Farmaceutická kompozícia krátko pôsobiaceho hypnotika alebo jeho soli v dávkovacej forme umožňujúcej uvoľňovanie účinnej látky v dvoch pulzoch

Číslo patentu: 285347

Dátum: 25.10.2006

Autori: Alaux Gérard, Lewis Gareth, Ducassou Jean, Andre Frédéric

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Dávkovacie formy krátko pôsobiaceho hypnotika alebo jeho soli s časovým uvoľňovaním v dvoch pulzoch, prispôsobené uvoľňovať krátko pôsobiace hypnotikum počas vopred stanoveného časového obdobia, podľa profilu rozpúšťania zahŕňajú dva uvoľňovacie pulzy, pričom prvý pulz je bezprostredný a trvá až 30 minút, druhý pulz je oneskorený o stanovený čas, ktorý sa pohybuje v rozsahu 50 až 200 minút.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka dávkovacích foriem obsahujúcich krátko pôsobiace hypnotiká alebo ich soli, umožňujúcich uvoľňovanie účinnej látky v dvoch pulzoch.Krátko pôsobiace hypnotiká môžu patriť do všetkých terapeutických tried- zlúčeniny terapeutickej triedy pyrazolopyrimidinov, ako napr. Zaleplon,- zlúčeniny terapeutiekej triedy cyklopyrolónov, ako napr. zopiclone a jeho enantioméry ako (R)-zopiclone,- zlúčeniny terapeutickej triedy benzodiazepínov, ako napr. triazolam, temazepam alebo brotizolam,- zlúčeniny terapeutickej triedy fenotiazinov, ako napr. alimemazin alebo jeho tartrát,- zlúčeniny terapeutickej triedy imidazopyridinov, ako napr. zolpidem. Jednou z výhodných solí zolpidemu je hemitartrát zolpidemu.Doteraz boli, podľa rýchlosti účinku účinných látok tohto druhu, vyvinuté len dávkovanie formy s bezprostredným uvoľňovaním, ktoré sa rýchlo rozvoľñujú V gastrointestinálnom trakte, rozpúšťajú sa V kvapaline gastrointestinálneho traktu, a podrobujú sa systémovej absorpcii, kde sa môže prejaviť farmakologický účinok krátko pôsobiaceho hypnotika, ktoré je ďalej označované termínom liečivo,a vyvolať spánok pacienta.Nové dávkovanie formy podľa predloženého vynálezu umožňujú získať najskôr dostatočnú hladinu krátko pôsobiaceho hypnotika vkrvi rýchlo po podani na vyvolanie spánku, a potom po určitom čase po podaní uvoľniť druhý pulz krátko pôsobiaceho hypnotika na udržanie spánku.Preto podľa prvého uskutočnenia predložený vynález poskytuje dávkovacie formy s časovaným uvoľňovanim V dvoch pulzoch (s dvojitým (postupným) uvoľnenim - timed dual release), obsahujúce krátko pôsobiace hypnotiká alebo ich soli, ktoré sú prispôsobené na uvoľňovanie počas vopred určeného časového obdobia, podľa profilu rozpúšťania, vyznačujúceho sa tým, že zahŕňa dva uvoľňovacie pulzy, pričom kprvému pulzu dochádza bezprostredne a druhý pulz sa o stanovený čas oneskorí.Tennin celkově množstvo liečiva znamená hmotnostné množstvo liečiva obsiahnutého vcelej dávkovacej forme podľa vynálezu.Časť profilu týkajúca sa bezprostredného uvoľnenia, to znamená počiatočný pulz, sa definuje ako podiel liečiva rozpusteného za 30 minút v 0 vhodnom teste rozpúšťania in vitro. Vhodným testom rozpúšťania je napriklad jedna zmetód opisaných vpriklade l, to znamená metóda, pri ktorej sa meranie uskutočňuje pomocou zariadenia s otáčavými lopatkami podľa Európskeho liekopisu (European pharmacopoeia), pri rýchlosti miešania 50 otáčok za minútu, vo vodnom pufri pri pH pohybujúcom sa V rozsahu l a 7,5, pri 37 °C, alebo varianty tohto odbomikovi v odbore dobre zname.Podiel liečiva rozpusteného počas tohto pulzu je podiel liečiva, ktoré sa rozpusti za 30 minút, z celkového množstva liečiva. Podľa výhodného uskutočnenia dávkovacích foriem podľa predloženého vynálezu sa rozpusti 90 a viac tej časti liečiva, ktorá je určená pre počiatočný pulz, za 20 minút, a výhodnejšie za 15 minút. Toto uskutočnenie predloženého vynálezu je zvlášť výhodné pre dávkovacie form obsahujúce zolpidem alebo jeho soľ.ast profilu týkajúca sa oneskoreného uvoľnenia je tá časť rozpúšťania, ku ktorému dochádza po 30 minútach,meraná pomocou vhodného testu rozpúšťania in vitro, aký opisuje napriklad príklad l.Časť profilu týkajúca sa oneskoreného uvoľnenia sa definuje pomocou percentuálneho podielu uvoľneného za čas T a T 2, definovaný nasledovne.T 1 opisuje začiatok druhého, to znamená oneskoreného uvoľňovacieho pulzu, a definuje sa ako čas potrebný na uvoľnenie 10 liečiva určeného pre časť profilu týkajúcu sa oneskoreného uvoľnenia.T 2 opisuje koniec oneskoreného uvoľňovacieho pulzu,adeñnuje sa ako čas potrebný na uvoľnenie 85 liečiva určeného pre časť profilu týkajúcu sa oneskoreného uvoľnenia.Uvoľňovanie počas oneskoreného uvoľňovacieho pulzu môže prebiehať s menšou rýchlosťou ako pri bezprostrednom uvoľňovacom pulze. Interval (T 2-T,) môže trvať napríklad 30 až 200 minút.Navyše môže oneskorený uvoľňovaci pulz začinať v čase pohybujúcom sa V rozsahu 50 minút až 200 minút po začiatku rozpúšťania, a Výhodne V rozsahu 60 až 150 minút, pričom tento časový rozsah sa definuje ako stanovený čas.Oneskorené uvoľňovanie by sa Však malo skončiť za čas po podaní, ktorý zodpovedá požadovanému času spánku, a času potrebnérnu na elimináciu liečiva z ľudského tela až na dostatočne nízku úroveň, to znamená asi 8 hodin po podani. S prihliadnutím k skôr uvedenému sa T 2 pohybuje V rozsahu 2 až 6 hodín, a výhodne V rozsahu 2,5 až 5 hodín. počas bezprostredného uvoľňovacieho pulzu sa môže uvoľniť medzi 40 až 70 celkového množstva liečiva.Príklad takého profilu uvoľňovania in vitro ukazuje obr. l, kde sa 60 celkového množstva liečiva uvoľní počas bezprostredného uvoľňovacieho pulzu, a k druhému, to znamená oneskorenému uvoľňovaciemu pulzu, dochádza po 90 minútach (T 1), pričom čas T 2 predstavuje 150 minút.Podľa dmhého uskutočnenia predložený vynález poskytuje dávkovacie formy krátko pôsobiaceho hypnotika alebo jeho soli s časovaným uvoľňovanim V dvoch pulzoch,vyznačujúce sa tým, že obsahujú dva druhy farmaceutických jednotiek liečiva jednu jednotku s bezprostrednýin uVoľňovanim a jednu jednotku s oneskoreným uvoľňovaním,Liečivo, ktoré sa rozpusti počas počiatočného, to znamená bezprostredného uvoľňovacieho pulzu (skôr ako za 30 minút), obsahuje jednotka s bezprostredným uvoľňovaním,a liečivo, ktoré sa uvoľní počas druhého, to znamená oneskoreného uvoľňovacieho pulzu (začínajúceho po stanovenom čase), obsahuje jednotka s oneskoreným uvoľňovaním.Malé množstvá liečiva z formy na rýchle uvolňoVanie môžu zostať V tejto forme, a teda sa môžu uvoľňovať V čase po 30 minútach od začiatku rozpúšťania, a sú tak zahmuté V časti profilu týkajúcej sa oneskoreného uvoľňovania. Podobne sa môžu malé množstvá liečiva zabudovaného V jednotke s oneskoreným uvoľňovanim uvoľňovať skôr,ako uplynie 30 minút, a preto tvoria časť profilu týkajúcu sa bezprostredného uvoľňovania.Podľa predloženého vynálezu predstavuje podiel liečiva V jednotke sbezprostredným uvoľňovaním, ktorý sa rozpusti za 30 minút, aspoň 90 . Podiel liečiva V jednotke s oneskoreným uvoľňovaním, ktorý sa uvoľňuje za 30 minút, sa pohybuje V rozsahu 0 a 20 , Výhodne v rozsahu O a 5 .Dávkovacích foriem schopných vyhovieť požiadavkena profil časovaného uvoľňovania v dvoch pulzoch,a schopných obsahovať dva druhy farmaceutických jednotiek opisaných skôr, je viac. Je možne uviest napríklad nasledujúce kapsuly, tablety, viacvrstvové tablety, viacnásobne poťahované tablety.Termín jednotka s bezprostredným uvoľňovaním sa v predloženom vynáleze myslí jednotlivá farmaceutické jednotka s bezprostredným uvoľňovaním, ako napríklad tableta alebo peleta s bezprostredným uvoľňovaním, alebo niekoľko takých jednotiek zabudovaných do kapsuly alebo tablety matrix sbezprostredným uvoľňovaním vtablete vrstva s bezprostredným uvoľňovaním, ktorú je možné zabudovat do viacvrstvovej tablety poťahová vrstva s bezprostredným uvoľňovaním vo viacnásobne potiahnutej tablete alebo pelete.Terrnínom jednotka s oneskoreným uvoľňovaním sa v predloženom vynáleze myslí farmaceutické jednotka s oneskoreným uvoľňovaním, ako napríklad tableta alebo peleta s oneskoreným uvoľňovaním, alebo niekoľko takých jednotiek zabudovaných do kapsuly alebo tablety jadro s oneskoreným uvoľňovaním alebo poťahová vrstva soneskoreným uvoľňovaním vo viacnásobne potiahnutej tablete pelety s oneskoreným uvoľňovaním v rozvoľňujúeej sa tablete.Predmetom predloženého vynálezu sú take dávkovanie formy, kde sa jednotka s bezprostredným uvoľňovaním a jednotka s oneskoreným uvoľňovaním podávajú súčasne,ale oddelene.Celkové množstvo krátko pôsobiaceho hypnotika obsiahnutého v dávkovacich formách podľa predloženého vynálezu závisí od konkrétneho liečiva.Dávkovacie formy podľa vynálezu napríklad typicky obsahujú od 10 do 30 mg zaleplonu alebo od 7,0 do 15 mg zopiclonu.Dávkovacie formy podľa vynálezu taktiež typicky obsahujú od 4 do 16 mg zolpidemu ako zolpidemovej zásady,a výhodne 6 až 12 mg zolpidemu ako zolpidemovej zásady. Použitý zolpidem môže byt vo fomie zásady, alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli zolpidemu. Dávkovacie formy podľa vynálezu obsahujú soľ zolpidemu skôr ako zolpidemovú zásadu, pričom zvlášť výhodné sú tie, ktoré obsahujú hemitartrát zolpidemu.Podľa výhodných uskutočnení predloženého vynálezu je možné dávkovacie formy pripraviť tak, aby sa počas druhého uvoľňovacielho pulzu dosiahlo rozpúšťanie nezávislé od pH. Výhodným spôsobom, ako dosiahnut také rozpúšťanie, je v prípade zásaditých krátko pôsobiacich hypnotík, ako je napr zolpidem, zopiclone alebo zaleplon,pridanie famiaceuticky prijateľnej organickej kyseliny do dávkovacej formy, spôsobmi odbomíkovi vodbore známymi. Tieto dávkovacie formy sú výhodné.Tieto farmaceutický prijateľné organické kyseliny je možné napríklad zvoliť zo skupiny zahŕňajúcej kyselinu maleínovú, kyselinu vínnu, kyselinu jablčnú, kyselinu fumarovú, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú, kyselinu adipovú alebo kyselinu jantárovú, a ich soli, ak existujú, vo forme racemátov alebo izomćrov, ak existujú. Podľa vynálezu sú zvlášť výhodniými kyselinami kyselina vínna, kyselina fumarová, kyselina citrónová a kyselina jantárová,a ich soli.Rôzne prípravky, nijako neobmedzujúce rozsah predloženého vynálezu, ktoré vynález ilustrujú, sú opísané ďalej l. Zmes častíc s bezprostredným uvoľňovaním a častíc soneskoreným uvoľňovaním, sveľkosťou 0,2 až 2 mm,rôzne známych ako pelety, guľôčky, granuly alebo sféroidy, v kapsuleGuľôčky, pelety, granuly alebo sféroidy je možné pri praviť pomocou ľubovoľných spôsobov, ktoré sú odbomíkovi V odbore dobre známe, to znamená granuláciou vo vysokorýchlostnom granulátore, extrúziou nasledovanou sféronizáciou (spheronisation), postupným poťahovaním cukrovej sféry, ktorá sa skladá z cukru alebo mikrokryštalíckej celulózy alebo manitolu alebo z ľubovoľnej vhodnej farmakologicky inertnej látky, so zmesou obsahujúcou liečivo atď.Čast z peliet, granúl alebo sféroidov sa potom poťahuje s cieľom oneskoriť uvoľňovanie, ako je opísané ďalej. Poťah musi byť v kontakte s vodnou kvapalinou neprepúšťajúcí liečivo, ale stane sa prepúšťajúcim liečivo po uplynutí vhodného času, ako už bolo opísané, a nie skôr, čo je bud výsledkom erózie poťahu, alebo výsledkom zvýšenia priepustnosti poťahu, napríklad vytváraním vodných pórov, alebo rozpadom filmu, čo je možné dosiahnuť prostrednictvomi) Poťahu, ktorý obsahuje jeden alebo viac polymérov neprepúšťajúcich molekuly vody amolekuly liečiva, ako sú napríklad etylcelulóza, amóniový metakrylátový kopolymér typu B, acetát celulózy, butyrát acetátu celulózy, polyvinylchloríd, polyvinylacetát a jeden alebo viac polyměrov, ktoré prepúšťajú vodu, ako sú napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza, amóniový metakrylátový kopolymér typu A, pričom kompozicia zmesi sa upraví tak, aby sa dosiahla postupná hydratácia filmu a profil rozpúšťania zodpovedajúci oneskorenému uvoľňovaniu.ii) Poťahu, ktorý obsahuje zmes polymérov podľa bodu i),ktoré sú vzájomne fyzikálne nekompatibilné (nemiešateľné). Príkladom takej zmesi je zmes etylcelulózy ametakrylátových kopolymérov skvartémymi amóniovými skupinami (amóniový metakrylá-tový kopolymér typu A alebo B).iii) Hydrofóbneho erodovateľněho poťahu, ktorý sa skladá z vosku, ako je napríklad kamaubský vosk, glycerylbehenát, alebo hydrogenovaný ricínový olej. Tento je možné zmiešať s jedným alebo viacerými nerozpustnými riedidlarni, ako je napríklad dihydrogenfosforečnan vápenatý alebo mastenec. Je možné ho aplikovať v podobe roztaveného vosku, napríklad v poťahovacom zariadení s fluidným lôžkom.Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu sa v prípade,že jeden alebo viacero z poťahovacích polymérov je amóniový metakrylátový kopolymér, pridá do jadra vhodný surfaktant katiónovej povahy, alebo surfaktant amfotémej povahy alebo povahy obojakých iónov.Surfaktant difunduje do poťahu a v určitej hladine vyvoláva náhle zmeny vo vlastnostiach ñlmu, vyvolávajúce náhle rýchle uvoľňovanie, Toto konkrétne uskutočnenie má výhodu v tom, že sa pri ňom oneskorený pulz urýchľuje a že poskytuje dokonalejšie uvoľňovanie účinnej látky, vporovnaní s peletami,granulami alebo sféroidmi, ktoré sú potiahnuté metakrylátovým kopolymérom, ale neobsahujú vo svojích jadrách surfaktanty.Príklady takých surfaktantov katiónovej povahy sú trimetyl-dimyristoyl-amóniumpropán, dimetyl-dioktadecylamóniumbromid, trimetyl-cetyl-amóniumbromid (CTAB),dimetyl-didodecyl-amóniumbromid (DDAB(l 2, bcnzalkóniumchlorid, cetylpyridíniumchlorid alebo cetrarnid.Príklady surfaktantov povahy obojakých iónov sú N-alkylbetaíny, C-alkylbetaíny, N-alkylamidobetaíny, ako napr. cocarnidopropylbetain, N-alkylglycíny a fosfatidylcholíny alebo lecitíny.Tento spôsob sa používa v prípade príkladov 2, 3 a 5.Uvedená výhodná forma, kde jeden alebo viaceroz poťahovaných polymérov je amóniový metakrylátový kopolymér, môže tiež obsahovať zmes surfaktantov katiónovej povahy a/alebo povahy obojakých iónov, najmä zmesi skôr uvedených surfaktantov.V prípade, že poťahom je hydrofóbny vosk, môže byt na vyvolanie rozpúšťania a erózie filmu, zahmutý jeden alebo viacero surfaktantov neiónovej povahy vpripravku,v jadre.Jadro môže obsahovať ďalšie látky, nevyhnutné alebo výhodné na prípravu, ktoré sú odbomíkovi v odbore farmaceutických prípravkov známe, najmä organickú kyselinu na udržanie stáleho pH vnútri pelety. Jadro tiež môže byť potiahnuté polymérom rozpustným vo vode, napríklad hydroxypropylmetylcelulózou alebo polyvinylpyrolidónom, ato pred nanesením vonkajšieho poťahu, na vylúčenie styku jadra a vonkajšieho poťahu.2. Zmes častíc s oneskoreným uvoľňovaním aprášku s bezprostredným uvoľňovaním, v kapsuleCastice s oneskoreným uvoľňovaním, rôzne známe ako granuláty, pelety, guľôčky, mikrosféry a častice opísané pod bodom 1. Prášok sbezprostredným uvoľňovaním sa pripraví jednoduchým zmiešaním liečiva sfarrnaceuticky neúčinnými látkami, alebo granuláciou zmesi liečiva zmiešaného s fannaceuticky neúčinnými látkami, použitím jedného zo spôsobov granulácie, ktoré sú odbomíkom v odbore farmaceutických prípravkov dobre známe.3. Tableta obsahujúca potiahnuté pelety s oneskoreným uvoľňovaním, opísané v bode l, ktoré obsahujú liečivo a sú uložené v matrix, ktorá tiež obsahuje liečivo.Altematívne sa môžu tablety skladať zo zmesi potiahnutých peliet s oneskoreným uvoľňovaním a nepotiahnutých peliet s bezprostredným uvoľňovaním,ktoré obsahujú liečivo, uložených V matrix bez liečiva.Altematívne je možné potiahnuté pelety s oneskoreným uvoľňovaním ďalej poťahovať vrstvou obsahujúcou liečivo a iné pomocné látky na dosiahnutie bezprostredného uvoľňovania z tejto vrstvy, pričom tieto pelety sú uložené V matrix bez liečiva.Altematívne sa môžu tablety skladať z jednej alebo viacerých vrstiev obsahujúcich potiahnuté pelety obsahujúce liečivo soneskoreným uvoľňovaním, uložené vmatrix bez liečiva, a jednej alebo viacerých vrstiev obsahujúcich liečivo v matrix s bezprostredným uvoľňovaním.Matrix obklopujúca pelety by mala byt výhodne vytvorená tak, aby stláčanie do podoby tabliet nepôsobílo na integritu membrány obklopujúcej pelety. V kontakte s kvapalinou sa tablety rozvoľňujú za rýchleho uvoľňovania liečiva z matrix, alebo z peliet s bezprostredným uvoľňovaním, alebo z poťahu peliet s bezprostredným uvoľňovaním, alebo z vrstvy s bezprostredným uvoľňovaním,apotom, po danom časovom intervale, sa uvoľní liečivo z peliet s oneskoreným uvoľňovaním.Pelety je možné vytvorit s farmaceutický prijateľnou organickou kyselinou tak, aby sa mikro-pH pelety udržiavalo počas rozpúšťania v stave neutrálneho pH.Matrix sa skladá z inertných farmaceutických látok,ktoré sú odbomíkovi v odbore fannaceutických prípravkov dobre známe. Matrix môže obsahovať najmä jedno alebo viac riedidiel, ako napr. mikrokryštalickú celulózu, laktózu,manitol, škrob a jedno alebo viac rozvoľňovadiel, napríklad krospovidón (crospovidone), sodnú soľ glykolátu škrobu a kroskanrielózu (croscarmellose). Môže tiež obsahovat ďalšie pomocné látky, napríklad lubrikanty, napr. stearát horečnatý, glyceryl stearát a glyceryl behenát, spojivá, napríklad hydroxypropylmetylcelulózu, etylcelulózu a povidón (povidone), glidanty, napríklad mastenec a koloidný oxid kremičitý.4. Kapsuly obsahujúce jednu alebo viac tabliet sbezprostredným uvoľňovaním a jednu alebo viac tabliet s oneskoreným uvoľňovanímTableta alebo tablety sbezprostredným uvoľňovaním sa pripravia spôsobmi, ktoré sú odbomíkovi V odbore dobre známe. Okrem liečiva môžu obsahovať inertné farmaceutické pomocné látky, medzi ktoré patri napríklad jedno alebo viac riedidiel, ako napríklad mikrokryštalická celulóza,laktóza, manitol, škrob, a môžu obsahovať ešte ďalšie pomocné látky. Medzi tieto je možné zaradit jedno alebo viac spojív, ako napriklad hydroxypropylmetylcelulózu, etylcelulózu a povidón, lubrikanty, napr. stearát horečnatý, glyceryl stearát a glyceryl behenát, rozvoľňovadlá, napríklad krospovidón (crospovidone), sodnú soľ glykolátu škrobu akroskarmelózu (croscarmellose), glidanty, napríklad mastenec a koloidný oxid kremičítý.Jadrá tabliet soneskoreným uvoľňovaním je možné pripraviť použitím rovnakých pomocných látok, ako v prípade tabliet s bezprostredným uvoľňovaním, okrem toho, že je možné pridať ešte ďalšie látky. Možné je pridat najmä farmaceutický prijateľnú kyselinu na zabezpečenie uvoľňovania liečiva nezávisle od pH vonkajšieho prostredia.Tablety s oneskoreným uvoľňovaním sú potiahnuté vrstvou polymémeho poťahu podobného polymémemu poťahu pre viacčasticové peletové systémy, ktorý je opisaný skôr. Ale niektoré moditikácie poťahu môžu byť žiaduce kvôli rôznym veľkostiam povrchu dávkovacej formy. Je obvykle potrebné použiť pri tabletách silnejší poťah ako pri peletách, a preto môže byť v poťahovej kompozícii žiaduci vyšší podiel polymérov prepúšťajúcich vodu.V prípade poťahu z hydrofóbneho vosku je možné vosk miešat s rozpustným riedidlom, ako je napr. polyetylénglykol, atúto zmes aplikovat pomocou tlakového poťahovania.V prípade poťahov obsahujúcich hydrofóbnu, voskovitú pomocnú látku, ako napr. kamaubský vosk alebo hydrogenovaný ricínový olej, môže byt surfaktant neiónovej povahy obsiahnutý v jadre tablety. Jadro tablety apoťah môžu byť tiež oddelené poťahom z polymérov rozpustných vo vode, ako napr. zhydroxypropylmetyl-celulózy alebo polyvinylpyrolidónu.Ako ďalšie konkrétne uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je možné uviesť farmaceutické kompozície určené na zabránenie zneužitiu.Je iste známe, že niektoré liečivá, anajmä hypnotiká,určené na legitímne orálne použitie, sú potenciálne zneužiteľné.Jednou z ciest, ako podstatne znížiť alebo dokonca eliminovať toto potenciálne zneužitie liečiva v prípade farmaceutických formulácii, ktoré sú predmetom predloženého vynálezu, je poskytnutie farmaceutických kompozícií na orálne podávanie, ktoré obsahujú krátko pôsobiace hypnotikum alebo jeho soľ, schopných v rovnakom čase- uvoľňovať účinné látky podľa in vitro profilu časového uvoľňovania v dvoch pulzoch, ako je opísané skôr, po obvyklom podaní, a- ak sa vloží do nápoja, ktorý obsahuje alebo neobsahuje alkohol, vyvolať viditeľnú zmenu alebo zmeny vo vzhľade nápoja. Táto viditeľná zmena alebo zmeny sú vyvolané s cieľom zabrániť podaniu účinnej látky v uvedenom nápoji osobe bez jeho alebo jej vedomia.Tieto viditeľné zmeny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú všetky spôsoby indikácíe prítomnosti uvedenej kompozície v nápoji. Ako spôsoby vyvolania viditeľných zmien je možné uviest nasledovné zaradenie farbiacich vehikúl, plávanie kompozície na povrchu nápoja, tvorbanerozpustných častíc na povrchu nápoja, na okraji pohára,v nápoji a/alebo na dne pohára, alebo ich kombinácie.Nápoj, prípadne s alkoholom, sa môže napríklad skladat z kávy, čaju, vína, alkoholizovanéhc vína, liehovín, likérov, teplých alebo studených nápojov s príchuťou čokolády, všetkých perlivjrch alkoholických alebo nealkoholických nápojov, všetkých kokteilov alebo zmesí zovocnej šťavy, mlieka, smotany atd.Častice je možné vytvorit spojením lipofilnej a hydrofilnej pomocnej látky, čo je použiteľné na plávanie opísané skôr. Prehľad vhodných lipofilných pomocných látok je uvedený ďalej.Kompozícia podľa tohto konkrétneho uskutočnenia predloženého vynálezu môže uvoľniť častice dokonca V prípade, ak kompozícia nepláva alebo nepláva bezprostredne.Z lipofilných pomocných látok je možné uviest nasledujúce glycerol stearáty, palmitostearáty abehenáty hydrogenované rastlinné oleje a ich deriváty rastlinné a živočíšne vosky aich deriváty hydrogenované ricínové oleje a ich deriváty a cetylove estery a alkoholy.Z hydrofilných pomocných látok je možné uviest nasledujúce deriváty celulózy, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza (molekulová hmotnosť od 50 do 1 250 kDa), hydroxypropylmetylcelulóza (molekulová hmotnosť od 10 do 1 500 kDa), karboxymetyl-celulóza anátriumkarboxymetylcelulóza rastlinné gumy aich deriváty deriváty kyseliny alginovej polyetylénglykoly aich deriváty škroby a ich deriváty oxid kremičitý, polyrnetakryláty a akrylová kyselina a metakrylátové kopolymćry.Jednu zo zložiek látky, ktorá tvorí gél, je možne zvolit tak, aby bola menej rozpustná V alkohole.Farbiacu pomocnú látku je možné výhodne pridať s cieľom vyvolať viditeľné zmeny, brániace zneužitiu. Môže sfarbiť súčasne kvapalinu aj častice alebo jedno nezávisle od druhého.Z vhodných farbiacich pomocných látok je možné vymenovať nasledujúce. indigotine, košenilová kyselina karmínová, žltá oranžová S (yellow orange S), červené farbivo AC(allura red AC), oxidy železa, cucunnin, riboflavín, tartrazín (tartrazine), chinolínová žlť, azorubín, amarant, karmíny, erytozín (erythosine), červeň 2 G (red 2 G), patentná modrá V (patented bllue V), trblietavá modrá FCF (glittering blue FCF), chlorofyly, komplexy medi a chlorofylov,zeleň S (green S), karamel, trblietavá čerň BN (glittering black BN), rastlinné medicinálne uhlie, hnedá FK aHT(Annatto extracts), extrakty zpapriky, lykopén, luteín,kantaxantín (canthaxanthin), repná Červeň (beetroot red),antokyány, uhličitan vápenatý, oxid titaničitý, hliník, striebro, zlato alebo litolrubín BK (lítholrubin BK) alebo ľubovoľné ďalšie farbiace vehikulum vhodné na orálne podávanie.Určité farmaceutické jednotky, neobsahujúce účinnú látku, môžu obsahovat tieto viditeľné prostriedky na prevenciu zneužitia, spolu s jednotkami s bezprostredným uvoľňovaním a jednotkami s postupným uvoľňovaním, ktoré tvoria farmaceutickú formu, alebo je ich možné zabudovat do jednej ztýchto dvoch jednotiek. Existuje ešte tretí spôsob, a to zabudovať všetky alebo určité z nich do oddelenej jednotky a súčasne pridat k jednotke s bezprostredným alebo postupným uvoľňovaním.Spôsob včlenenia odolnosti proti zneužitiu, ako je opísaný skôr, závisí od typu prípravku. V prípade tabletových prípravkov, opísaných skôr, ktoré zahŕňajú prípravky tvorené z tabliet uzatvorených vnútri kapsuly, môžu byť látky zodpovedajúce za odolnost proti zneužitiu (farbiace látky, šumivć látky) obsiahnuté v jednotke s bezprostredným uvoľňovaním prípravku, Altematívne, vprípade viacvrstvových tabliet atabliet s bezprostredným uvoľňovaním vnútri kapsuly, je možné ich vpraviť v podobe oddelenej vrstvy, ktorá neobsahuje účinnú látku, ale obsahuje látky zodpovedajúce za odolnosť proti zneužitiu. Takú vrstvu je možné pridať k tablete s postupným uvoľňovaním alebo k tabletám vnútri kapsuly za predpokladu, že uvedená tableta je V podobe matrix a nie je potiahnutá poťahom zodpovedajúcim za vlastnosti spojené s postupným uvoľňovaním. V prípade kapsuly, ktorá obsahuje pelety s riadeným uvoľňovaním a pelety alebo granulát s bezprostredným uvoľňovaním, je možné látky zodpovedajúce za odolnost proti zneužitiu včleniť do jednotky s bezprostredným uvoľňovaním alebo je možné ich pridať oddelene.Prehľad obrázkov na výkresochObr. l ukazuje príklad profilu časovaného uvoľňovania v dvoch pulzoch in vitro, pričom bezprostredný uvoľňovací pulz predstavuje 60 celkového množstva zolpidemu,a druhý pulz, začínajúci v 90 minúte a končiaci v 150 minúte, predstavuje 40 .Obr. 2 ukazuje profil rozpúšťania nepotiahnutých peliet, ktoré obsahujú zolpidem hemitartrát z príkladu l, in vitro pri pH 2.Obr. 3 ukazuje profil rozpúšťania potialmutých peliet,ktoré obsahujú zolpidem hemitartrát z príkladu 2, in vitro pri pH 2 a 6,8.Obr. 4 ukazuje profil rozpúšťania potiahnutých peliet,ktoré obsahujú zolpidem hemitartrát z príkladu 3, in vitro pri pH 2 apH 6,8.Obr. 5 ukazuje profil rozpúšťania kapsuly z príkladu 4,ktorá obsahuje zmes nepotiahnutých peliet z príkladu 1 a potiahnutých peliet s oneskoreným uvoľňovaním zpríkladu 3, obsahujúcich 7,5 mg zolpidem hemitartrátu v každom z typov peliet, in vitro pri pH 2.Obr. 6 ukazuje proñly uvoľňovania potiahnutých peliet,ktoré obsahujú zolpidem hemitartrát z porovnávacíeho príkladu l, in vitro pri pH 2 a 6,8.Obr. 7 ukazuje profily uvoľňovania potiahnutých peliet,ktoré obsahujú zolpidem hemitartrát zporovnávacieho príkladu 2, in vitro pri pH 2 a 6,8.Obr. 8 ukazuje proñl rozpúšťania potiahnutých peliet,ktoré obsahujú zolpidem tartrát z príkladu 5, in vitro.Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu ilustrujú predložený vynález bez toho, aby obmedzovalí jeho rozsah.Príklad 1 Peleta sbezprostredným uvoľňovaním obsahujúca zolpidem hemitartrát1000 g guľôčok sveľkosťou 16/18 mesh sa poťahuje suspenziou nasledujúceho zloženiaPoťahovanie sa uskutočňuje vo fluidnom lôžku GPCGl poťahovacieho sušiaceho zariadenia (Glatt). Rozpúšťanie guľôčok sa stanoví pomocou metódy opísanej v Európskom

MPK / Značky

MPK: A61K 9/50, A61K 9/00

Značky: formě, kompozícia, uvoľňovanie, farmaceutická, krátko, látky, účinnej, pulzoch, pôsobiaceho, hypnotika, umožňujúcej, dvoch, dávkovacej

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-285347-farmaceuticka-kompozicia-kratko-posobiaceho-hypnotika-alebo-jeho-soli-v-davkovacej-forme-umoznujucej-uvolnovanie-ucinnej-latky-v-dvoch-pulzoch.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická kompozícia krátko pôsobiaceho hypnotika alebo jeho soli v dávkovacej forme umožňujúcej uvoľňovanie účinnej látky v dvoch pulzoch</a>

Podobne patenty