Farmaceutický prípravok bez hnacieho plynu, spôsob jeho výroby a jeho použitie

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Farmaceutický prípravok bez hnacieho plynu na podávanie inhaláciou na liečenie astmy a/alebo COPD obsahuje soľ tiotrópia ako účinnú látku, vodu samu osebe alebo zmes voda/etanol ako rozpúšťadlo účinnej látky, kyselinu na nastavenie hodnoty pH medzi 2,0 až 3,1, farmakologicky prijateľný konzervačný prostriedok, kyselinu editovú alebo jej soľ a farmakologicky prijateľné pomocné látky.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku na inhaláciu bez hnacieho plynu z farmaceutický prijateľnej soli tiotrópia, rozpustenej vo vode alebo v zmesi vody a etanolu, a z toho vyplývajúcich inhalovateľných aerosólov bez hnacieho plynu. Farmaceutický prípravok podľa vynálezu je zvlášť vhodný na inhalačnú aplikáciu účinnej látky, najmä pri indikáciách astmy a COPD.Tiotrópium, chemicky (1 cx,23,43,5 a,7 B)-7-(hydroxy-di-2-tienylacetyl)oxy-9,9-dímetyl-3-oxa-9-azoniatricyklo 3.3.l.0 nonán, je ako tiotrópiumbromid známy z európskej patentovej prihlášky EP 418 716 Al. Bromidová soľ tiotrópia Iná nasledujúcu chemickú štruktúruTáto zlúčenina má cenné farmakologickć vlastnosti a je známa pod názvom tiotrópiumbromid. Tiotrópium a jeho soli predstavujú vysokoúčinné anticholinergiká a preto môžu pri liečení astmy alebo COPD (Chronic obstructive pulmonary disease chronické obštrukčné ochorenie pľúc) prejaviť terapeutickú užitočnosť. Taktiež farmakologicky zaujímavý je monohydrát tiotrópiumbromidu. Obe zlúčeniny sú výhodným predmetom tohto vymálezu.Tento vynález sa zaoberá inhalačne aplikovateľnými kvapalnými farmaceutickými prípravkami účinných látok s týmito zlúčeninami, pričom kvapalné farmaceutické prípravky podľa vynálezu musia vyhovovať vysokému kvalítatívnemu štandardu. Aby sa dosiahlo optimálne rozdelenie účinných látok v pľúcach, ponúka sa aplikácia kvapalného farmaceutického prípravku bez hnacích plynov pomocou inhalátorov, vhodných na tento účel. Zvlášť vhodné sú také inhalátory, ktoré dokážu malé množstvo kvapalného farmaceutického prípravku v terapeuticky nevyhnutnej dávke rozprášiť v priebehu niekoľkých sekúnd na terapeuticky inhalačne vhodný aerosól. V rámci tohto vynálezu sú výhodné take rozprašovače, pri ktorých sa už množstvo roztoku účinnej látky menšie než 100 mikrolitrov, výhodne menšie než 50 mikrolitrov, najvýhodnejšie menšie než 20 mikrolitrov, dá rozprášiť, výhodne jedným zdvihom, na aerosól s priememou veľkosťou častíc menšou než 20 mikrometrov, výhodne menšou než 10 mikrometrov, takým spôsobom, aby inhalovateľný podiel aerosólu zodpovedal terapeuticky účinnému množstvu. Takéto zariadenie na podávanie dávkovanćho množstva kvapalnćho lieku na inhalačné použitie bez hnacieho prostriedku je napríklad podrobne opísané v medzinárodnej patentovej prihláške W 0 91/ 14468 Atomízing Device and Methods (Rozprašovacie zariadenie a spôsoby),ako aj vo WO 97/ 12687, tam na obrázkoch 6 a a 6 b a v príslušnom opise. V takomto rozprašovači sa roztok lieku pomocou vysokého tlaku až do 50 MPa (500 bar) premení na aerosól, ktorý je priechodný pľúcami, a rozpráši sa. Uvedené citácie sú do rámca tohto opisu vynálezu zahrnuté odkazom výslovne ako celok. V takýchto inhalátoroch sa roztokové prípravky uchovávajú v zásobníku. Pritom je nevyhnutnć, aby použite prípravky účinných látok mali dostatočnú skladovaciu stabilitu a súčasne aby boli uspôsobené tak, aby sa dali na liečebný účel aplikovať priamo, podľa možnosti bez ďalšej manipulácie. Ďalej nesmú mať žiadne zložky, ktoré by s inhalátorom mohli interagovať tak, že by sa inhalátor alebo farrnaeeutická kvalita roztoku, prípadne vytvoreného aerosólu, poškodili.Na rozprašovanie roztoku sa používa špeciálna dýza, ako je opísaná napríklad vo WO 94/07607 alebo vo W 0 99/ 16530. Oba sú sem výslovne zahmuté odkazom.W 0 98/27959 opisuje roztokové prípravky pre opísaný ínhalátor, ktoré obsahujú ako prisadu disodnú soľ kyseliny etyléndíamíntetraoctovej (edetát sodný). Tento spis uprednostňuje pre vodné roztokové prípravky, ktoré sa majú pomocou v úvode opisaného inhalátora rozprašovať na inhalovateľné aerosóly, minimálnu koncentráciu edetátu sodného 50 mg/ 100 ml, aby sa zmenšil výskyt anomálií prirozprašovaní. Medzi uvedenými príkladmi sa nachádza prípravok s tiotrópium-bromidom. Pri tomto prípravku je účinná látka rozpustená vo vode. Podiel edetátu sodnćho je taktiež 50 mg/ 100 ml.Prekvapujúco sa teraz zistilo, že roztokové prípravky solí tiotrópía vo vode alebo vo vodno-etanolovej zmesi, pri ktorých je podiel prísady edetátu sodnćho výrazne nižší než 50 mg/ 100 ml, majú v porovnaní s prípravkom, ktorý je známy z doterajšieho stavu techniky, zníženie rozptylu vyneseného množstva látky. Navyše je kvalita rozprašovania veľmi dobrá. Ako rozpúšťadlo sa výhodne použije voda. Výsledný aerosól má veľmi dobré vlastnosti na inhalačnú aplikáciu.Ďalšia výhoda prípravku spočíva v tom, že V dôsledku vynechania, resp. zníženia obsahu prísady edetátu sodnćho v prípravku účinnej látky sa dá znížiť hodnota pH roztokového prípravku. Nízke hodnoty pH sú potrebné kvôli dlhodobej stabilite prípravku.Preto je úlohou tohto vynálezu vytvoriť vodný famiaceutický prípravok účinnej látky s farmaceuticky prijateľnou soľou tiotrópía, ktorá zodpovedá vysokým štandardom, ktoré sú nevyhnutné, aby sa roztok mohol pomocou v úvode uvedených inhalátorov optimálne rozprášiť. Prípravky účinných látok podľa vynálezu pritom musia mať aj dostatočnú farmaceutickú kvalitu, t. j. mali by byt farmaceutický stabilné počas skladovacej doby niekoľkých rokov, výhodne najmenej jedného roka, výhodnejšie dvoch rokov.Ďalšia úloha spočíva vo vytvorení roztokových prípravkov bez hnacieho plynu so soľami tiotrópía,ktoré sa dajú rozprašovat pomocou inhalátora pod tlakom, pričom množstvo látky, vynesené vo vytvorenom aerosóle, leží reprodukovateľne v rámci určeného rozsahu.Podľa tohto vynálezu sa na prípravky môžu použiť všetky fannaceuticky prijateľné soli tiotrópía. Ak v rámci tohto vynálezu použijeme výraz soľ tiotrópía, má sa to chápať tak, že tento je vztiahnutý na tiotrópium. Odkaz na tiotrópium, ktoré tvorí voľný amóniový katión, zodpovedá podľa tohto vynálezu odkazu na tiotrópium vo forme soli (soli tíotrópia), ktorá obsahuje nejaký anión ako protiión. Pod soľami tiotrópía, ktoré sú použiteľné V rámci tohto vynálezu, treba výhodne rozumieť zlúčeniny, ktoré popri tiotrópiu obsahujú ako protiión (anión) chloríd, bromid, jodid, metánsulfonát, para-toluénsulfonát a/alebo metylsulfát.V rámci tohto vynálezu je ako soľ tiotrópía výhodný tiotrópiumbromid. Odkazy na tiotrópiumbromid v rámci tohto vynálezu treba vždy chápať ako odkazy na všetky možné amorfné a kryštalické modifikácie tiotrópiumbromidu. Tieto môžu napríklad zahrnovať aj molekuly rozpúšťadla v kryštálovej štruktúre. Zo všetkých kryštalických modifikácií tiotrópiumbromidu sú podľa tohto vynálezu výhodné tie, ktoré zahrnujú vodu (hydráty). V rámci tohto vynálezu sa zvlášť výhodne dá použiť monohydrát tiotrópiumbromidu. Prípravok výhodne neobsahuje žiadnu ďalšiu účinnú látku, ktorou nie je tiotrópium alebo jeho farmaceutický prij ateľná soľ.Vo prípravkoch podľa vynálezu sa soli tiotrópía nachádzajú rozpustené v rozpúšťadle. Pritom týmto rozpúšťadlom môže byt výlučne voda, alebo je to zmes vody a etanolu. Relatívny podiel etanolu vzhľadom na vodu nie je obmedzený, výhodne je však maximálna hranica do 70 objemových percent,najmä do 60 objemových percent a zvlášť výhodne do 30 objemových percent. Zvyšné objemové percentá sa doplnia vodou. Výhodnýrn rozpúšťadlom je voda bez pridania etanolu.Podľa tohto vynálezu prípravok výhodne obsahuje len jedinú soľ tiotrópía. Predsa však môže tento prípravok obsahovať aj zmes rôznych solí a solvátov tiotrópía. Prípravok výhodne neobsahuje žiadnu látku, ktorá je odlišná od tiotrópía v zmysle uvedenej defmície.Koncentrácia soli tiotrópía, vztiahnutá na podiel tiotrópía v hotovom farmaceutickom prípravku,závisí od žiaduceho terapeutického účinku. Pre väčšinu chorôb, ktoré reagujú na tiotrópium, je koncentrácia tiotrópia medzi 0,0005 a 5 hmotn., výhodne medzi 0,001 a 3 hmotn. V prípade tiotrópiumbromidu, resp. monohydrám tiotrópiumbromidu, je výhodné množstvo, vztiahnuté na tiotrópium,0,0005 až 0,5 hmotn., výhodnejšie 0,0005 až 0,25 hmotn. a zvlášť výhodne 0,001 až 0,1 hmotn.Hodnota pH prípravku podľa tohto vynálezu je medzi 2,0 a 4,5, výhodne medzi 2,5 a 3,5, výhodnejšie medzi 2,7 a 3,3 a zvlášť výhodne medzi 2,7 a 3,2. Najvýhodnejšie sú hodnoty pH s homou hranicou 3,1.Hodnota pH sa nastaví pridaním farmakologicky prij ateľných kyselín.Príkladmi anorganických kyselín, ktoré sú z tohto hľadiska výhodné, sú kyselina chlorovodíková,kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová a/alebo kyselina fosforečná. Príkladmi zvlášť vhodných organických kyselín sú kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina maleínová, kyselina jantárová, kyselina fumarová, kyselina octová, kyselina rnravčia a/alebo kyselina propiónová a ďalšie. Výhodnými anorganickými kyselinami sú kyselina soľ 10ná, kyselina sírová. Môžu sa použiť aj tie kyseliny, ktoré s účinnou látkou tvoria adičné soli kyselín. Medzi organickými kyselinami sú výhodné kyselina askorbová, kyselina fumarová a kyselina citrónová, pričom kyselina citrónová je najvýhodnejšia. Prípadne sa môžu použit aj zmesi uvedených kyselín, najmä v prípadoch kyselín, ktoré popri svojich okysľovacích vlastnostiach majú aj iné vlastnosti,napríklad ako ochucovadlá alebo antioxidanty, ako je napriklad kyselina citrónová alebo kyselina askorbová. Ako anorganické kyseliny sa bude výslovne uvádzať kyselina chlorovodíková.Prípadne sa môžu použit aj farmakologicky prijateľné zásady na presné vytitrovanie hodnoty pH. Ako zásady sú vhodné napríklad hydroxidy alkalických kovov a uhličitany alkalických kovov. Výhodným iónom alkalických kovov je sodík. Ak sa takéto zásady použijú, je potrebné dávať pozor, aby výsledné soli, ktoré sú potom prítomné v hotovom farrnaceutickom prípravku, boli s uvedenou kyselinou farmakologicky prijateľné.Podľa tohto vynálezu nie je potrebné pridávať do prípravku kyselinu etylén-dianrintetraoctovú(EDTA) ani jej známu soľ, edetát sodný, ako stabilizátor alebo komplexotvomé činidlo.Iná forma uskutočnenia obsahuje kyselinu etyléndiamíntetraoctovú a/alebo jej uvedené solí.V jednej z takýchto výhodných foriem uskutočnenia je obsah, vztiahnutý na edetát sodný, pod 10 mg/ 100 ml. V tomto prípade je výhodný rozsah medzi 5 mg/ 100 ml a menej než 10 mg/ 100 ml alebo iný medzi viac než O a 5 mg/ 100 ml.V ďalšej fonne uskutočnenia je obsah edetátu sodného 10 až 30 mg/ 100 ml, výhodne je maximálne 25 mg/IOO ml.Vo výhodnej forme uskutočnenia sa táto prísada úplne vynechá.Analogicky, ako sme uviedli pre edetát sodný, to platí aj pre ine porovnateľné prísady, ktoré majú komplexotvomé vlastnosti a dajú sa použiť namiesto neho, ako je napriklad kyselina nitrilotrioctová alebo jej soli.Pod komplexotvornými látkami treba v rámci tohto vjmálezu výhodne rozumieť molekuly, ktoré sú schopné vytvárať komplexné zlúčeniny. Výhodne sa týmito zlúčeninami majú skomplexovať katióny, zvlášť výhodne katióny kovov.K prípravku podľa tohto vynálezu sa môžu popri etanole pridat aj ďalšie spolurozpúšťadlá a/alebo ďalšie pomocné látky.Výhodnýrni spolurozpúšťadlami sú tie, ktoré obsahujú hydroxylové skupiny alebo iné poláme skupiny, napríklad alkoholy - najmä izopropylalkohol, glykoly - najmä propylénglykol, polyetylénglykol, polypropylćnglykol, glykoléter, glycerol, polyoxyetylćnalkoholy a polyoxyetylénestery mastných kyselín, pokiaľ už nie sú rozpúšťadlom alebo suspendačným prostriedkomPod pomocnou látkou alebo prísadou budeme v tejto súvislosti rozumieť každú farmakologicky prijateľnú a terapeuticky účelnú látku, ktorá nie je účinnou látkou, ale dá sa spolu s účinnou látkou formulovať vo farmakologícky vhodnom rozpúšťadle, aby zlepšila kvalitatívne vlastnosti prípravku účinnej látky. Tieto látky výhodne nemajú žiadne alebo v kontexte žiaducej terapie žiadne nezanedbateľne alebo prinajmenšom žiadne nežiaduce farmakologické účinky. K týmto pomocným látkam a prísadám patria napríklad povrchovoaktívne látky, ako je napríklad sójový lecitín, kyselina olejová, sorbitánester, ako napriklad sorbitán-trioleát, polyvinylpyrolidón, iné stabilizátory, komplexotvorné látky, antioxidanty a/alebo konzervačné látky, ktoré predlžujú čas použiteľnosti hotového farmaceutického prípravku, ochucovadlá, vitamíny a/alebo iné, v doterajšom stave techniky známe prísady. K prísadám patria aj farmakologicky neškodné soli, ako napríklad chlorid sodný.K výhodným pomocným látkam patria antioxidanty, ako napríklad kyselina askorbová, pokiaľ sa už nepoužila na nastavenie hodnoty pH, vitamin A, vitamín E, tokoferoly a podobné, v ľudskom organizme sa nachádzajúce vitaminy alebo provitamíny.Môžu sa použit konzervačné prostriedky, aby sa prípravok chránil pred kontamináciou patogénnymi zárodkami. Ako konzervačné látky sú vhodné tie, ktoré sú známe v doterajšom stave techniky,najmä benzalkóniumchlorid alebo kyselina benzoová, resp. benzoany, ako je benzoan sodný, v koncentrácii, ktorá je známa z doterajšieho stavu techniky.Výhodné prípravky obsahujú okrem vody ako rozpúšťadla a soli tiotrópia už len benzalkóniumchlorid a edetát sodný. V inej výhodnej forme uskutočnenia sa edetát sodný vynechá.Ako sme už viackrát uviedli, tiotrópiumbromid, opísaný v EP 418 716 Al, kryštalický monohydrát tiotrópiumbromidu, sa dá získat pomocou spôsobu výroby, ktorý bude podrobnejšie opísaný.Na výrobu kryštalického monohydrátu podľa tohto vynálezu je potrebné tiotrópiumbromid, ktorý sa získal napríklad pomocou výrobného postupu, opísaného v EP 418 716 A 1, preniest do vody, zahriať, uskutočniť čistenie aktívnym uhlím a po oddelení aktívneho uhlia nechať pri pomalom ochladzovaní pomaly kryštalizovať monohydrát tiotrópiumbromidu.Vo vhodne dimenzovanej reakčnej nádobe sa rozpúšťadlo mieša s tiotrópiumbromídom, ktorý sa získal napríklad pomocou výrobného postupu, opísaného v EP 418 716 Al. Na jeden mól použitéhotiotrópiumbromidu sa použije 0,4 až 1,5 kg, výhodne 0,6 až l kg, zvlášť výhodne asi 0,8 kg vody ako rozpúšťadlo. Získaná zmes sa za miešania zahreje, výhodne na viac než 50 °C, zvlášť výhodne na viac než 60 °C. Maximálna zvoliteľná teplota je určená teplotou varu použitého rozpúšťadla - vody. Výhodne sa zmes zahreje na teplotu V rozsahu 80 až 90 °C. Do tohto roztoku sa vnesie aktívne uhlie, suché alebo vlhké. Výhodne sa na jeden mól použitého tiotrópiumbromidu použije 10 až 50 g, zvlášť výhodne 15 až 35 g, najvýhodnejšie asi 25 g aktívneho uhlia. Prípadne sa aktívne uhlie pred vnesením do roztoku s obsahom tiotrópiumbromidu vo vode rozplaví. Na jeden rnól použitého tiotrópiumbromidu sa na rozplavenie aktívneho uhlia použije 70 až 200 g, výhodne 100 až 160 g, zvlášť výhodne asi 135 g vody. Ak sa aktívne uhlie pred vnesením do roztoku s obsahom tiotrópiumbromidu najprv rozplaví vo vode, odporúča sa jeho prepláchnutie rovnakým množstvom vody.Pri konštanmej teplote sa po uskutočnení pridania aktívneho uhlia ďalej pokračuje v rníešani 5 až 60 minút, výhodne 10 až 30 minút, zvlášť výhodne asi 15 minút, a získaná zmes sa prefiltruje, aby sa aktívne uhlie odstránilo. Filter sa následne opláchne vodou. Na to sa použije na jeden mól použitého tiotrópium-bromidu 140 až 400 g, výhodne 200 až 320 g, najvýhodnejšie asi 270 g vody.Filtrát sa potom pomaly ochladí, výhodne na teplotu 20 až 25 °C. Ochladenie sa uskutoční výhodne s rýchlosťou chladenia l až 10 °C za 10 až 30 minút, výhodne 2 až 8 °C za 10 až 30 minút, zvlášť výhodne 3 až 5 °C za 10 až 20 minút, najvýhodnejšie 3 až 5 °C za asi 20 minút. Prípadne môže na ochladenie na 20 až 25 °C nadväzovať ďalšie ochladenie na teplotu pod 20 °C, zvlášť výhodne na 10 až 15 °C.Po uskutočnení ochladenia sa na dokončenie kryštalizácie mieša ďalej 20 minút až 3 hodiny, výhodne 40 n 1 inút až 2 hodiny, zvlášť výhodne asi jednu hodinu.Vzniknuté kryštály sa nakoniec izolujú filtráciou alebo odsatím rozpúšťadla. Ak by bolo potrebné podrobiť získané kryštály ďalšiemu kroku premývania, odporúča sa použiť ako rozpúšťadlo vodu alebo acetón. Na jeden mól použitého tiotrópiumbrornidu sa na premývanie získaných kryštálov monohydrátu tiotrópium-bromidu môže použiť 0,1 až 1,0 l, výhodne 0,2 až 0,5 l, zvlášť výhodne asi 0,3 1 rozpúšťadla. Krok premývania sa prípadne môže uskutočniť opakovane. Získaný produkt sa vysuší vo vákuu alebo pomocou zohriateho vzduchu až do dosiahnutia obsahu vody 2,5 až 4,0 .Jeden aspekt tohto vynálezu sa preto týka aj roztokových prípravkov opísaného druhu, pri ktorých sa použije kryštalický monohydrát tiotrópiumbrornidu, ktorý sa dá získať opísanýrn postupom.Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu so soľami tiotrópia sa výhodne použijú v inhalátore opisaného druhu, aby sa z nich vytvorili aerosóly podľa tohto vynálezu bez hnacieho plynu. Na tomto mieste preto ešte raz poukážme výslovne na v úvode opísané patentové dokumenty, ktoré sem týmto zahrnujeme.Ako sme v úvode uviedli, vo W 0 97/ 12687 a jeho obrázkoch 6 sa opisuje ďalej vyvinutá forma uskutočnenia výhodného inhalátora. Tento rozprašovač (Respímat®) sa dá výhodne použiť na vytváranie inhalovateľných aerosólov podľa tohto vynálezu so soľou tiotrópia ako účinnou látkou. V dôsledku jeho valcu podobnému tvaru a pohodlnej veľkosti s dĺžkou menšou než 9 až 15 cm a šírkou 2 až 4 cm pacient môže nosiť toto zariadenie vždy so sebou. Rozprašovač rozpráši určený objem famiaceutického prípravku s použitím vysokých tlakov cez malé dýzy tak, že vzniknú inhalovateľné aerosóly.Výhodný rozprašovač pozostáva V podstate z homého dielu krytu, purnpičkového telesa, dýzy,blokovacieho napínacieho zariadenia, krytu pružiny, pružiny a zásobníka a vyznačuje sa- pumpičkovýrn telesom, ktoré je upevnené v homom diele telesa a na jednom svojom konci nesie dýzové teleso s dýzou, resp. zostavou dýz,- poháňanou prírubou, v ktorej je upevnený uvedený dutý piest a ktorá sa nachádza v hornom diele krytu,- blokovacím napínacím zariadením, ktoré sa nachádza v hornom diele krytu,- krytom pružiny s v ňom sa nachádzajúcou pružinou, ktorý je otočne uložený na homom diele krytu pomocou otáčavého ložiska,- spodným dielom krytu, ktorý je nastoknutý na kryt pružiny v axiálnom smere.Dutý piest s ventilovým telesom zodpovedá jednému zo zariadení, opísaných vo W 0 97/ 12687. Číastočne zasahuje do valca pumpičkovćho telesa a vo valci je usporiadaný axiálne posuvné. Odkazujeme najmä na obr. l až 4, najmä na obr. 3, a tomu prislúchajúce časti opisu. Dutý piest s ventilovým telesom vyvíja na svojej vysokotlakovej strane v okamihu uvoľnenia pružiny tlak 5 až 60 MPa (asi 50 až 600 bar), výhodne 10 až 60 MPa (asi 100 až 600 bar) na kvapalínu, na odmerané množstvo roztoku účinnej látky. Pritom sú výhodne objemy od 10 do 50 mikrolitrov, zvlášť výhodné sú objemy od 10 do 20 mikrolitrov, najvýhodnejši je objem 15 mikrolitrov na jeden zdvih.Ventilové teleso je výhodne umiestnené na tom konci dutého piesta, ktorý je privrátený k dýzovému telesu.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/5375, A61K 9/72, A61K 31/439, A61K 31/537, A61K 47/10, A61K 31/5365, A61K 31/4738, A61K 47/16, A61K 31/46, A61K 9/00, A61P 11/00

Značky: použitie, prípravok, výroby, spôsob, plynů, farmaceutický, hnacieho

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-286027-farmaceuticky-pripravok-bez-hnacieho-plynu-sposob-jeho-vyroby-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický prípravok bez hnacieho plynu, spôsob jeho výroby a jeho použitie</a>

Podobne patenty