Spôsob výroby azacyklohexapeptidov a medziprodukty

Číslo patentu: 284043

Dátum: 23.07.2004

Autori: Belyk Kevin, Leonard William

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný stereoselektívny spôsob výroby azacyklohexapeptidov všeobecného vzorca (I). Podstatu riešenia tvoria aj nové medziprodukty na uskutočňovanie spôsobu podľa vynálezu. Opísané zlúčeniny je možné využiť najmä na liečenie hubových infekcií.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu výroby azacyklohexapeptidov,ktorým je možné získať uvedené látky ľahšie a vo vyššom výťažku.Vynález sa týka zlepšeného spôsobu výroby cyklohexapeptidov typu, opisaněho v US patentovom spise č. 5 378 804 z 3. januára 1995. Spôsob, pôvodne navrhovaný na výrobu týchto látok, vyžadoval uskutočnenie v piatich stupňoch,nebol dostatočne stereoselektívny a nebolo možne dosiahnut vyššie výťažky. Známe spôsoby na redukciu primárnych amidov, ako sú hydrogenácia, pôsobenie hydrídu kovu a elektrochemická redukcia vyžadujú podmienky, ktoré sú inkompatibilné s ďalšími funkčnýrni skupinami uvedených látok, najmä zlúčenín typu pneumokandinu. Tieto typy redukcie nie sú selektívne pre rôzne substituované amidy. Zlepšený postup, uskutočňovaný v troch stupňoch, bol opísaný v súčasne prejednávanej patentovej prihláške č. 08/386 618, maximálny výťažok pri tomto postupe je však 23 až 25 . Je teda potrebné získať výhodnejšie spôsoby prípravy uvedených zlúčením.Podstatu vynálezu tvorí spôsob výroby azacyklohexapeptidov všeobecného vzorca (I)R a RI spoločne tvoria (CHZ)4, (Cl-ms alebo(CH 2)2 NH(CH 2)2, RW znamená vodík alebo alkyl s l až 4 atómami uhlíka, RV znamená vodík alebo alkyl s l až 4 atómami uhlíka, Q znamená atóm dusíka, ako aj farmaceutický prijateľné adične soli týchto látok s kyselinami.Zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť spôsobom podľa vynálezu, je možné využiť na liečenie hubových infekcií,najmä infekcií, vyvolaných Candida, Aspergillus, Histoplasma, Coccidioides a Blastomyces, Tie isté látky je možné použiť aj na liečenie a prevenciu infekcií, vyvolaných Pneumocystis carinii, ktoré je možné často pozorovat u chorých s poruchami imunitného systému, napriklad u chorých, trpiacich AIDS.Súčast podstaty vynálezu tvoria tiež nové medziprodukty na výrobu uvedených látok.Spôsob podľa vynálezu je stereoselektívny a pri jeho použití je možné dosiahnut vysoké výťažky.V priebehu opisu prihlášky a nárokov zahmuje určitý chemický vzorec alebo názov zlúčeniny všetky optické izoméry, stereoizoměry a ich racemické zmesi v prípade, že takéto izoméry môžu existovať.Pod pojem alkyl patria uhľovodíkové zvyšky s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom, napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, pentyl, hexyl,heptyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmetyl a podobne.Cykloalkyl môže obsahovat 3 až 15 atómov uhlíka,pričom neobsahuje altematívne alebo rezonujúce dvojité väzby medzi atómami uhlíka.Alkenyl znamená uhľovodíkové zvyšky s obsahom dvojitej väzby, napriklad vinyl, 1-propen-2-yl, l-buten-4-yl, 3-buten-4-yl, 1-penten-5-yl a podobne.Alkoxyskupina môže maž tiež priamy alebo rozvetvený reťazec, ako príklad je možné uviest metoxy-, etoxy-, butoxy-, heptoxy- a dodecyloxyskupina a podobne.Zlúčeniny podľa vynálezu sa zvyčajne získajú ako zmes stereoizomémych foriem, v ktorých jedna z týchto foriem prevažuje. Podmienky reakcie je možné upraviť bežným spôsobom tak, aby bol získaný prevažne požadovaný izomér. Zlúčeniny s výhodnou stereoizomémou fomiou,ktorá bude ďalej označovaná ako normálna forma sú tie látky, v ktorých skupina v polohe C-S-om sa nachádza pod rovinou. Označenie epi sa používa pre tie látky, v ktorých sa táto skupina nachádza nad rovinou. Poloha C-S-om je definovaná ako uhlíkový atóm v polohe 5 na 4-hydroxyomitínovej časti molekuly.Zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu, je možné použiť vo forme ich farmaceutický prijateľných solí. Tento pojem zahrnuje všetky prijateľné soli. Ako príklady adičných soli s kyselinami je možné uviest soli s kyselinou chlorovodikovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, mravčou,octovou, tritluóroctovou, propiónovou, maleínovou, jantarovou, jablčnou, metánsulfónovou a podobne, tieto soli je možné použit v liekových fomiách a podobne, tieto soli je možné použit v liekových formách na modiñkáciu rozpustnosti alebo na uľahčenie hydrolýzy alebo je možné tieto soli použiť na spomalenie uvoľnenia látok alebo na tvorbu prekurzorov. V závislosti od funkčných skupín, obsiahnutých v uvedených látkach je možné medzi farmaceuticky prijateľné soli zahmút aj soli, vytvorené s katiónmi,napríklad soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, lítne, horcčnaté, zinočnaté a soli s bázami, napríklad soli amónne,soli s etyléndiamínom, N-metylglutamínom, lyzínom, arginínom, omitínom, cholínom, N,N-dibenzyl-etyléndiaminom, chlórprokaínom, dietanolamínom, prokaínom, N-benzylfenetyl-aminom, dietylaminom, piperazínom, tris-(hydroxymetyl)amino-metánom a tetrametylamóniumhydroxidom. Tieto soli je možne pripraviť bežnými spôsobmi,napríklad reakciou voľnej kyseliny s vhodnou organíckou alebo anorganickou bázou alebo naopak reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou alebo anorganickou kyselinou.V prípade prítomnosti karboxylovej skupiny -COOH alebo alkoholovej skupiny, môžu byt vytvorené aj farmaceuticky prijateľné estery, napríklad metylester, etylester,butylester, acetát, maleát, pivaloyloxymetylester a podobne, najmä také estery, ktoré sú bežne používané na modiñkáciu rozpusmosti alebo správania pri hydrolýze, tieto estery je možné použit v prostriedkoch s predĺženým uvoľňovanim účinnej látky alebo na tvorbu prekurzorov účinných látok.Vo výhodnom uskutočnení sa spôsob podľa vynálezu uskutočňuje tak, že sa na zlúčeninu vzorca (ll)pôsobí kyselinou fenylboritou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III)kde R znamená fenyl, p-metoxyfenyl alebo metyl,ktora sa redukuje na amín a potom sa hydrolyzuje za získania zlúčeníny všeobecného vzorca (IV)ktorá sa stereoselektívne premení na zlúčeninu vzorca (I) cez zlúčeninu všeobecného vzorca (V)(II), (III), (IV) a (V) významy uvedené pre vzorec (l).V ďalšom možnom uskutočnení sa postupuje tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)pôsobí tiofenolom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorcaa sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) pôsobí kyselinou fenylboritou, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IIIa)kde R znamená fenyl, p-metoxyfenyl alebo rnetyl,ktorá sa potom redukuje na amín a hydrolyzuje, čím sa ziska zlúčenina všeobecného vzorca (V)ktorá sa potom premení na zlúčeninu vzorca (I) odstránením fenyltioskupiny, pričom R 1 má vo vzorcoch (II), (III),(IV) a (V) významy uvedené pre vzorec (l).Zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom R znamená dimetyltridecyl, bola opísaná V US č. 5 202 309. Zlúčeninu všeobecného vzorca (II) je možné získať pestovaním Zalerion arborícola ATCC 20868 v žívnom prostredí,obohatenom manítolom ako primámym zdrojom uhlíka,potup bol opísaný v US patentovom spise č. 5 021 341.Výhodnou zlúčeninou, ktorú je možné pripraviť spôsobom podľa vynálezu je zlúčenína všeobecného vzorca (la).Ďalšou Výhodnou zlúčeninou, ktorú je možné týmto spôsobom pripraviť, je zlúčenina všeobecného vzorca (lb).(lb) , Spôsob podľa vynálezu je možné ílustrovať na nasledujúcich reakčných schémach, V ktorých bolí použite výhodné reakčné zložky, aby bolo možné spôsob podľa vynálezu lepšie vyjadriť. V nasledujúcich reakčných schémach znamená RI dimetyltridecylovú skupinu..WH /ĽJ o z N o HN OH Hu s o (m,BŘŘ-ĚMB alebo .a.ĺą o QIOHAko je uvedené skôr, v stupni l sa tvorí bis-fenyl-boritanová zlúčenina všeobecného vzorca (III) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a bezvodého THF s kyselinou fenylboritou, p-metoxyfenylboritou alebo metánboritou. Pri reakcii je možné použiť l až 10 molámych ekvivalentov kyseliny, výhodne 1 až 3 moláme ekvivalenty.V stupni 2 sa Zlúčenina všeobecného vzorca (III) redukuje na amín všeobecného vzorca (IV) pri použití boranového komplexu, napríklad boranu s tetrahydrofuránom THF, dímetylsulñdom, difenylsulñdom, dibenylsulfrdom,lA-oxatiánom alebo pri použití BHzCl s dimetylsulfrdom alebo hydroborátom kovu, je napríklad možné použiť zmes ZrCl 4/NaBH 4 alebo TiCl 4/NaBH 4 v THF alebo inom vhodnom rozpúšťadle. Redukciu je možné uskutočniť aj pri použití komplexu boranu s amoniakom, dimetyylamínom, pyridínom alebo piperazínom. Výhodnými redukčnými činidlami sú komplexy boranu s tetrahydrofuránom, dimetylsulfrdom, difenylsulñdom, dibenzylsulfidom alebo 1,4-oxatíánom alebo BHzCl s dímetyl-sulñdom, alebo hydroborát,napríklad ZrCh/NaBH., alebo TiCl 4/NaBl-I 4 v THF alebo V inom vhodnom rozpúšťadle. Akékoľvek zvyšky amidov,ktoré neboli premenené pri tejto redukcii sa potom oddelía pri použití chromatograñe v reverznej fáze. Po ukončení redukcie zahrnuje stupeň 2 tiež odstránenie fenylboritanových skupin v priebehu spracovania reakčnej zmesi pôsobenim vodného roztoku kyseliny.Stupeň 3 má dve časti. Najskôr sa uskutoční reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) s tiofenolom v acetonitrile a kyseline trifluóroctovej TFA, čím vznikne medziprodukt, obsahujúci fenylsulñd. Pôsobením akejkoľvek stredne silnej kyseliny je možné takýto medziprodukt získat v dobrom výtažku. Ako príklad vhodnej stredne silnej kyseliny je možné uviest napríklad kyselinu trifluóroctovú, fosforečnú alebo trichlóroctovú. Je možné použit aj iné sultidy, ako je 4-metoxytiofenol, 2-merkapto-1-metylimidazol a 2-merkaptobenzimidazol. Zlúčenina vzorca (III) sa extrahuje tak, že sa zriedený reakčný roztok nanesie na stĺpec C-18 v reverznej fáze a elúcia sa uskutočňuje pri použití metanolu.Množstvo použitej TFA má zásadný význam pre rýchlosť reakcie a tiež pre následnú tvorbu nežiaduceho sulfrdu V homotyrozinovej časti cyklického peptidu. Bolo dokázané, že použitím 5 až 25 TFA v acetonitrile je možne dosiahnut najlepšie výťažky. Výhodné rozmedzie TFA je 7 až 15 .Množstvo tiofenolu použitého V tomto stupni je taktiež kritické pre výťažok výsledného produktu. Najvýhodnejšie výťažky je možné dosiahnut použitím 3 až 5 ekvívalentov tiofenolu.Bolo dokázané, že ako najvýhodnejšie podmienky na tvorbu sulñdu je možné uviest použitie 5 ekvivalentov tiofenolu v 10 TFA v acetonitrile pri teplote 0 °C. Za týchtopodmienok je po extrakcii tuhej fázy možne dosiahnut výťažok 65 až 70 .V druhej časti stupňa 3 sa odstráni fenyltioskupina. Fenylsulñd sa nechá reagovat v čistom etyléndiamíne (l 3) pri teplote miestnosti, čim sa získa zlúčenina vzorca (Ia) vo výťažku 95 . Reakciu je možné uskutočniť pri teplote 10 až 40 °C a trvá 0,5 až 6 hodín. Výhodne sa reakcia uskutočňuje pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Reakciu je možné uskutočniť aj použitím etyléndiarrtinu, rozpusteného vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, metanol, etanol,izopropanol, tetrahydrofurán, trifluóretanol, dichlóretán alebo acetonitril.

MPK / Značky

MPK: C07K 7/56

Značky: spôsob, azacyklohexapeptidov, medziprodukty, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-284043-sposob-vyroby-azacyklohexapeptidov-a-medziprodukty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby azacyklohexapeptidov a medziprodukty</a>

Podobne patenty