Použitie komplexu hyaluronátu zinku na prípravu farmaceutickej kompozície proti peptickým vredom

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie komplexu hyaluronátu zinku s relatívnou molekulovou hmotnosťou v rozmedzí od 500 000 do 1 200 000 na prípravu farmaceutickej kompozície na orálne podanie na liečenie peptického vredu a/alebo prevenciu tvorby peptického vredu.

Text

Pozerať všetko

Vynález opisuje farmaceutické kompozície, ktoré aktívne pôsobia proti peptickým vredom a obsahujú komplex zinku a kyseliny hyalurónovej, spôsob ich prípravy a použitie komplexu hyaluronátu zinku na prípravu týchto kompozícií.Vynález opisuje farmaceutické kompozície, ktoré aktívne pôsobia proti peptickým vredom a obsahujú komplex zinku kyseliny hyalurónovej a spôsob ich prípravy.Vynález ďalej opisuje použitie komplexu zinku a kyseliny hyalurónovej, to znamená hyaluronátu zinku pri príprave farmaceutických kompozícii, ktoré majú aktivitu proti peptickým vredom a spôsob liečby a prevencie peptických vredov. Vynález ďalej opisuje použitie hyaluronátu zinku pri prevencii opakovanej infekcie po zhojení peptických vredov.Makromolekula známa ako kyselina hyalurónová, obvykle sa vyskytujúca vo forme sodnej soli, je známa viac ako 50 rokov. Po prvý raz bolo opísané v publikácii Meyer et al., J. Biol. Chem. 107, 629 (1934), že kyselina hyalurónová je vysoko viskózny, prirodzený glukozaminoglykán obsahujúci upravenú kyselinu (B-l-J-glukurónovú a časti l-l-4 glukozamínu, jej molekulová hmotnost je V intervale 50 000 až niekoľko miliónov. Kyselina hyalurónová sa vyskytuje v spojivových tkanivách všetkých cicavcov, vo veľkom množstve sa vyskytuje v koži, v sklovci oka, v synoviálnej tekutine, V pupočnej šnúre a v tkanive chrupaviek.V posledných rokoch sa kyselina hyalurónová vo forme sodnej soli používala pri liečbe predovšetkým v oftalmológii, demiatológii, chirurgii, pri liečbe kĺbov a v kozmetike. Soli kyseliny hyalurónovej tvorené alkalickými kovmi,kovmi alkalických zemín, horčíkom, hliníkom, amoniakom a substituovanými amónnymi iónmi môžu slúžiť ako nosiče podporujúce absorpciu liečiv (opisuje sa v publikácii belgického patentu č. 904 547). Soli ťažkých kovov a kyseliny hyalurónovej, obzvlášť potom soli striebra, sa uplatňujú ako fungicídy, zatiaľ čo soli zlata sa používajú pri liečbe reumatoidnej artritídy (opisuje sa v patente č. W 0 87/05517). V prípade solí striebra a zlata je však známych niekoľko nežiaducich účinkov. Negatívne pôsobia na imunitný systém, krvotvorné orgány a nervový systém (opisuje sa v publikácii M. Shinogi, S. Maeizumi Effect of preinduction of metallothionein on tissue distribution of silver and hepatic lipid peroxidationm Biol. Pharrn. Bull. (Japan),Apr. 1993 16 (4), p. 372-374 C. Masson et al., Rev. Med. lnteme (France) May-June 1992, 13 (3) p. 225-232 (1992. Komplexy deprotónovanej kyseliny hyalurônovej s iónmi 3 d kovov štwtej periódy V periodickej tabuľke, ako sú hyaluronáty zinku a kobaltu, ktoré majú liečebný účinok na bercově vredy, preležaniny a podobne, sa opisujú v maďarskom patente č. 203,372 (ktorému zodpovedá WO-A 9010020). Sú vhodné na vonkajšie použitie.Teraz sa zistilo, že komplex zinku a kyseliny hyalurónovej, to znamená hyaluronát zinku, má podstatnú aktivitu pri ochrane tráviaceho traktu. Môže sa použiť pri profylaxii a liečbe peptických vredov, ktoré zahmujú vredy vyvolané baktériou Helicobacter pylori.Ochorenie peptickými vredmi je komplexné a multifaktoriálne ochorenie, ktorým trpí veľká čast populácie. Vo vzťahu ku skutočnej patogenéze tohto ochorenia existuje rad nevyriešených otázok. Počas posledných piatich rokovsa vo výskume baktérií Helicobacter pylori objavili nove prístupy. Je všeobecne známe, že vývoj ochorenia peptických vredov u ľudí sa spája s infekciou baktériami Helicobacter pylori, ale na druhej strane uvedene baktérie nezodpovedajú za vznik všetkých peptických vredov. Do dnešnej doby sa liečba peptických vredov v podstate nezrnenila. Stále sú pri terapii najdôležitejšou zbraňou blokátory H 2 a inhibítory protónových púmp, čo sú v literatúre prevládajúce možné terapeutické metódy usmrtenia baktérií H. pylori. Okrem toho sa do centra záujmu dostáva liečba gastroduodenálneho poškodenia spôsobeného nesteroidnýrni protizápalovými liekmi.Peptické vredy vyvinuté ľubovoľným spôsobom je možné charakterizovať tým, že neexistuje rovnováha medzi agresívnymi faktorrni, ktoré zahmujú vývoj vredov, a obrannými faktormi, ktoré chránia žalúdok proti indukcii vredov, tak ako je to pri zdravom jedincovi. Vred v každom prípade vznikne, ak sa agresívne faktory dostanú za určité limity a/alebo sa obranné faktory zoslabia. Obranné faktory zahmujú rezistenciu sliznice žalúdka, dostatočné prekrvenie sliznice žalúdka a tvorenie sliznice (opisuje sa v publikácii H. Shay, Etiology of peptic ulcer, Am. J. Dig. Dis. 6,29-49 (1961. Medzi vedúce agresívne faktory patrí vylučovanie kyseliny chlorovodíkovej a pepsínu rovnako ako faktory stimulujúce vylučovanie ľubovoľnej z oboch substancií. Vylučovanie kyseliny môže byt zosilnené patologickými vagálnymi stimulmi alebo zvýšenou tvorbou gastrínu, autoimunitnýrn mechanizmom a v niektorých pripadoch účinkom hormónov. Navyše rovnováha medzi agresívnymi a obrannými faktormi sa môže tiež porušiť poranením, ktoré ovplyvňuje celé telo. Peptické vredy sú multifaktoriálnym ochorením. Činidlá používané pri liečbe vredov obmedzujú pôsobenie agresívnych faktorov a/alebo posilňujú úlohu ochranných faktorov. Do určitých rokov cieľom farmaceutického výskumu bolo oslabit účinky agresívnych faktorov. Prímámym cieľom bolo upravit aktivitu kyseliny - pepsínu. Cieľom liekov používaných pri liečbe vredov bolo najskôr neutralizovat kyselinu (sú to antacidy,ako je hydrogenuhličitan sodný alebo hydroxid hlinitý) alebo inhibovat jej vylučovanie (používajú sa blokátory H 2,napríklad cimetidin, famotidin, inhibítory protónových púmp napríklad omeprazol). V súčasnosti sa pozomost sústreďuje na výskum tých činídiel, ktoré posilňujú úlohu obranných faktorov, na rozdiel od vývoja monoterapie použiteľnej pri usmrtení baktérií 1-lelicobacter pylori.Kompozície posilňujúce obranné faktory sú však dostupné iba v obmedzenom počte a majú niektoré vedľajšie účinky. Takými kompozíciami sú koloidný subcitrát bizmutu (CBS, DeNol), sukralfát a misoprostol. CBS obsahuje bizmut, ktorý zodpovedá za toxikologické účinky. Sukralfát, čo je základná hliníková sol sulfátovanej sacharózy má niektoré nežiaduce účinky, to znamená, že spôsobuje napríklad nevoľnosť, zvracanie, intoxikáciu hliníkom atd. a misoprostol, čo je syntetický analóg prostaglandínu, indukuje zvýšenú aktivitu čriev alebo nevoľnosť.Z uvedených informácií v texte je zrejmé, že na liečbu vredov je nutné vyvinúť účinný a bezpečný liek, ktorého aplikáciu nesprevádza zvýšená sekrécia kyseliny. Také kompozície sa môžu úspešne použit v prípade, že cieľom je predísť vzniku lézií v žalúdku pôsobením dráždivých a poškodzujúcich účinkov napríklad nesteroidných protizápalových liečiv, ako je indometacín, aspirín tým, že sa posilní obranný mechanizmus sliznice. Ak berieme do úvahy údaje, ktore ukazujú, že denne sa na svete spotrebuje viac než desať miliónov tabliet nesteroidných protizápalových liekov, ktoré tvoria skupinu dnes najpoužívanejších liekov,potom V budúcnosti vzrastie počet pacientov trpiacich pep SK 284864 B 6tickými vredmi vzniknutými podávaním NSAID (nesteroidnými protizápalovými liekmi).Posilnenie obranného mechanizmu môže byt dôležité v pripade vredov spôsobených infekciou baktériou Helicobacter pylori, pretože baktérie produkujú rad toxinov a enzýmov (ureáza, proteáza, kataláza, lipáza), ktore poškodzujú žalúdočnú slíznicu a uvoľňujú cestu kyselíne a pepsinu k epitelu žalúdka.S cieľom uspokojiť uvedenú požiadavku sa náš cieľ zameral na liečbu peptického vredu testovanim predpokladanej gastroprotektivnej aktivity hyaluronátu zinku, čo je komplex zinku a kyseliny hyalurónovej. Podľa našich experimentálnych výsledkov hyaluronát zinku má aktivitu ochrany žalúdka a je veľmi vhodný na použitie pri profylaxii tvorenia peptíckých vredov a/alebo pri liečbe vytvorených vredov.Vynález sa teda týka použitia komplexu zinku a kyseliny hyalurónovej s relativnou molekulovou hmotnosťou v rozmedzí od 500 000 do 1 200 000 na pripravu farmaceutických kompozícii na orálne podanie na liečenie peptického vredu a/alebo prevenciu tvorby peptického vredu.Výhodne má komplex hyaluronátu zinku použitý na pripravu farmaceutickej kompozície na liečenie a/alebo prevenciu tvorby peptického vredu relativnu molekulovú hmotnost 900 000.Vynález ďalej opisuje farmaceutické kompozicie majúce účinok pôsobiaci proti peptickým vredom. Tieto kompozície obsahujú ako aktívnu látku komplex zinku a kyseliny hyalurónovej, to znamená hyaluronát zinku. Ďalej vynález opisuje spôsob prípravy, kedy sa zmieša aktívna zložka hyaluronátu zinku (pripraveného známym spôsobom) s terapeuticky použiteľnými nosičmi a/alebo s prisadami a zmes sa premení na farmaeeutickú kompozíciu.Z literatúry sú známe štrukturálne podobné zlúčeniny chrániace žalúdok. Účinok soli zinku kyslých polysacharidov a mukopolysacharidov proti žalúdočným vredom sa opisuje v publikovanej japonskej patentovej prihlàške č. 6-48950, kde sa na zozname ako kyslé polysacharidy uvádzajú alga-derivovane polysacharidy agarového agaropektinu morského pôvodu, karaginin, kyselina alginová. Ako mukopolysacharidy sa tu uvádzajú kyselina hyalurónová,heparín, chondroitínsulfát. Ďalej sa tu uvádzajú ine zlúčeniny rastlinného pôvodu ako je dextransulfát, karboxymetylcelulóza a kyselina pektinová. Podľa uvedenej prihlášky sa molekulové hmotnosti kyslých polysacharidov pohybujú okolo niekoľko tisícok, prednostne okolo 20 000. Soľ zinku kyseliny hyalurónovej a jej fannaceutická aktivita nie sú uvedené v príkladoch.V publikácii US patentu č. 5 514 660 sa opisuje účinok farmaceutických kompozícii, ktoré obsahujú aktívnu látku oligosacharidového typu. Ďalej sa tu opisujú príklady skúmania účinkov látok na vredy índukované baktériou Helicobacter pylori. V tejto publikácii sa nezmieňuje ani kyselina hyalurónová ani jej komplex so zínkom, ani účinok na hojenie rán.Gastroprotektívne účinky hyaluronátu zinku sa overili rôznym farmakologickým skúmaním. Pri uvedenom testovani sa použili roztoky hyaluronátu zinku podľa maďarského patentu č. 203 372. Tiež sa skúmali hyaluronát sodný a chloríd zinočnatý, čo sú zlúčeniny, z ktorých sa pripravuje hyaluronát zinočnatý.Vo farmaceutických experimentoch, ktoré sa používajú na preukázanie ochranného účinku hyaluronátu zinku nažalúdok, sa skúma, ako sa mení účinnost so zmenou molekulovej hmotnosti a na základe rôznych stupňov čistoty. Z tohto dôvodu sa testovali roztoky hyaluronát zinku (l), hyalorunát zinku (II) a hyaluronát zinku (III) s molekulovými hmotnosťamí 750 000, 900 000 a 1 200 000, ktoré majú stupeň najvyššej čistoty (purissimum). Hyaluronát zinku(M) stupňa čistoty purum, sa pripravuje z materiálu s nízkou kvalitou. Náš posledný cieľ je uskutočnenie porovnania hyaluronátu zinku a jednej z najviac používaných zlúčenín, ktoré chránia žalúdok, sukralfátu.Pre odbomíkov v odbore je zrejmé, že v prípade zmesí molekúl s rôznymi stupňami polymerizácie a s molekulovými hmotnosťami vo veľmi širokom rozmedzí, ako sú zlúčeniny kyseliny hyalurónovej, sa nemôžu tieto molekuly charakterizovať presnou hodnotou molekulovej hmotnosti. V prípade hyaluronátu zinku podobne ako pri všetkých iných zlúčeninách kyseliny hyalurónovej, molekulová hmotnost znamená priememú hodnotu molekulových hmotnosti, ktoré má zmes molekúl s rôznymi stupňami polymerizácie, merané danou metódou na stanovenie molekulovej hmotnosti.Komplexy hyaluronátu zinku s rôznymi molekulovými hmotnosťami rozpustením vytvorili 1,0 vodný roztok,ktorý sa použije vo farmakologických experimentoch. Nasledujúci príklad opisuje postup prípravy 1,0 roztoku hyaluronátu zinku. Ak nie je uvedené inak, percentá sa uvádzajú ako hmotnosť/objem.Prehľad obrázkov na výkresochObrázok 1 predstavuje sériu stĺpcových grafov porovnávajúcich liečebný účinok defmovanej dávky hyaluronátu zinku (Il), hyaluronátu zinku (M) a sukralfátu na chronické žalúdočné vredy vyvolané kyselinou octovou.Hyaluronát sodný (v množstve l g) sa vnesie do 30 ml vody za stáleho miešania. Po pridaní 18,75 ml 0,1 molámeho roztoku chloridu zinočnatého sa objem doplní destilovanou vodou na 100 m 1.Charakteristiky hyaluronátu sodnćho, ktoré sa používajú pri príprave roztokov hyaluronátu zinku s rôznymi molekulovými hmotnosťami a stupňarrii čistoty vo farmaccutických experimentoch, sú súhmne uvedené v nasledujúcej tabuľke.rí rave roztokov obsahuúcichCharakteristiky hyaluronátu sodného používaného priHyaluronát Hyaluronát Hyaluronát Hyaluronát zinku (l) zinku (II) zinku (III) zinku (M)Pri testovaní sa použili dávky roztokov obsahujúce hyaluronát zinku s rôznymi molekulovýrni hmotnosťami a stupňamí čistoty. Roztoky hyaluronátu sodného a chloridu zinočnatého sa riedili destilovanou vodou a aplikovali sa v objeme 10 ml/kg telesnej hmotnosti. Dávky sukralfátu, ktorý sa používa ako referenčná látka, rovnako ako indometacín a práškové aktívne uhlie sa suspendovali v 1 až 2 kvapkách Tween 80 a riedili sa fyziologickým roztokom na koncentráciu 5 ml/kg telesnej hmotnosti (0,9 (hmotnosť/objem) chloridu sodného). Dávky používané v prípade N-etylmaleimidu a NG-nitro-L-arginínmetylesteru (L-NAME) sa riedili na objem 5 ml/kg telesnej hmotnosti. Doštičkový aktivačný faktor (PAF) sa rozpustil v 0,25(hmotnosť/objem) albumínu bovinného séra pripraveného s 0,9 (hmotnosť/objem) roztokom chloridu sodného. Zdroje použitých substancií sú nasledujúce hyaluronàt zinku (l), (Il), (lll) a (M) a hyaluronát sodný(Sigma) albumín bovinného séra (Sigma) aktívne uhlieFarmakologická aktivita komplexu hyaluronátu zinku sa študovala s použitím nasledujúcich metód.1. Inhibicia žalúdočných lézií spôsobených okysleným etanolomPoužili sa samice krýs RG-Wistar, ktorých hmotnost sa pohybuje medzi 120 až 150 g. Pred experimentom zvieratá hladovalí počas 24 hodín, ale dostali vodu podľa potreby.Experimenty sa vykonali spôsobom, ktorý je podobný metóde opísanej v publikácii A. Róbert, Gastroenterology 77, 7661 (1979.S cieľom silného dráždenia sa použil okyslený etanol(zmes 50 ml absolútneho etanolu a 1 ml koncentrovanej HCl). Dávka okysleného etanolu je 0,5 ml/ 100 g telesnej hmotnosti, aplikuje sa do žalúdka. Testovacie látky sa podali orálne 30 minút pred aplikáciou okysleného etanolu. Keď sa študoval čas pôsobenia testovanej látky, testovaný materiál sa aplikoval o 60 až 120 minút skôr, aby sa vyvolal účinok indukovaný okysleným etanolom. Hodínu po ošetrení okyslenýin etanolom sa krysy usmrtíli cervikálnou dislokàciou. Z tela sa vybrali žalúdky a otvorili sa pozdĺž veľkého zakrivenia a mieme sa premyli. Pri pozdlžnych hemoragických léziách sa stanovovala ich dĺžka.Hodnota EDM, sa definuje ako dávka, ktorá poskytuje 50 zníženie indexu vredu.S cieľom štúdia mechanizmu pôsobenia testovaných zlúčenín sa tiež študoval vplyv endogénneho N 0 na vývoj poškodenia žalúdka vyvolaného okysleným etanolom tak,že sa intraperitoneálne aplikoval L-NG-nítroarginínmetylester (L-NAME). L-NAME v dávke 25 mg/kg sa aplikoval injekciou 15 minút pred zavedením testovanej zlúčeniny. V následných experimentoch sa testované zlúčeniny (p.o.), L-NAME (25 mg/kg i.p.), L-arginín (400 mg/kg i.v.) aplikovalí 30, 45 alebo 60 minút pred orálnou aplikáciou okysleného etanolu.Výsledky sú uvedene v nasledujúcich tabuľkách. Kontrolná skupina uvedená V tabuľkách prijala namiesto hyaluronátu zinku iba vehikulum (destilovanú vodu).Tabuľka č. l Účinok hyaluronátu zinku (l) na žalúdočné lézie vyvolané okysleným etanolomN Dávka Dlžka Inhibicia m g p.o. lézií/žalúdok n 95 s -p 0,05 v poroimaní s kontrolnou skupinou ED 15,9 mg/kg/IO ml p.o.Trabuľka č. 2 Učinok hyaluronátu zinku (Il) na žalúdočné lézie vyvolané okysleným etanolomp 0,05 V porovnaní s kontrolnou skupinou EDw l l ,l mg/kg/IO ml p.o.Tabuľka č. 3 Učinok hyaluronátu zinku (lll) na žalúdočné lézie vyvolané okysleným etanolomN Dávka Dlžka Inhibicia mg/kg p.o. lézií/žalúdok mm i S.E.M. Éľp 0,05 v porovnaní s kontrolnou skupinou ED 50 - 33,18 mg/kg/1 O ml p.o.Tabuľka č. 4 Učinok hyaluronátu zinku (M) na žalúdočné lézie vyvolané lézií/žalúdokZ ĚZ BEE ll uzlap 0,05 v porovnaní s kontrolnou skupinou EDso 10,4 mg/kg/IO ml p.o.-30 minútTabuľka č. 5 Učinok hyaluronátu sodného na žalúdočné lézie vyvolané okysleným etanolomTabuľka č, 6 Učinok chloridu zinočnatého na žalúdočné lézie vyvolané okysleným etanolomN Dávka Dlžka Inhibícia mg/kg p.o. lézii/žalúdok mm i S.E.M,W294 4 ° W 77 Ill 617 W p 0,05 v porovnani s kontrolnou skupinou ED 50 4,5 mg/kg/l O ml p.o.-BO minútÚčinok sukralfátu na žalúdočné nekrózy vyvolané okysleným etanolomp 0,05 v porovnaní s kontrolnou skupinou ED 50 112,2 mg/kg/po.Učinok hyaluronátu zinku (M) na žalúdočné lézie vyvolané okysleným etanolom pri predlženi času predošetrenia na 60 minút.p 0,05 v porovnaní s kontrolnou skupinou ED 50 44,1 mg/kg/O m 1 p.o.-60 minútTabuľka č. 9 Učinok hyaluronátu zínku (M) na žalúdočné lézie vyvolanéokysleným etanolom pri predĺžení času predošetrenia na 120 minút.p 0,05 v porovnaní s kontrolnou skupinou EDso 53,0 mg/kg/IO ml p.o.-120 minútochranné pôsobenie hyaluronátu zínku(M) (ZH/M) protipoškodeniu žalúdka vyvolanému okysleným etanolom lezie/žalúdoka porovnáva so skupinou vehikulum vehikulump 0,05 porovnáva so skupinou vehikulum vehikulum b p 0,05 porovnáva so skupinou vehikulum ZH/Mc p 0,05 porovnáva so skupinou L-NAME ZH/Md p 0,05 porovnáva so skupinou vehikulum ZH/MÚčinok NG-nitro-L-argininmetylesteru (L-NAME) na ochranné pôsobenie chloridu zinočnatého proti poškodeniu žalúdka vyvolanému okysleným etanoloma V porovnaní so skupinou vehikulum vehikulum p 0,05 v porovnaní so skupinou vehikulum vehikulumZ výsledkov uvedených v tabuľkách č. l, 2, 3 a 4 je zrejmé, že hyaluronát zinku s rôznymi molekulovými hmotnosťamí a s rôznym stupňom čistoty podstatne chráni žalúdok po orálnej aplikácii tieto zlúčeniny inhibujú, V závislosti od dávky, poškodenie žalúdka vyvolané kyslým etanolom. Hodnoty EDW pre rôzne hyaluronáty zinku sú hyaluronát zinku (l) 15,9 mg/kg hyaluronát zinku (II) 11,1 mg/kg hyaluronát zinku (lll) 32,2 mg/kg a hyaluronát zinku (M) 10,4 mg/kg. Oproti komplexom hyaluronátu zinku (I), (II), (III) a (M), hyaluronát sodný aplikovaný o

MPK / Značky

MPK: A61P 1/00, A61K 31/715

Značky: zinku, peptickým, komplexu, hyaluronátu, proti, vredom, použitie, přípravu, farmaceutickej, kompozície

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-284864-pouzitie-komplexu-hyaluronatu-zinku-na-pripravu-farmaceutickej-kompozicie-proti-peptickym-vredom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie komplexu hyaluronátu zinku na prípravu farmaceutickej kompozície proti peptickým vredom</a>

Podobne patenty