklad svetový patentový spis číslo W 0 9524194) na ošetrenie stavov úzkosti a tiež fyzíologických zmien, ktoré sprevádzajú stavy úzkosti, ako je napríklad taehykardia, trasenie alebo potenie (napríklad európsky patentový spis číslo EP 319962), na ošetrenie záchvatov strachu, psychózy, schizofrénie, anorexie, halucinačného nutkania, agorafóbie, migrény, Alzheimerovej choroby,porúch spánku a tiež zástavy dychu v spánku, pozvoľna sa vyvíjajúcej diskinézie, porúch učenia, porúch pamäti súvisiacich so stamutím, stravovacích porúch, ako je bulímia, na ošetrenie drogovej závislosti, ako napríklad od alkoholu, opiátov, nikotínu, psychostimulantov, ako sú napríklad kokaín alebo amfetamíny (napríklad americký patentový spis číslo US 6004980), porúch sexuálnych funkcií,stavov bolesti všetkých typov a fibromyalgie (napríklad svetový patentový spis číslo WO 99/46245).Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodne na liečenie extrapyrarrtidálnych vedľajších účinkov(EPS) v neuroleptickej drogovej terapii. EPS sú charakterizované syndrómarni podobnými Parkinsonovým, neposadnutosťou a dystonickými reakciami (napríklad európsky patentový spis číslo EP 337136). Ďalej sú vhodné na liečenie stavov, ako je nechutenstvo, anorexia nervóza, angína, Reynaudov fenomén, koronárny vasospazmus, na profylaxiu rnigrćny (napríklad európsky patentový spis číslo EP 208235), bolesti a neuralgie (napríklad európsky patentový spis číslo EP 320983), na liečenie stavov, ako sú Rettov syndróm s autistíckými znakmi, Aspergerov syndróm alebo autizmus a autistické poruchy, stavy koncentračnej nedostatočnosti, vývojové poruchy, hyperaktivne stavy s mentálnym spozdením vývojom a stereotypické stavy chovania (napríklad svetový patentový spis číslo W 0 9524194).Okrem toho sú vhodné na liečenie endokrinných porúch, ako je hyperprolaktinaénúa, ďalej pri vasospazmických, trombotických poruchách (napríklad W 0 9946245), hypertenzíi a gastrointestinálnych poruchách.Ďalej sú vhodné na liečenie kardiovaskulámych chorôb a tiež extrapyramidálnych symptómov opísaných napríklad v patentovom spise číslo WO 99/ l 1641, str. 2, riadky 24 až 30.Zlúčeniny podľa vynálezu sa ďalej vhodné na znižovanie vnútroočného tlaku a na liečenie zeleného zákalu. Tiež sú vhodné pre zvieratá na profylaxiu a liečenie symptómov intoxikácie pri podávaní ergovalínu.Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej vhodné na liečenie chorôb kardiovaskulámeho systému (W 0 99/11641, str. 3, riadky 14 až 15).Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež používat spolu s inými účinnými látkami pri liečení schizofrénie. Možnýrni inými účinnými látkami sú zlúčeniny uvedené v európskom patentovom spise číslo W 0 99/11641 (str. 13, riadky 20 až 26).Je ich možné ďalej používať ako polotovary na výrobu ďalších farmaceuticky účinných látok.Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú V nároku 1 uvedený význam alebo ich solí podľa nároku 1 s výnimkou (1 H-indol-5-yl)(4-fenety 1 pierazín-1-yl)metanónu a l-5-metoxy-lH-indol-7-yl)-4-(fenety 1)piperazínu, spočíva podľa vynálezu v tom, že a) sa necháva reagovat zlúčenina všeobecného vzorca (II)kde L znamená atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú, alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R 4 a R 5 má v nároku l uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)( I I I ) ,kde R má v nároku 1 uvedený význam, alebo b) sa nechá reagovat zlúčenina všeobecného vzorca (IV) R R,l NH N J (ĺV) ,H 4 5 o kde R a R má v nároku 1 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) L-CHz-CHZ-R (v), kde L znamená atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú, alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R 1 má v nároku 1 uvedený význam, a/aleboc) pripadne sa jedna zo skupín R 1, R 4 a/alebo R 5 prevádza na inú skupinu R 1, R 4 a/alebo R 5 tak, že sa napríklad skupina OA štiepi za vytvorenia skupiny OH a/alebo sa prevádza skupina CHO na skupinu CN, a/alebosa získaná zásada prevádza na niektorú zo svojich solí reakciou s kyselinou.Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov, s výrninikou (1 H-indol-5-yl)(4-fenetylpierazín-l-yl)metanónu a l-5-metoxy-1 H-indol-7-yl)-4-(fenetyl)píperazinu ako liečiv.Vynález sa zvlášť týka zlúčenín všeobecného vzorca (l) a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov ako liečiv majúcich 5-HT 2 A receptorové antagonistické pôsobenie.Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (l), ich enantiomérov a diastereomérov a ich solí.Indolový kruh môže byť tiež nahradený isatínovou jednotkou. Isatín je v polohe 2 a 3 oxoskupinou substituovaný indol, teda je to indol-2,3-dión.Všetky skupiny, ktoré sa vyskytujú niekoľkokrát, napriklad A a Hal, majú od seba nezávislý význam.V uvedených vzorcoch znamená A alkylovú skupinu líneárnu alebo rozvetvenú s 1 až 6, výhodne s 1, 2, 3, 4 a zvlášť s 1 alebo 2 atómami uhlíka. Výhodne je alkylovou skupinou skupina metylová, ďalej etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sek-butylová alebo terc-butylová, ďalej tiež npentylová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylová, l,l-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylová, l-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, l,1-, 1,2-, l,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylová, 1- alebo 2-etylbutylová, l-etyl-l-metylpropylová, 1-etyl-2-metylpropylová, 1,1,2- alebo l,2,2-trimetylpropylová ďalej triíluórmetylová alebo pentafluóretylová skupina.Acylová skupina má výhodne 1 až 6 atómov uhlíka a je to napríklad skupina formylová, acetylová,propionylová, butyrylová a ďalej trifluóracetylová alebo pentafluópropionylová skupina.Alkylénovou skupinou sa mieni skupina propylénová, butylénová alebo pentylénová.Symbol OA znamená výhodne metoxyskupinu, ďalej tiež etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu alebo terc-butoxyskupinu.Ha znamená atóm Íluóru, chlóru, brómu alebo jódu, zvlášť atóm fluóru alebo chlóru.Symbol R 1 znamená nesubstituovanú, výhodne, ako je naznačené, substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú, zvlášť výhodne skupinu 0-, m- alebo p-tolylovú, 0-, m- alebo p-etylfenylovú, 0-, malebo p-propylfenylovú, 0-, m- alebo p-izopropylfenylovú, 0-, m- alebo p-terc-butylfenylovú, 0-, m 10alebo p-trifluórmetylfenylovú, o-, m- alebo p-hydroxyfenylovú, 0-, m- alebo p-nitrofenylovú, 0-, malebo p-triíluórmetoxyfenylovú, o-, m- alebo p-kyanofenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, malebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o-, m- alebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-, m- alebo p-difluórmetoxyfenylovú, o-, m- alebo p-fluómetoxyfenylovú, ďalej výhodne 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dilluórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dibrómfenylovú, 2-chlór-3-metylfenylovú, Z-chlór-4-metylfenylovú, 2-chlór-5-metylfenylovú, 2-chlór-6-metylfenylovú, 2-metyl-3-chlórfenylovú, 2-metyl-4-chlórfenylovú, 2-mctyl-5-chlórfenylovú, 2-metyl-6-chlórfenylovú, 3-chlór-4-metylfenylovú, 3-chlór-S-metylfenylovú, 3-metyl-4-chlórfenylovú, Z-bróm-S-metylfenylovú, 2-bróm-4-metylfenylovú,Z-bróm-S-metylfenylovú, Z-bróm-ő-metylfenylovú, 2-metyl-3-brómfenylovú, 2-metyl-4-brómfenylovú, Z-metyl-S-brómfenylovú, Z-metyl-ő-brómfenylovú, 3-bróm-4-metylfenylovú, S-bróm-S-metylfenylovú, 3-metyl-4-brómfenylovú, 2,4- alebo LS-dinitrofenylovú, 2,5- alebo 3,4-dimetoxyfenylovú, 3-nitro-4-chlórfenylovú, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- alebo 3,4,5-trichlórfenylovú, 2,4,6-triterc-butylfenylovú, ďalej výhodne skupinu 2-nitro-4-trifluónnetylfenylovú, 3,5-di-(tritluónnetyDfenylovú, 2,5-dimetylfenylovú, 2-hydroxy-3,S-diehlórfenylovú, Z-fluór-S-alebo 4-fluór-3-trifluórmetylfenylovú, 4-chlór-2- alebo 4-chlór-3-tritluónnetylfenylovú, 2-chlór-4- alebo 2-chlór-5-trifluórmetylfenylovú, 4-bróm-2- alebo 4-bróm-3-trilluónnetylfenylovú, p-jódfenylovú, 2-nítro-4-metoxyfenylovú, 2,5-dímetoxy-4-nitrofenylovú, Z-metyl-S-nitrofenylovú, 2,4-dimetyl-Z-nitrofenylovú, 4-fluór-3-chlórfenylovú,4-íluór-3,S-dimetylfenylovú, 2-fluór-4-brómfenylovú, 2,5-difluór-4-brómfenylovú, 2,4-dichlór-5-metylfenylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 3-chlór-6-metoxyfeny 1 ovú, Z-metoxy-S-metylfenylovú alebo 2,4,ó-triizopropylfenylovú.Symbol R znamená tiež skupinu Het.Hetl znamená výhodne skupinu 2- alebo E-furylovú, 2- alebo S-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo S-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo S-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo S-oxazolylovú, 3-,4- alebo S-izoxazolylovú, 2-, 4- alebo S-tiazolylovú, 3-, 4- alebo S-ízotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo ő-pyrimidinylovú, ďalej výhodne skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú,l,2,4-triazol-l-, -3- alebo -5-ylovú, 1- alebo S-tetrazolylovú, l,2,3-oxadiazol-4- alebo -S-ylovú, l,2,4-oxadiazol-3- alebo -S-ylovú, l,3,4-tiadiazo 1-2- alebo -S-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3-alebo -S-ylovú,l,2,3-tiadíazol-4- alebo -S-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5- alebo 6-2 H-tiopyranylovú, 2-, 3- alebo 4-4 H-tiopyranylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazínylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-alebo 7-benzoñirylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylovú, 1-, 2-, 4- alebo S-benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú, 3-,4-, 5-, 6- alebo 7-benzízoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztíazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylovú,1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo B-izochinolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylovú, alebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7 alebo 8-chínazolinylovú skupinu.Symbol R 1 znamená celkom prednostne skupinu fenylovú, p-chlórfenylovú, p-fluórfenylovú, tiofen-Z-ylovú, S-chlórtiofen-Z-ylovú, 2,5-dichlórtiofen-3-ylovú a 2- alebo 3-furylovú skupinu.Symbol R znamená výhodne atóm vodíka, skupinu Hal, alkylový, skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s l až 6 atómamí uhlíka, hydroxylovú skupinu ďalej kyanoskupinu a acylovú skupinu, zvlášť H, Hal, A, OA, OH, CN alebo Acyl.Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (l), kde R znamená skupinu -CHz-CHz-piperazín-karbonylovú a ktorá je v polohe 4, 5, 6 alebo 7 indolového kruhu substituovaná.Vynález sa týka zvlášť zlúčenin všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jeden zo symbolov má uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov (Ia) až (li), kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom znamená vo všeobecnom vzorcí Ia R 1 skupinu fenylovúIb R skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná atómom halogénuIc R 1 atómom halogénu substituovanú skupinu fenylovú alebo skupinu HetId R nesubstituovanú alebo atómom halogćnu substituovanú skupinu fenylovú alebo HetlIe R nesubstituovanú alebo atómom halogénu substituovanú skupinu fenylovú alebo Het, Hetl nenasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebodisubstítuovaná atómom halogénu alebo skupinou A aobsahuje jeden alebo dva rovnaké alebo odlišné heteroatómy, ako sú atóm dusíka, kyslíka a síryIf R 1 nesubstituovanú alebo atómom halogćnu substituovanú skupinu fenylovú alebo Hell, R 4 atóm vodíka, halogénu alebo skupinu A, R 5 atóm vodíka, halogénu alebo skupinu A,

MPK / Značky

MPK: A61K 31/496, C07D 403/00, C07D 209/00, A61K 31/403, C07D 409/00, A61P 25/00, A61P 21/00, A61P 1/00

Značky: spôsob, přípravy, použitie, derivát, farmaceutický, ktorý, prostriedok, n-(indolkarbonyl)piperazínu, obsahuje

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-286066-derivat-n-indolkarbonylpiperazinu-sposob-jeho-pripravy-jeho-pouzitie-a-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ho-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát N-(indolkarbonyl)piperazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje</a>

Podobne patenty