Farmaceutická kompozícia obsahujúca dekarboetoxyloratadín, použitie dekarboetoxyloratadínu a farmaceutickej kompozície

Číslo patentu: 286035

Dátum: 31.12.2007

Autori: Wald Stephen, Rubin Paul, Redmon Martin, Butler Hal

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa farmaceutické prostriedky obsahujúce dekarboetoxyloratadín (DCL), metabolický derivát loratadínu, na liečbu alergickej rinitídy a iných porúch vyvolaných histamínom. Prostriedky sú pripravené tak, aby sa predišlo inkompatibilite medzi DCL a reaktívnymi prísadami.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich 8-chlór-6,11-dihydro-l 1-(4-piperidylidén)-SH-benzo-S,6 cyklohepta 1,2-bpyridin, ktorý je známy ako dekarboetoxyloratadín (DCL).Doteraj ší stav technikyDCL je metabolický derivát loratadínu, čo je anatgonista H-l histamínového receptora. H-l histamínové receptory sprostredkujú odpoved antagonizovanú bežnými antihistaminmi. Ukázalo sa, že pokiaľ ide o antihistaminovú aktivitu, loratadín je porovnateľný s terfenadínom a astemizolom a pri inhibicii alergického bronchospazmu je štyrikrát silnejší než terfenadín.Ukázalo sa aj to, že loratadín jepri liečbe mnohých porúch vrátane prechladnutia, chronickej žihľavky, sezónnej alergickej nádchy a sezónnej a trvalej nádchy. Pretože loratadin má antihistamínovú aktivitu, môže byt vhodný aj na liečbu alergickej astrny, diabetickej retinopatie a iných porúch malých ciev spojených s cukrovkou.Podávanie antihistaminov je často spojené s nepriaznivými vedľajšími účinkami, medzi ktoré patrí napríklad sedativny účinok, bolest hlavy, suché pery, Zápcha alebo hnačka, prírastok hmotnosti a gastrointestinálne ochorenie. Loratadín patrí do triedy antihistamínov, ktoré sú známe tým, že nemajú sedatívny účinok. Do tejto triedy patria aj dva ďalšie veľmi známe antihistamíny, terfenadín a astemizol. Ukázalo sa, že v porovnaní s terfenadínom loratadín spôsobuje významne nižší sedatívny účinok než terfenadin, a že výskyt únavy, bolesti hlavy a zdvihania žalúdka spojený s loratadinom je porovnateľný s terefenadínom.Nevýhodou antihistamínov s nesedatívnym účinkom je, že zlúčeniny tejto triedy majú iné závažné elektrofyziologické vedľajšie účinky. Tieto nepriaznivé vedľajšie účinky zahŕňajú ñbriláciu komôr a srdcové arytmie, ako je komorová tachoarytmia. Niektoré z týchto vážnych kardiovaskulárnych vedľajších účinkov sa objavili u zdravých pacientov, ktori dostali terfenadin súčasne s ketokonazolom alebo erytromycinom, Arytrnie sa pozorovali aj ako sprievodný jav pri podávaní astemizolu s erytromycínom a astemizolu s erytromycínom a ketokonazolom. Ďalej je známe, že ketokonazol, itrakonazol a erytromycin rušia cytochróm P 450 a preto inhibujú metabolizmus nesedatívnych antihistamínov,ako je terfenadín a astemizol. Teda preto, že má loratadín, terfenadín a astemizol podobnú farmakologickú aktivitu, je vhodné vyvarovať sa súčasného podávania loratadínu s ketokonazolom, itrakonazolom alebo makrolidovými antibiotikami, ako je erytromycín.Ďalšou nevýhodou astemizolu a loratadínu je, že podávanie týchto liekov je spojené s rastom melanómu a ñbrosarkómových nádorov. Dávkovanie loratadínu sa počas tohto pozorovania udržiavalo na 10 mg/deň.Hoci sa loramdín dobre absorbuje, značne metabolizuje za vzniku farmakologicky aktívneho dekarboetoxyloratadínu (DCL) ako hlavného metabolitu. U. S. patent 5 595 997, 21. 1. 1997 opisuje, že DCL,aj keď poskytuje účinnú, nesedatívnu antihistaminovú liečbu, zabraňuje mnohým, často závažriým, nepriaznivým vedľajším účinkom, ktoré sú bežne spojené s podavaním tak antihistaminov vo všeobecnosti,ako aj iných nesedatívnych antihistamínov, ako je najmä loratadín, terfenadin a astemizol.Ukázalo sa, že DCL je pri podnecovani nádorov päťkrát až sedemkrát menej aktívny než loratadín,a že DCL je najmenej dvadsaťkrát silnejší na receptore histamínu V porovnani s loratadinom. Farmaceutické prostriedky obsahujúce ako aktívnu zložku DCL alebo jeho farmaceutický prijateľné soli sú teda veľmi žiaduce.Pri skúmaní vhodnosti farmaceutických prostriedkov obsahujúcich DCL sme zistili, že v pod 10rnienkach, ktoré sú typické na výrobu a skladovanie, nie je DCL stabilný a degraduje v prítomnosti laktózy, čo je zlúčenina, ktorá sa bežne používa ako plriidlo v rôznych farrnaceutických dávkovacích formách, ako sú tablety, tobolky alebo prášky. Časom tvorí laktóza a DCL hnedo sfarbený produkt a dochádza vo veľkej miere k rozkladu DCL. Intenzita hnedej farby typicky závisí od množstva prítomného DCL, podmienok skladovania, ako je vlhkosť a teplota, ako aj od dlžky skladovania.Stabilita farmaceutických produktov sa môže definovať ako schopnosť určitého prostriedku v špecifickom obale zachovat si fyzikálne, chemické, mikrobiologické, liečebné a toxikologickć vlastnosti,hoci existujú výnimky, a udržať najmenej 90 hladinu účinnosti produktu. Teda napríklad exspiračný čas sa definuje ako čas, v ktorom si farmaceutický produkt zachová stabilitu, ak sa skladuje v odporúčaných podmienkach.Stabilita farmaceutického produktu môže byť ovplyvnená niekoľkými faktorrni, medzi ktoré patrí stabilita liečebných zložiek, sila interakcie medzi liečivom a neaktívnymi zložkami a podobne. Ďalej,ako sa už naznačilo, môžu fyzikálne faktory, ako je teplota, svetlo a vlhkosť, urýchliť alebo vyvolať chemické interakcie a rozklad produktu.Ďalej sa predpokladá, že V tomto pripade môže laktóza reagovať s DCL za vzniku enamínu. Táto reakcia môže prebiehať aj spodobnými reaktívnyrni prísadami, ako sú iné mono- alebo disacharidy. Preto sa vyžadujú stabilné farmaceutické prostriedky obsahujúce DCL alebo jeho famiaceuticky prijateľné soli, vo forme zmesi, granúl alebo v stlačenej forme, ktoré neobsahujú reaktivne prísady.Predkladaný vynález sa týka stabilných farrnaceutických prostriedkov DCL, kde je DCL V dokonalej zmesi s jednou alebo viacerými prísadami vrátane formy zmesi, granúl alebo stlačenej dávkovacej formy, ktorá zabraňuje nezlučiteľnosti medzi DCL a reaktívnynri prísadanri, ako je laktóza a iné mono- a disacharidy.Výhodné uskutočnenie podľa predkladaného vynálezu teda poskytuje stabilné farmaceutické prostriedky, ktoré takmer neobsahujú reaktivne prísady, ako je laktóza alebo iné mono- alebo disacharidy vo forme zmesi alebo granúl, ktore obsahujú dekarboetoxyloratadín alebo jeho farrnaceuticky prijateľné soli, a jednu alebo viacero farmaceutický prijateľných inertných prisad. V inom uskutočnení sa predkladaný vynález týka chemicky stabilných farmaceutických prostriedkov, vo forme zmesí alebo granúl, ktoré takmer neobsahujú reaktivne prísady, a ktoré obsahujú asi l až 50 hmotnostných DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, a asi 99 až 50 hmotnostných najmenej jednej farmaceutický prijateľnej inertnej prísady. Prostriedky majú účinnú, nesedatívnu antihistarnínovú aktivitu a zároveň zabraňujú často závažným nežiaducim účinkom spojenýrn s použitím iných antihistamínov. Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú teda výhodné pri liečbe mnohých porúch vyvolaných histaminom vrátane alergickej rinitídy, alergickej astmy, žihľavky, symptomatickej dermografre, diabetickej retinopatie a iných ochorení malých ciev spojených s cukrovkou, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.Ďalej, pretože prostriedky podľa predkladaného vynálezu zabraňujú účinkom spojeným s inými nesedatívnyrni antihistarriínrni, zabraňuje sa aj interakcii medzi prostriedkami a činidlami, ktoré inhibujú cytochróm P 450. Medzi takéto činidla patrí ketokonazol, intrakonazol a makrolidy, ako je erytromycín, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.Okrem aktívnej zložky DCL prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať aj terapeuticky účinné množstvo nesteroiduého protizápalového činidla alebo iného nenarkotického analgetíka, ako je kyselina acetylsalicylová, acetanrinofén, ibuprofen, ketoprofén alebo naproxen. Tieto kombinované prostriedky sú výhodné na liečbu kašľa, prechladnutia, symptómov podobných prechladnutiu a/alebo symptómov chrípky a nevoľnosti, bolesti, bolesti hlavy, teploty a vo všeobecnosti nevoľnosti, ktorá je s takýmito stavmi spojená.Iná kombinácia prostriedkov výhodná pri liečbe týchto symptómov môže obsahovat okrem analgetika terapeuticky účinné množstvo jednej alebo viacerých iných aktívnych zložiek, ako sú prostriedky proti prekrveniu, napríklad pseudoefedrín, činidlá potláčajúce kašeľ/antitusíva, napríklad dextrometorfan, alebo čiuidlá uľahčujúce vykašliavanie, napríklad guaifenezin.Naše štúdie prekvapivo ukázali aj to, že v neprítomnosti voľnej vody prebieha veľmi malý rozklad prostriedkov DCL, ktoré obsahujú laktózu. Zatial čo pri typických baliacich a skladovacích podmienkach sú dávkovacie formy farmaceutických prostriedkov obsahujúce DCL vystavené voľnej vode, napríklad vo forme vlhkosti, sú známe spôsoby výroby i skladovania, pri ktorých sa vystavenie voľnej vode a vlhkosti zníži alebo vylúči.Ďalej, napriek tomu, že sa pri výrobe farmaceutických prostriedkov obsahujúcich DCL môžu použiť iné prísady, ako je laktóza bez obmedzenia spracovateľnosti a liečebných vlastností prostriedku,laktóza určená rozprašovanim je naďalej najvýhodnejšou prísadou. V usušenej forme po rozprašovaní patrí laktóza k najlepším priamo stlačiteľným plnidlám pokiaľ ide o tekutosť a je veľmi účinná pre prostriedky s malou dávkou (menej než 50 mg na dávku), kde kompaktnosť aktívnej dávky nezohrávahlavnú úlohu. Pozri R. Shangraw, Selection of Manufacturing Process and Excipients with an Emphasis on Direct Compression, učebný text z Granulation, Tableting and Capsule Technology, Centre for Professional Advancement, East Brunswick, NJ (1996). Preto, ak je to možné, je vhodné zaradit laktózu medzi prístupné účinné prísady na vývoj tuhých dávkovacích foriem.Ďalšie uskutočnenie podľa predkladaného vynálezu teda zahŕňa nehygroskopické farmaceutické prostriedky obsahujúce DCL alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a najmenej jednu farinaceuticky prijateľnú prísadu. Nehygroskopicke farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovat prísady, v ktorých nie je prítomná voľná voda, t. j. voda, ktorá je schopná zúčastniť sa interakcie DCL/reaktívna prísada, ako je interakcia medzi laktózou a DCL, ako sú prísady obsahujúce laktózu a inú reaktívnu prísadu, napríklad iný mono- alebo disacharid, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.Je potrebné poznamenať, že nehygroskopické farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu napriek tomu obsahovat nejakú hygroskopickú zložku celý prostriedok však musí byť takmer nehygroskopický. Medzi ďalšie vhodné prísady na použitie v týchto nehygroskopických farmaceutických prostriedkoch patria hydratované prísady, ako je monohydrát Ľ-laktózy a podobne.Ak sa pripravujú farmaceutické prostriedky tradične, aktívna zložka alebo liečebné činidlo (napríklad DCL) sa rozomelíe a/alebo preoseje, aby sa znížila veľkost častíc a/alebo aby sa znížilo rozdelenie veľkosti častíc. Tieto operácie sa najčastejšie uskutočňujú preto, aby sa optimalizovali rôzne fyzikálnocheniické charakteristiky prostriedku, ako je rozpustnosť, rovnorodosť obsahu, biologická využiteľnosť a podobne. Interakcia medzi DCL a reaktívnymi prísadami však môže byť vyvolaná plochou povrchu častíc DCL vo farmaceutickom prostriedku.Ďalšie uskutočnenie podľa vynálezu teda zahŕňa farmaceutické prostriedky na liečbu porúch vyvolaných histamínom, obsahujúce DCL alebo jeho fannaceuticky prijateľnú soľ, ktorý má veľké častice,a farmaceutický prijateľný nosič. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na použitie v prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať jednu alebo viacero prísad vybraných zo skupiny,ktorú tvoria inertné prísady a reaktívne prísady, ako je laktóza a iné mono- alebo disacharidy. Tieto farmaceutické prostriedky obsahujúce DCL s veľkými časticami majú fyzikálnocherriické charakteristiky (pokiaľ ide o rozpustnosť, jednotnosť obsahu, biologickú využiteľnost a podobne), ale nevyznačujú sa vzájomnou nezlučiteľnosťou s reaktívnymi prísadarrii, ako je laktóza.Vo výhodnom uskutočnení majú DCL alebo jeho farmaceutický prijateľné soli prítomné v prostriedku rozdelenie veľkosti častíc, kde viac než 40 hmotnosti DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, tvoria častice s veľkosťou 250 m alebo väčšou.Iným spôsobom inhibície alebo prevencie interakcie medzi DCL a reaktívnymi prísadami, ako je laktóza, vo fanriaceutických prostriedkoch, je predchádzanie tomu, aby DCL prišlo do styku s akoukoľvek rcaktívnou prísadou v prostriedku. Jedným spôsobom, ako to dosiahnuť, je potialmutie častice DCL pred zmiešaním s rcaktívnou prísadou inertným alebo nereaktívnym obalom. Výhodne by nemal mat inertný obal významný vplyv na farmakodynamicke charakteristiky (napríklad čas začiatku pôsobenia a adsorpcie in vivo) prostriedku.Ďalšie uskutočnenie podľa predkladaného vynálezu sa teda týka tuhých farmaceutických prostriedkov na liečbu porúch vyvolaných histamínom obsahujúcich terapeuticky účinné rrmožstvo potiahnutćho DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktorý obsahuje DCL alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ potiahnutú inertným poťahovacím činidlom a farmaceutický prijateľný nosič. Vo výhodnom uskutočnení sa DCL alebo jeho farmaceutický prijateľné soľ najskôr granuluje s inertnou prísadou, ako je škrob, a potom sa vzniknuté granuly potiahnu inertným alebo nereaktívnym poťahovacím činidlom. Potom sa môže vzniknutý potiahnutý DCL zmiešat s inými prísadami vrátane reaktivnych prísad.Vhodné inertné poťahovacie činidlá a spôsoby poťahovania častíc alebo granúl sú odbomíkom v tejto oblasti známe. Medzi inertné poťahovacie činidlá patria činidlá tvoriace film dispergované vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré môžu ďalej obsahovať inú farmaceutický prijateľnú prísadu, ako je farbivo alebo zniäkčovadlo. Výhodne sa častice alebo granuly DCL poťahujú použitím vodných alebo nevodných techník na vznik filmu alebo pomocou mikroopuzdrenia. Medzi vhodne inertné činidlá tvoriace film patria celulózy, ako je metylcelulóza, hydroxyrnetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylhydroxyetylcelulóza a sodná soľ karboxymetylcelulózy vinyly, ako je polyvinylpyrolidón glykoly, ako sú polyetylénglykoly akryly, ako je kopolymér dimetylaminoetylmetakrylátu a esteru kyseliny metakrylovej a kopolymér etylaldylátu a metakrylátu a ďalšie polyméry cukrov, ako sú maltodextríny a polydextróza, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. Výhodne inertné poťahovacie činidlo obsahuje hydrofilné činidlo tvoriace film, ako je hydroxypropylmetylcelulóza, aby sa významne neoneskorila absorpcia in vivo.Ked sa častice alebo granuly prostriedku obsahujúceho DCL potiahnu inertným poťahovacím či 10nidlom, môže sa potiahnutý DCL upraviť použitím štandardných postupov, ako je zmiešanie, granulacia, stlačenie a kombinovanie, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady, s inou ínertnou a reaktívnou prísadou, ako je laktóza, čím vzniknú rôzne dávkovacie formy, napríklad tablety, tobolky,pastilky a podobne.DCL sa môže upraviť aj do dávkovacich foriem s okamžitým uvoľnením, ako sú formy opísané v US patente 4 371 516, Gregory a kol. Dávkovacie formy s okamžitým uvoľnením DCL môžu byť výhodne pri určitom použití, napríklad dávkovacie formy umožňujúce rýchlu absorpciu DCL pacientom. Termín okamžité uvoľnenie znamená, že sa dávkovacia forma alebo farmaceutický prostriedok vo vode rýchlo rozpadá, napríklad počas 10 sekúnd. Čas rozpadu sa môže merať použitím známých postupov, napríklad podľa postupu opísaného v US patente 4 371 516. DCL sa môže upraviť aj do šumivých dávkovacích foriem, ktoré sa dajú pripraviť použítím postupov, ktoré sú v tejto oblasti známe. Šumivé dávkovacie formy typicky obsahujú okrem aktívnej zložky (napríklad DCL) hydrogenuhličitan sodný a kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo dihydrogenfosforečnan sodný. Ked sa zmiešajú s vodou, dôjde k acidobázickej reakcii a uvoľní sa oxid uhličitý. Je potrebné poznamenať, že formy s okamžitým uvoľnením alebo šumivć dávkovacie formy DCL sa nemôžu pripraviť s reaktivnyrni prísadami, ako je laktóza alebo iné mono- a disacharidy.Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predkladaný vynález zahŕňa tuhú farmaceutickú dávkovaciu formu s rýchlym uvoľnením na liečbu porúch vyvolaných hístamínom, obsahujúce sieť s otvorenou matricou nesúcou terapeuticky účinné množstvo DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli,kde siet s otvorenou matricou obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, ktorý je rozpustný alebo dispergovateľný vo vode, ktorý neintegruje s DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou.Vhodné nosiče alebo rýchlo sa rozpúšťajúce inertné nosiče na použitie vo farmaceutických dávkovacích formách s rýchlym uvoľnením podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú polypeptidý, ako je želatína a najmä hydrolyzovaná želatína polysacharidy, ako je hydrolyzovaný dextrán alebo dextrín algináty, ako je alginát sodný a ich zmesi, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. Nosič môže obsahovať aj inú inertnú prísadu, ako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, arabskú gumu,manitol, sorbitol, glycin a ich zmesi. Pozri US patent 4 371 516. Ďalej môže nosič obsahovať farmaceutický prijateľný adjuvans, ako je napríklad farbivo, príchuť, konzervačná látka a podobne.Ďalšie uskutočnenie podľa predkladaného vynálezu poskytuje bezvode farmaceutické prostriedky dekarboetoxýloratadínu na liečbu porúch vyvolaných histamínom, obsahujúce terapeuticky účinne množstvo DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo prísadu. Nosiče alebo prísady, ktoré sa môžu použit v bezvodých prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu, zahŕňajú inertné prísady vhodné na stabilné farmaceutické prostriedky, ktoré takmer neobsahujú reaktívne prísady podľa vynálezu, rovnako ako laktózu alebo ine reaktívne prísady, ako sú monoa disacharidy.Bezvodé farmaceutické prostriedky sa môžu pripraviť a skladovať takým spôsobom, aby zostali celkovo takmer bezvodýrni prostriedkami. Takéto prostriedky sa môžu pripraviť napríklad použitím bezvodých alebo ľahko navlhčených zložiek, použitím podmienok s nízkou vlhkosťou a podobne tak,že vzniknutć farmaceutické prostriedky sú takmer bezvodé, t. j. takmer neobsahujú voľnú vodu.Ďalej, pokiaľ ide o farmaceutické prostriedky podľa výnálezu vo forme zmesí, granúl alebo v stlačenej forme, ktoré sú takmer bez reaktivnych prísad, nehygroskopické a bezvodé farmaceutické prostriedky DCL, môžu tieto prostxiedky obsahovať terapeuticky účinné nmožstvo nesteroidného protizápalového činidla alebo iného nenarkotického analgetika, rovnako ako účinne množstvo jednej alebo viacerých aktívnych zložiek, ako sú činidlá proti prekweniu, proti kašľu alebo podporujúce vykašliavanie. Medzi príklady takýchto terapeutických činidiel patria všetky prostriedky vhodné pre DCL neobsahujúce reaktivne prísady, ako je laktóza.Bezvodé farmaceutické prostriedky obsahujúce DCL pripravené podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť a skladovať tak, aby sa zachoval ich bezvodý charakter. Všetky tieto prostriedky sa teda budú baliť použitím materiálov, ktoré sú v tejto oblasti známe ako látky, ktoré predchádzajú vystaveniu prostriedkov vode, a ktoré im umožňujú zaradenie do vhodnej súpravy. Medzi takéto balenia patria henneticky uzatvorené fólie, plasty a podobne a obaly s jednotlivou dávkou, napríklad blisterové balenie alebo stripové balenie. Takéto formy balenia sa môžu použiť s akoukoľvek inou dávkovacou formou podľa predkladaného vynálezu.Veľa ďalších výhod a znakov podľa predkladaného vynálezu bude jasnejších z nasledovného podrobného opisu výhodných uskutočnení a pripojených nárokov, Podrobný opis výhodného uskutočneniaHoci predkladaný vynález pripúšťa uskutočnenie v mnohých formách, uvádza sa výhodné uskutočnenie podľa vynálezu. Je však potrebné poznamenať, že tento opis sa považuje za príklad podstaty podľa výnálezu a toto uskutočnenie v žiadnom prípade vynález neobmedzuje.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/445, A61P 29/00, A61P 37/00, A61P 11/00, C07D 401/00, A61K 9/20, A61P 27/00, A61P 17/00, A61K 31/4523, A61K 31/60, A61P 43/00

Značky: farmaceutickej, kompozície, dekarboetoxyloratadín, dekarboetoxyloratadínu, farmaceutická, obsahujúca, použitie, kompozícia

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-286035-farmaceuticka-kompozicia-obsahujuca-dekarboetoxyloratadin-pouzitie-dekarboetoxyloratadinu-a-farmaceutickej-kompozicie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická kompozícia obsahujúca dekarboetoxyloratadín, použitie dekarboetoxyloratadínu a farmaceutickej kompozície</a>

Podobne patenty