Dimetyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminozlúčeniny, spôsob ich výroby a ich použitie na výrobu liečiv

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa dimetyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amino- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty významy uvedené v opisnej časti, spôsob ich výroby, ako i použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiv, obzvlášť na liečbu chronických a nechronických bolestivých stavov.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka dimetyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminozlúčenín, spôsobu ich výroby, ako i použitia týchto zlúčenín na výrobu liečiv.Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam. Toto sa odráža vo veľkom počte zverejnení. V súčasnej dobe existuje celosvetová potreba prídavnej, nie výlučne opioidnej, ale dobre účinnej terapie bolestivých stavov. Veľká požiadavka na ošetrenie chronických a neehronických bolestivých stavov,ktoré by bolo cieľovo orientované a zamerané na pacientov,pričom sa pod tým chápe úspešné ošetrenie vedúce k spokojnosti pacientov, je dokumentovaná vo veľkom počte vedeckých prác, ktoré sa v poslednom čase objavili v oblasti používaných analgetík, ako i v oblasti základného výskumu pre nocicepciu.Opioidy sa používajú už veľa rokov ako analgetiká na aplikáciu pri bolestiach, hoci vyvolávajú rad vedľajších účinkov, napriklad žiadostivosť a závislosť, dýchacie ťažkosti, gastro - intestinálny inhibičný účinok a zápchu. Môžu sa teda podávať dlhšie časové obdobie alebo vo väčších dávkach iba za zvláštnych bezpečnostných opatrení, ako sú špeciálne predpisy (Goodman, Gilman, The Phannacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New YorkTramadolhydrochlorid - hydrochlorid (lRS,2 RS)-2-(dimetylamino)metyl-l-(3-metoxyfenyncyklohexanolu - zaberá medzi centrálne účinnýrni analgetikami zvláštne postavenie, lebo táto účinná látka silne potláča bolest bez vedľajších účinkov, známych pre opioidy (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 0993. Tramadol je racemát a pozostáva z rovnakých množstiev () a (-)-enantioméru. In vivo tvorí účinná látka metabolít O-desmetyl-tramadol, kto rý sa rovnako vyskytuje ako zmes enantiomérov. Pokusy ukázali, že tak enantioméry tramadolu, ako tiež enantioméry metabolítu tramadolu sa zúčastňujú na analgetickom pôsobení (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992.Úlohou predloženého vynálezu je objavenie analgeticky účinných substancií, ktoré by boli vhodné na aplikáciu pri silných bolestiach bez toho, aby vyvolávali vedľajšie účinky, typické pre opioídy. Okrem toho by nemali mat hľadané substancie vedľajšie účinky, ktoré sa V mnohých prípadoch vyskytujú pri aplikácii tramadolu, napríklad nevoľnosť a zvracanie.Zistilo sa, že vysoke požiadavky, kladené na požadovane látky, spĺňajú určité dimetyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amíny. Tieto substancie sa vyznačujú výrazným analgetickým účinkom, ktorý je v porovnaní s tramadolom výrazne zosilneny.Predmetom predloženého vynálezu teda sú dimetyl-(3-aryl-but-S-enyl)-aminozlúčeniny všeobecného vzorca (I)R znamená alkylovú skupinu s l až 5 uhlíkovýrni atómaml aR 2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s l až 5 uhlíkovými atómami, aleboR a R 2 spoločne znamenajú skupinu -(CH 2)-, 4 on 2),-CHR 7 alebo -cnz-CHRÄCHT, R 3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami, R znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, O-benzylovú skupinu, trifluórrnetylovú skupinu, O-triiluórmetylovú skupinu, atóm iluóru alebo chlóru, alebo skupinu OR, R 5 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovými atómami, O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, O-benzylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, triíluórmetylovú skupinu, O-triíluórmetylovú skupinu, atóm fluóru alebo chlóru, alebo skupinu OR aR 6 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, O-benzylovú skupinu, trifluórrnetylovú skupinu, O-trifluórmetylovú skupinu, atóm fluóru alebo chlóru alebo skupinu ORS, s tým opatrením, že dva zo zvyškov R, R 5 alebo R znamenajú vodíkový atóm, alebo R a R 5 spoločne znamenajú skupinu -Cl-lC(R 9)-Oalebo -CHC(R°)-S-, s tým opatrením, že R 6 je vodíkový atóm, alebo R 5 a R 6 znamenajú spoločne skupinu -CHCH-C(ORI°)CH- s tým opatrením, že R 4 znamená vodíkový atóm, pričomR 7 znamená alkylovú skupinu s l až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,O-alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovými atómami, O-benzylovú skupinu, trifluórrnetylovú skupinu alebo atóm chlóru alebo fluóru, R 3 znamená CO-alkylovú skupinu s l až 5 uhlíkovými atómamí v alkyle, PO(O-alkyl)2-skupinu s l až 4 uhlíkovými atómamí v alkyle, skupinu CO-C 5 H 4-R, CO(O-alkyl)-skupinu s l až 5 uhlíkovými atómamí v alkyle, skupinu CO-CHRÚ-NHR, skupinu co-NH-can-(Rlñ, alebo nesubstítuovanú, alebo substituovanú pyridylovú, tienylovú,tiazolylovú alebo fenylovú skupinu, R 9 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovými atómami, R 10 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s l až 3 uhlíkovými atómami, R znamená OC(0)-alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómamí v alkyle V ono-polohe alebo skupinu CHz-N-(R 15)2 v meta- alebo para-polohe, pričomR 45 znamená alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovýmí atómamí alebo obidva zvyšky R tvoria spoločne s dusíkom 4-morfolínový zvyšok,R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s l až 6 uhlíkovýmí atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovýmí atómami, alebo R a R znamenajú spoločne skupinu (CH 2)3 g a R znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s l až 7 uhlíkovýmí atómami, O-alkylovú skupinu s l až 7 uhlíkovýmí atómami, fenylowí skupinu, O-arylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo atóm chlóru alebo fluóru, s tým opatrením, že obidva zvyšky R sú rovnaké alebo rôzne,vo forme svojích báz a/alebo solí s fyziologicky neškodnýmí kyselínamí,ako enantioméry alebo raeemáty, s tým opatrením, že je vylúčený racemát zlúčeniny všeobecného vzorca (l), v ktorom R a R 2 spoločne znamenajú skupinu -(CH 2)3-, R 3, R 4 a R znamenajú vodíkový atóm a R 5 znamená skupinu OCH 3. Výhodné sú dimetyl-(J-aryl-but-3-enyl)-amíno- zlúčeníny všeobecného vzorca (I), V ktorom R znamená alkylovú skupinu s l až 3 uhlíkovýmí atómaml a R 2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovýmí atómami, alebo R 1 a R 2 spoločne znamenajú skupinu -(CH 2),4- alebo-(CH 2)z-CHR 7,R 3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s l až 3 uhlíkovýmí atómami,R 4 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, trífluórmetylogvú skupinu, atóm fluóru alebo chlóru, alebo skupinu OR ,R 5 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovýmí atómami, O-alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovýmí atómami, O-benzylovú skupinu, difluórrnetylovú skupinu, tritluónnetylovú skupinu, atóm fluóru alebo chlóru, alebo skupinu ok a R 6 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, O-alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovýmí atómami, O-benzylovú skupinu, tritluórmetylovú skupinu, atóm fluóru alebo chlóru alebo skupinu ORE,s tým opatrením, že dva zo zvyškov R 4, R 5 alebo R 6 znamenajú vodíkový atóm,alebo R a R 5 spoločne znamenajú skupinu vCHC(R°)-Oalebo -CHC(R°)-S~, s tým opatrením, že R 6 je vodíkový atóm,alebo R 5 a R znamenajú spoločne skupinu -CHCH-C(OR°)CH- s tým opatrením, že R 4 znamená vodíkový atóm,pričom R 8, R 4 a R 10 majú uvedený význam a R 7 znamena alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovýmí atómami, trífluónnetylovú skupinu alebo atóm chlóru alebo fluóru. Obzvlášť výhodné sú dimetyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminozlúčenlny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená metylovú skupinu alebo propylovú skupinu,R 2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo R 1 a R 2 spoločne znamenajú skupinu -(CH 2)- alebo-(CHa)z-CHR 7,R 3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R 4 znamená vodíkový atóm alebo hydroxyskupinu,R 5 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, ditluórlnetylovú skupinu alebo skupinu OR a R 6 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, s tým opatrením, že dva zo zvyškov R 4, R 5 alebo R 6 znamenajú vodíkový atóm,alebo R 4 a R 5 spoločne znamenajú skupinu -CHC(CH 3)-s-, s tým opatrením, že R je vodíkový atóm,alebo R 5 a R 5 znamenajú spoločne skupinu -CHCH- (OH)CH-, s tým opatrením, že R 4 znamená vodíkový atóm,pričom RS znamená skupinu COC 6 H 4 R l, pričom R znamená 0 C(O)-alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovýmí atómamí v alkyle v ono-polohe. Obzvlášť výhodné sú dimetyl-(S-aryl-but-3-enyl)amínozlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená metylovú skupinu,R 2 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, alebo R 1 a R 2 spoločne znamenajú skupinu -(CH 2)- alebo-(CHz)z-CH(CHs),R 3 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R 4 znamená vodíkový atóm,R 5 znamená hydroxyskupinu alebo skupinu ORS a R znamená vodíkový atóm,pričom R 8 znamená skupinu CO-C 5 H 4-R, pričom R znamená OC(O)-metylovú skupinu v ono-polohe.Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby dimetyl-(ĺi-aryl~but-3-enyl)-amínozlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená alkylovú skupinu s l až 5 uhlíkovýmí atómaml a R 2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovýmí atómami, alebo R a R 2 spoločne znamenajú skupinu -(CH 2)24-, -(CH 2)2-CHR 7 alebo -CHTCHRĺCHy,R 3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovýmí atómami,R 4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovýmí atómami, O-alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovýmí atómami, O-benzylovú skupinu, trífluónnetylovú skupinu,Otrifluónnetylovú skupinu alebo atóm fluóru alebo chlóru,R 5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovýmí atómami, O-alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmí atómami, O-benzylovú skupinu, díŕluórlnetylovú skupinu,trltluórmetylovú skupinu, O-trífluónnetylovú skupinu alebo atóm fluóru alebo chlóru a R 6 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovýmí atómami, O-alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovýmí atómami, O-benzylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu,O-trifluórmetylovú skupinu alebo atóm fluóru alebo chlóru,s tým opatrením, že dva zo zvyškov R, R 5 alebo R znamenajú vodíkový atóm,alebo R 4 a R 5 spoločne znamenajú skupinu -CHC(R 9)-Oalebo -CHC(R°)-S-, s tým opatrením, že R 5 je vodíkový atóm,alebo R 5 a R 6 znamenajú spoločne skupinu -CHCH-C(OR°)CH- s tým opatrením, že R 4 znamená vodíkový atóm,pričom R 7 znamená alkylovú skupinu s l až 8 uhlíkovýmí atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovýmí atómami,O-alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovýmí atómami, O-benzylovú skupinu, trífluórmetylovú skupinu alebo atóm chlóru alebo fluóru,R 9 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmí atómami a R° znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s l až 3 uhlíkovýmí atómami, SK 284328 B 6s tým opatrením, že sú vylúčené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R a R 2 spoločne znamenajú skupinu-(CH 2)3, R 3, R 4 a R 6 znamenajú vodíkový atóm a R 5 znamená skupinu OCH 3, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovať ĺâ-dimetylaminoketón všeobecného vzorca (II)v ktorom majú R, R 2 a R 3 uvedený význam,s organokovovou zlúčeninou všeobecného vzorca (111)v ktorom Z znamená MgCl, MgBr, Mg alebo Li,na terciámy alkohol všeobecného vzorca (IV)v ktorom majú R 1 až R 6 uvedený význam,ktorý sa potom dehydratuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (l).Reakcia B-dimetylaminoketónu s Grignardovou zlúčeninou všeobecného vzorca (Ill), v ktorom znamená Z MgCI, MgBr alebo MgJ, alebo s lítiumorganickou zlúčeninou všeobecného vzorca (Ill), sa môže vykonávať V alifatickom éteri, napríklad dietyléteri a/alebo tetrahydrofuráne,pri teplote v rozmedzí -70 °C až 60 °C. Reakcia s Grignardovou zlúčeninou môže prebiehať s alebo bez prídavku sprievodného činidla, výhodne LZ-dibrómetánu. Lítiumorganícké zlúčeniny všeobecného vzorca (lll) sa dajú získat reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Ill), v ktorom znamená Z chlór, bróm alebo jód napnklad s roztokom n-butyllítia v hexáne výmenou lítia za halogén.Získané terciáme alkoholy všeobecného vzorca (IV) sa dajú dehydratovať kyselinami, obzvlášť kyselinou mravčou alebo kyselinou chlorovodíkovou, pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C.Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby dimetyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminoz 1 účenín všeobecného vzorca(1), v ktorom R znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómam 1 a R 2 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s l až 5 uhlíkovými atómami, aleboR a R 2 spoločne znamenajú skupinu -(CH 2)2,4-, -(CH 2)2-CHR 7 alebo -CHZ-CHRÄCHr, R 5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami ajeden zo zvyškov R 4, R 5 a R 6 znamená hydroxylovú skupinu a obidva ostatné znamenajú vodíkový atóm, pričomR 7 znamená alkylovú skupinu s l až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,O-alkylovú skupinu s l až 4 uhlíkovými atómami, O-benzylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo atóm chlóru alebo fluóru, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechá reagovat zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej jeden zo zvyškov R 4, R 5 alebo R 6 znamená skupinu O-CH, a ostatné dva zvyšky znamenajú vodíkový atóm, s diizobutylalumíniumhydrídom alebo sa reduktívne debenzyluje zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej jeden zo zvyškov R 4, R 5 alebo R 5 znamená O-benzylovú skupinu a ostame dva zvyšky znamenajú vodíkový atóm.Reakcia dimety 1-(3-aryl-but-3-enyl)-aminozlúčeniny s diizobutyl-alumíniumhydridom sa zvyčajne vykonáva v aromatickom uhľovodiku, napríklad toluéne, pri teplote v rozmedzí 60 °C až 130 C (Synthesis 1975, 617,DE 24 09 990, DE 24 09 991, Chem. Abstr. 84, 59862Reduktívna debenzylácia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, v ktorom jeden zo zvyškov R 4, R 5 alebo R 6 znamená O-benzylovú skupinu, sa dá vykonávať za prítomnosti platiny alebo paládia na nosiči, napríklad aktívnom uhlí, za prítomnosti vodíka v rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo alkylalkohol s 1 až 4 uhlíkovými atómami, za tlaku v rozmedzí 0,1 až 10,0 MPa a pri teplote v rozmedzí 20 °C až 100 °C.Dimetyl-(3-aryl-but-3-enyD-aminozlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých jeden alebo viacero substituentov na aromàte R 4, R 5 a R 6 znamenajú skupinu ORQ, pričom táto skupina OR znamená fosfátovú skupinu, karbonátovú skupinu, karbamátovú skupinu, karboxylátovú skupinu, aryloxyskupinu alebo heteroaryloxyskupinu, sa dajú získat zo zodpovedajúcej dimetyl-3-(hydroxy-feny 1)-but-3-eny 1 aminozlúčeniny všeobecného vzorca (l), v ktorom R, R 5 a/alebo R 6 znamenajú hydroxylovú skupinu, vo forme soli s alkalickým kovom reakciou s dialkylchlórfosfátom, s alkylchlórformiátom, s arylizokyanátom alebo heteroarylizokyanátom, s chloridom karboxylovej kyseliny, s arylhalogenidom alebo s heteroarylhalogenídom. Tieto reakcie sa zvyčajne vykonávajú v rozpúšťadle, ako je napriklad to 1 uén, dichlónnetán, dietyléter a/alebo tetrahydrofurán pri teplote v rozmedzí -15 °C až 110 °C (Drugs of the Future,16, 443 (1991), J. Med. Chem. 30, 2008 (1989) a 32, 2503(1989), J. Org. Chem. 43, 4797 (1978), Tetrahedron Lett. 1977, 1571, J. Pharm. Sci. 57, 774 (1968. Reakcie s arylhalogenídmi alebo heteroarylhalogenidmi sa vykonávajú za prídavku práškovitej medi a/alebo halogenidu meďného ako katalyzátora.Dimetyl-(ĺš-aryl-but-3-enyU-amínozlúčeniny všeobecného vzorca (l), v ktorých skupina OR znamená a-amínokarboxylátovú skupinu, je možné získat reakciou zodpovedajúcej dimetyl-3-(hydroxy-fenyl)-but-3-enylj-aminozlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R 4, R a/alebo R 6 znamenajú hydroxylovú skupinu, so zodpovedajúcou 2-t-butoxykarbonylamino-karboxylovou kyselinou s použitím trietylamínu a kopulačných reagencií, ako je benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrolidínfosfóniumhexafluórfosfát, v rozpúšťadle, ako je napríklad díchlónnetán.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sa dajú s použitím fyziologicky prijateľný/ch kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová,kyselina metánsulfónová, kyselina rnravčia, kyselina šťaveľová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina mandľová, kyselina fumarová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina glutamová a/alebo kyselina asparágová, previesť známym spôsobom na svoje soli. Výhodne sa tvorba solí vykonáva V rozpúšťadle, napriklad dietyléteri, diizopropyléteri, alkylesteroch kyseliny octovej, acetóne a/alebo 2-butanóne. Na výrobu hydrochloridov je okrem toho vhodný trimetylchlórsilán vo vodnom roztoku.Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú výbomé analgetické účinky a sú toxikologicky neškodné, takže sú vhodné ako farmaceutický účinne látky V liekoch.Ďalším predmetom predloženého vynálezu je teda použitie dimetyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminozlúčenín všeobecného vzorca(1) na výrobu liečiv na ošetrenie bolestí.Lieky podľa predloženého vynálezu obsahujú okrem aspoň jednej dimetyl-(3-aryl-but-3-enyD-aminozlúčeniny všeobecného vzorca (I) nosné materiály, plnidlá, rozpúšťadlá, zrieďovacie činidlá, farbívá a/alebo spojivá. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvo závisí od toho, či sa má liek aplikovat orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intramuskuláme, intranasálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznice a do očí.Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabletiek, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov,na parenterálnu, topickú a inhalatívnu aplikáciu sú vhodne roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) V depote v rozpustenej forme alebo v náplastiach, prípadne za pridavku prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou, sú vhodné vo forme perkutánnych aplikačných prípravkov. Orálne alebo perkutánne použiteľné formy prípravkov môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa predloženého vynálezu uvoľňovat protrahovane.Množstvo účinnej látky, aplikovanej na pacienta, sa pohybuje v závislosti od hmotnosti pacienta, od druhu aplikácie, od indikácíe a od závažnosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 10 až 500 mg/kg telesnej hmotnosti aspoň jednej dimety 1-(3-aryl-but-3-enyl)-aminozlúčeniny všeobecného vzorca (I).Výroba zlúčenín podľa predloženého vynálezuAko stacionáma fáza pre stlpcovú chromatografiu sa používa silikagél 60 (0,040 - 0,063 mm) firmy E. Merck,Darmstadt.Chromatograñcké skúšky na tenkej vrstve sa vykonávajú na hotových HPTLC doskách, silikagél 60 F 254, firmy E. Merck, Damristadt.Delenie racemátov sa vykonáva na stĺpci Chiracel OD firmy Daicel Chemical Industries LTD.Pomery V zmesi pohyblivých fáz pre všetky uvádzané chromatografické skúšky sú vždy udávané ako objem/objem.27,0 g (1,11 mól) horčíkových hoblín sa mieša v 150 ml tetrahydrofuránu a prikvapká sa 207,6 g (1,l l mól) l-bróm-Žt-metoxy-benzénu, rozpusteného V 400 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa počas jednej hodiny zahrieva k varu pod spätným chladičom, načo sa ochladí na teplotu 5 °C až 10 °C. Pri tejto teplote sa prikvapká 128,30 g (0,89 mól) (RS)-l-dimetylamino-2-metyl-pentán-3-ónu, rozpustených V 400 ml tetrahydrofuránu, reakčná zmes sa nechá stát a potom sa znova ochladí na teplotu V rozmedzí 5 °C až 10 °C. Po pridavku 300 ml roztoku chloridu amónneho s koncentráciou 20 hmotnostných sa zmes zriedi 400 ml dietyléteru, po oddelení fáz sa vodná fáza extrahuje dvakrát dietyléterom, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa destilačne odstráni. Získaný zvyšok sa vyberie do 3,2 l Z-butanónu a zmieša sa so 120,60 g (1,11 mól) trimetylchlórsilánu a 20 ml vody. Získa sa takto 121,5 g hydrochloridu (2) (38 teórie) s teplotou topenia 198 - 199 °C.200 g (0,69 mól) hydrochloridu (2) sa rozpusti V 1000 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a nechá sa stát pri teplote miestnosti. Kyselina chlorovodiková sa potom vo Vákuu destilačne odstráni a získaný zvyšok sa rozpusti V jednom litri ľadovej vody a hodnota pH sa upraví pomocou 10 M hydroxidu sodného na 13. Po extrakcíi dietyléterom, vysušení organickej fázy a destilačnom odstránení rozpúštadla sa získa 162 g surového produktu, ktorý sa vyčistí kryštalizáciou. Získa sa takto 79 g (42 teórie) hydrochloridu (1) s teplotou topenia 169 - 170 °C.l( 1,6 l 20 roztoku diízobutylaluminiumhydridu v toluěne sa pri teplote miestnosti prikvapká 182 g (Z)-(RS)~-3-(3-metoxy-fenyl)-2-metyl-pent-3-enyl-dimetylamínu,rozpustených v 360 ml toluénu, načo sa reakčná zmes zahrieva počas 11 hodín k varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu 0 °C sa za chladenia prikvapká 450 ml etylalkoholu, načo sa mieša počas 15 minút a zriedi sa l l toluénu. Po jednohodinovom míešani pri teplote miestnosti sa vyzrážaný hydroxid hlinitý odsaje a z organickej fázy sa rozpúšťadlo destilačne odstráni. Získa sa takto 167 g(97,6 teórie) surovej bázy, ktorá sa rozpusti v 1,67 1 acetónu a mieša sa so 65 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Kryštalizáciou sa získa 152 g (76 teórie) hydrochloridu (3) s teplotou topenia 161 - 162 °C.Z hydrochloridu (3), získaného podľa príkladu 2, sa uvoľní báza pomocou zmesi dichlórmetánu a vodného roztoku hydrogenuhlíčitanu sodného. Po vysušení roztoku sa dichlónnetán vo Vákuu oddestiluje a racemát sa potom delí na chirálnom HPLC - stĺpci. Zo získaných enantiomérov sa reakciou s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v acetóne izolujú hydrochloridy s teplotou topenia 166 - 167 °C.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/38, C07C 211/28, A61K 31/235, C07C 215/64, C07C 217/62, A61K 31/135, C07C 211/29, C07C 219/28, C07D 333/58, C07C 215/54

Značky: výroby, výrobu, liečiv, dimetyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminozlúčeniny, spôsob, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-284328-dimetyl-3-aryl-but-3-enyl-aminozluceniny-sposob-ich-vyroby-a-ich-pouzitie-na-vyrobu-lieciv.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Dimetyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminozlúčeniny, spôsob ich výroby a ich použitie na výrobu liečiv</a>

Podobne patenty