2,3-Diarylpyrazolo[1,5-b]pyridazínové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Číslo patentu: 283922

Dátum: 30.04.2004

Autori: Naylor Alan, Campbell Ian, Mathews Neil, Beswick Paul

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa 2,3-diarylpyrazolo[1,5-b]pyridazínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné deriváty, v ktorých R0 znamená halogén, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo O(CH2)nNR4R5
R1 a R2 sú nezávisle zvolené zo skupiny H, C1-6alkyl, C1-6alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, C1-6alkoxy, C1-6hydroxyalkyl, SC1-6alkyl, C(O)H, C(O)C1-6alkyl, C1-6alkylsulfonyl, C1-6alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH2)nCO2C1-6alkyl, O-(CH2)nSC1-6alkyl, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6alkyl alebo C(O)NR4R5
s podmienkou, že pokiaľ R0 je v polohe 4 a znamená atóm halogénu, aspoň jedna zo skupín R1 a R2 je C1-6alkylsulfonyl, C1-6alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH2)nCO2C1-6alkyl, O(CH2)nSC1-6alkyl, (CH2)nNR4R5 alebo (CH2)nSC1-6alkyl, C(O)NR4R5
R3 znamená C1-6alkyl alebo NH2
R4 a R5 sú nezávisle zvolené zo skupiny H alebo C1-6alkyl, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 4- až 8-členný nasýtený kruh
a n je 1 až 4. Ďalej je opísaný spôsob výroby týchto zlúčenín, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie na liečenie stavov ovplyvniteľných selektívnou inhibíciou COX-2, najmä zápalových stavov.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka pyrazolol,5-bpýridazínových zlúčenín, spôsobu ich výroby, farmaceutiekýeh prostriedkov s ich obsahom a ich použitia V lekárstve.Nedávno sa zistilo, že enzým cyklooxygenáza (COX) existuje V dvoch izoformáeh, COX-l a COX-2. COX-l zodpovedá pôvodne identiñkovanému konštitutívnemu enzýmu, zatiaľ čo forma COX-2 je rýchlo a ľahko indukovateľná veľkým počtom látok, ako sú napríklad mitogény,endotoxíny, hormóny, cýtokíný a rastové faktory. Prostaglandíný vytvorené pôsobením COX majú tak fyziologické,ako aj patologickć úlohy. Všeobecne sa predpokladá, že COX-l je zodpovedná za dôležité fýziologické funkcie, ako je udržovanie gastrointestinálnej integrity a prietok krvi obličkami. Naopak sa predpokladá, že enzým COX-Z zodpovedá za patologické účinky prostaglandínov, pri ktorých dochádza k rýchlej indukcii enzýmu ako reakcia na látky,ako sú látký vývolávajúce zápaly, hormóny, rastové faktory a cýtokíný. Selektívny inhibitor COX-2 by teda mal mat protizápalové, antipyretieké a analgetické vlastnosti, pričom by nevývolával potenciálne vedľajšie účinky spojené s inhibíeiou COX-l. Teraz sa našla nová skupina zlúčenín,ktoré sú silne a súčasne aj selektívne inhíbítory COX-Z.W 0 95/0050 (Merck Frosst Canada lnc) opisuje škálu mono a diaryl substituovaných monoeyklických heterocýklických zlúčenín užitočných na liečenie ochorení sprostredkovaných s COX-2. W 0 96/06840 (Merck Frosst Canada Inc) opisuje škálu mono a diaryl substituovaných 6,5 fúzovaných bicýklických heteroeyklických zlúčenín, obsahujúcich až štyri nesusediace heteroatómý, užitočných na liečenie ochorení sprostredkovaných s COX-2. W 0 96/21667(Merck Frosst Canada lnc) opisuje škálu mono a diaryl substituovaných 5,5 fúzovanýeh bicyklických heteroeyklických zlúčenín užitočných na liečenie ochorení sprostredkovanýeh s COX-2. WO 96/31509 (Glaxo Group Limited) opisuje škálu diaryl substituovaných imidazol,2-apyridinových derivátov užitočných na liečenie ochorení sprostredkovaných s COX-Z. W 0 96/4164 (G. D Searle Co) sa týka kombinácií COX-2 inhibítora a antagonistu leukotrićnového B 4 receptora a ich použitia na liečenie zápalu a porúch súvisiacich so zápalom. Talleý J. .l, Selective inhibitors of cýclo-oxygenase-Z, Expert Opinion on Therapeutic Patents zv. 7, č. l, január 1997, str. 55 - 62, obsahuje zhrnutie COX-2 oblasti a samotný kumuluje doterajší stav techniky identiñkovaný skôr.Podstatou vynálezu sú 2,3-diarýlpyrazolol,5-bpýridazínovć zlúčeniny všeobecného vzorca (l)a ich farmaceutický prijateľné deriváty, v ktorýchR 0 znamená halogćn, Cpóalkyl, Cpôalkoxý, Cpóalkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo O(CH 2)NR 4 R 5R a R 3 sú nezávisle zvolené zo skupiny H, Cwalkyl,Cjćalkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, Cpbalkoxý, Cphhýdroxýalkyl, SCićalkýl, C(O)H,C(O)Calkýl, Cmalkýlsulfonýl, C,alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH)COgCi,.Gaikyi, O(CH 3)SC,alkýl, (CH 2)NRR 5, (ci-i,)sc,ai. kyl alebo C(O)NR 4 R 5 s podmienkou, že pokiaľ R 0 je v polohe 4 a znamená atóm halogćnu, aspoň jedna zo skupín R a R 2 jc Cpóalkylsulfonýl, CH-,alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH)CO 2 C 16 alkyl, o(cH,)scaikyi, (CH 3)NR 4 R 5 alebo (CH 3)SC,alkyl, C(O)NR°R 5R 4 a R 5 sú nezávisle zvolené zo skupinu H alebo Cpbalkýl,alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 4 až 8 členný nasýtený kruh aTermínom farmaceutický prijateľný derivát sa myslí akákoľvek farmaceutický prijateľná soľ, soivát alebo ester,alebo soľ alebo solvát takéhoto esteru, zlúčenín všeobecneho vzorca (I), alebo akákoľvek iná zlúčenina, ktorá je po podaní príjemcovi schopná poskytnúť (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu všeobecného vzorca (l) alebo jej aktívny metabolit alebo zvyšok..le zrejmé, že na farmaceutické použitie sú uvedené soli fýziologicky prijateľné soli, ale môžu sa použit aj ine soli,napríklad pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných solí.Medzi vhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (l) patria adične soli s kýselinami vytvorené s anorganiekými alebo organickými kysclinami,výhodne anorganickými kýselinami, napríklad hýdrochloridmi, hýdrobromidmí a sulfátmi.Termín halogén označuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebojódu.Termín .,alkýl ako skupina alebo čast skupiny znamená alkýlovú skupinu s priamym alebo rozvetvcným reťazeom, napríklad metyl, ctýl, n-propýl, i-propyl, n-butyl, sek-butyl alebo terc-butyl.R 0 je výhodne naviazaná v polohe 3 alebo 4 fenylovćho kruhu, ako je určené vo všeobecnom vzorci (l).R je výhodne v polohe 6 pyridazínového kruhu, ako je určené vo všeobecnom vzorci (I).Skupina R 0 je výhodne F, CLJakyL Cmalkoxy, C,3 alkoxý substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluoru, alebo O(CH),NR 4 R 5. Výhodnejšiaje skupina ROF, Ci,,galkoxy alebo Cpjalkoxý substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru.R je výhodne Ci 4 alkylsulfonyl, CMaIkoXy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, O(CH 3)C 03 C.Úalkoxy, O(CH 3)NR 4 R 5, môže být tiež H. Výhodnejšia je skupina R C 1,4 alkýlsulfonýl, CMaIkoxý substituovanýjedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo pokiaľ R 0 je C,alkýl, Cwalkoxy, C,alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo O(CH 2)NR 4 R 5, môže být tiež H.Rije výhodne metyl alebo NHZ.R 4 a R 5 sú výhodne nezávisle Cpłalkyl alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 5 až 6 členný nasýtený kruh.V rámci vynálezu sa poskytuje skupina zlúčenin všeobecného vzorca (I) (skupina A), kde R 0 je F, Cmalkyl,Cpjalkoxy, Cpjalkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami tluóru, alebo O(CH 2)NR 4 R 5 R je CMalkylsulfonyl, Cmalkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami íluóru, O(Cl-l 2)CO 2 C,4 alkyl, O(CH 2)SC 4 alkyl, (CH 2)NR 4 R 5, (CH 2)SCalkyl alebo C(O)NRR 5 alebo pokiaľ R° je Cpjalkyl, Cmalkoxy, Cpgalkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo O(Clł 2)NRR 5, môže byt tiež H R 2 je H R 3 je metyl alebo Nl-lg R a R 5 sú nezávisle Cpjalkyl, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané tvoria 5 až 6 členný nasýtený kruh a n je 1 až 3.V rámci skupiny A sa poskytuje ďalšia skupina zlúčenín (skupina Al), kde R 0 je F, metyl, Cpzalkoxy, OCHFZ alebo O(CHZ)NRR 5 R je metylsulfonyl, OCHFZ,0(CH 2)C 02 C,4 alkyl, O(CH 2)SCH 3, (CH 2)NR 4 R 5,(cngnscn, alebo C(O)NR 4 R 5 alebo pokiaľ R je metyl,Cmalkoxy, OCHFZ, alebo O(CH 2)N(CH 3)1, môže tiež byť H R 2 je H R 3 je metyl alebo NHZ R a R 5 sú obidva metyl, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojene tvoria 5 až 6 členný nasýtený kruh a n je l až 2.V rámci skupiny A sa poskytuje ďalšia skupina zlúčenín (skupina A 2), kde R 0 je F, Cpgalkoxy alebo Cj 3 alkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru R je Cľjaalkylsulfonyl, Cmalkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, alebo pokiaľ R 0 je Cpjalkoxy alebo Cpjalkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami tluóru, môže byt tiež H R 2 je H a R 3 je metyl alebo NHz.V rámci skupín A, A 1 a A 2, je skupina R° výhodne v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu a R 2 je výhodne v polohe ó pyridazínového kruhu.le zrejmé, že predkladaný vynález zahrnuje všetky izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľných derivátov vrátane všetkých geometrických, tautomémych a optických foriem a ich zmesi (napríklad racemické zmesi).Zvlášť výhodné zlúčeniny podľa vynálezu súa ich farmaceutický prijateľné deriváty.Zlúčeniny podľa vynálezu sú silné a selektívne inhibítory COX-2. Táto aktivita je ilustrované ich schopnosťou selektívne inhibovat COX-2 proti COX-l.Z hľadiska svojej selektívnej inhibičnej aktivity proti COX-Z sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zaujímavé na použitie v humánnom a veterinámom lekárstve,najmä pri liečení bolesti (tak chronickej, ako aj akútnej),horúčky a zápalov a celého radu stavov a ochorení. Tieto stavy a ochorenia sú v danej oblasti techniky dobre známe a zahmujú reumatickú horúčku príznaky spojené s chrípkou alebo inými vírusovými infekciami, ako je nachladnutie bolesti v krížoch a bolesti v krku bolesti hlavy bolesti zu bov podvrtnutie a vytknutie svalovú bolest, neuralgiu synovitídu artritídu vrátane reumatoidnej anritídy degenerativne ochorenie kĺbov vrátane osteoartritidy dnu a ankylóznu spondylitídu, tendinitídu bursitídu stavy týkajúce sa kože, ako je lupienka, ekzém, spáleniny a deramtitidy poranenia, ako sú športové poranenia a poranenia vznikajúce pri chirurgických a zubárskych zákrokoch.Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byt tiež použite na liečenie iných stavov podmienených selektívnou inhibíciou COX-2.Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu napriklad inhibovat bunkovú a neoplastickú transfomiáciu a metastatický rast tumorov a môžu sa teda použit na liečenie niektorých rakovinových ochorení, ako je rakovina hrubého čreva.Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež zabrániť poškodeniu neurónov inhibíciou tvorby neuronálnych voľných radikálov (a tým oxidatívnemu namáhaniu) a môžu sa tiež použit na liečenie mŕtvice epilepsie epileptických záchvatov (vrátane grand mal, petit mal, myoklonickej epilepsie a čiastočných záchvatov).Zlúčeniny podľa vynálezu tiež inhibujú kontrakcie hladkého svalstva, ktoré sú indukované prostanoidmi a môžu sa tiež použit na liečenie bolestivej menštruácie a predčasného pôrodu.Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú zápalové procesy a môžu sa preto použiť na liečenie ochorení, ako je astma, alergická nádcha a syndróm dychovej nedostatočnosti gastrointestinálnych stavov, ako je zápalové ochorenie čriev,Crohnova choroba, gastritída, syndróm dráždivého čreva a ulceratívna kolitída a zápalov pri ochoreniach, ako sú ochorenia ciev, migréna, periarteritis nodosa, tyroiditída,aplastická anémia, Hodgkinova choroba, skleroden-na, diabetes typu l, myastenia gravis, roztrúsená skleróza, sarkoídóza, nefrotický syndróm, Bechetov syndróm, polymyositida, gingivitída, konjuktivitída a ischémia myokardu.Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež použiť na liečenie očných ochorení, ako je retinitída, retinopatia, uveitída a akútne poranenie očného tkaniva.Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež použit na liečenie porúch poznávania, ako je demencia, hlavne degeneratíwla demencia (vrátane senilnej demencie, Alzheimerovej choroby, Pickovej choroby, Huntingtonovej choroby,Parkinsonovej choroby a Creutzfeldt-Jakobovej choroby) a vaskuláma demencie (vrátane multiinfarktovej demencie),rovnako ako demencia spojená s poškodeniami, úrazmi, infekcíami a s nimi Spojenými stavmi v intrakraniálnom priestore (vrátane infekcie HIV), metabolízmom, toxínmi, anoxiou a nedostatkom vitamínov a mierne kognitívne poruchy spojené s vekom, najmä typu Age Associated Memory lmpairment.Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa poskytuje zlúčenina všeobecného vzorca (l) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát na použitie v humánnom a veterinámom lekárstve.Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa poskytuje zlúčenina všeobecného vzorca (l) alebo jej farmaceuticky prijateľný derivát na použitie na liečenie stavu ovplyvniteľného selektívnou inhibíciou COX-2.Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa poskytuje spôsob liečenia človeka alebo zvieraťa trpiaceho stavom ovplyvniteľným selektívnou inhibíciou COX-2, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceuticky prijateľného derivátu pacientovi.Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (l) alebo jej famla SK 283922 B 6ceutický prijateľného derivátu na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie stavu ovplyvniteľného selektívnou inhibíciou COX-Z, ako je zápalové ochorenie.Podľa ďalšieho uskutočnenia výnálezu sa poskytuje spôsob liečenia človeka alebo zvieraťa trpiaceho Zápalovou poruchou, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu pacientovi..le potrebné rozumieť, že odkazy na liečenie zahmujú tak liečbu už vyvinutých príznakov, ako aj preventívneho ošetrenia, pokial nieje vyslovene uvedené inak.Bude zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež použit v spojení s jednou alebo viacerými terapeutiekými látkami. Príklady týchto látok na adjunktívnu terapiu zahrnujú látky zmierňujúce bolest, ako sú látky s antagonistickým účinkom na glýcín, inhíbítor sodikového kanálu (napríklad lamotrigín), látka s antagonistickým účinkom na substanciu P (napriklad antagonista NKI), acetaminofén alebo fenacetín inhíbítor matricovej metaloproteinázy inhibítor syntázý oxidu dusnatého (NOS) (napríklad iNOS alebo inhíbítor nNOS) inhíbítor uvoľňovania alebo pôsobenia tumorového nekrózneho faktora a liečbu protilátkami (napríklad liečbu mono-klonálnou protilátkou) stimulanciá vrátane kofeínu antagonisty H 2, ako je ranitidín inhibítory protónovej pumpy, ako je omeprazol antacída. ako je hydroxid hlinitý alebo horečnatý antiflatuenty, ako je simetikón dekongestancíá. ako je fenýlefrín, fenyl-propanolamín. pseudoefedrín, oxymetazolín, epinefrín, nafazolín, xylometazolín, propylhexedrín alebo levo-desoxýefedrín antitusiká, ako je kodein, hýdrokodón, carmifén, carbctapcntán alebo dextrametorfan diuretiká alebo sedatívne alebo nesedativne antihistaminiká. Je potrebné rozumieť, že predkladaný vynález sa týka aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (l) alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími terapeutickými látkami.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fannaceutický prijateľné deriváty sa vhodne podávajú vo fomie farmaceutíckých prostriedkov. V ďalšom uskutočnení vynálezu sa teda poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát upravený na použitie v humánnom alebo veterinárnom lekárstve. Tieto farmaceutické prostriedky môžu být výhodne vo forme na bežne použitie spôsobom v zmesi sjedným alebo viacerými fýziologicky prijateľnými nosičmi alebo pomocnými látkami.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) a ich farmaceutický prijateľné deriváty sa môžu na podanie vhodným spôsobom formulovat. Môžu sa napríklad fonnulovat na miestne podanie alebo inhalačné podanie alebo výhodne na orálne,transdermálne alebo parenterálne padanie. Farmaceutický prostriedok môže být v takej forme, ktorá môže riadit uvoľňovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (l) a jej farmeceuticky prijateľných derivátov.Na orálne podávanie môže být farmaceutický prostriedok napríklad vo forme tabliet (vrátane sublinguálnyeh tabliet), kapsúl, práškov, roztokov, sirupov alebo suspenzií vyrobených bežnými spôsobmi s prijateľnými pomocnými látkami.Na trandermálne podávanie môže byt farmaceutický prostriedok vo forme transdermálnej náplasti, ako je napríklad transdermálna iónoforetická náplast.Na parenterálne podávanie môže být farmaceutický prostriedok vo forme injekcie alebo kontinuálnej infúzie(napríklad intravenóznej, intravaskulárnej alebo subkutánnej). Prostriedky môžu být vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzii alebo v olejovitých alebo vodných nosičoch amôžu obsahovat formulačne prostriedky, ako sú suspendujúce, stabilizačnć a/alebo dispergačné prostriedky. Na podávanie injekciou môžu byt vo forme jednotkovej dávky alebo vo forme, ktorá obsahuje viacej dávok, výhodne s prídavkom ochrannej látky.Altenatívne môže byt na parenterálne podávanie účinná zložka vo forme prášku na rekonštitúciu s vhodným vehikulom.Zlúčeniny podľa výnálezu môžu byt tiež formulovanć ako depotné preparátý. Tieto dlhodobo pôsobiace formulácie sa môžu podávať implantáciou (napríklad subkutánne alebo intramuskulárne) alebo intramuskulámou injekciou. Tak môžu byt napríklad zlúčeniny podľa vynálezu formulované s vhodnými polýmémými alebo hydrofóbnymi materiálmi (napríklad vo forme emulzie vo farmaceutický prijateľnom oleji) alebo s ionexovými živicami alebo ako obmedzené rozpustné deriváty, napríklad ako sol s obmedzenou rozpustnosťou.Ako je uvedené skôr, zlúčeniny podľa vynálczu môžu byt používané v kombinácii s inými terapeutickými látkami. Výnález teda v ďalšom uskutočnení poskytuje kombináciu, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (l) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát spolu s ďalším terapeutickým prostriedkom.Uvedené kombinácie môžu být výhodne vo forme farmaceutického prostriedku, a farmaceutické prostriedky s obsahom uvedenej kombinácie spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou tvoria ďalšie uskutočnenie výnálezu. Jednotlivé zložky týchto kombinácii sa môžu podávať bud postupne alebo súčasne v oddelených alebo kombinovaných farmaceutických prostriedkoch.Pokial sa zlúčenina všeobecného vzorca (l) alebo jejfarmaceutický prijateľný dcrivát používajú v kombinácii s druhou terapeutickou látkou, ktorá pôsobí proti rovnakému ochoreniu, dávka každej zlúčeniny sa môže líšiť od dávky podanej v prípade, že sa zlúčenina použije samostatne. Vhodné dávky môže ľahko určit odbomík v danej oblasti techniky. Navrhovaná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (l) na liečenie človeka je 0,0 l mg/kg až 500 mg/kg, ako 0,05 mg/kg až 100 mg/kg, napríklad 0,1 mg/kg až 50 mg/kg,ktorá sa môže výhodne podávať v jednejštyroch dávkach. Presná použitá dávka bude závisiet od vcku pacienta a stavu pacienta a od cesty podávania. Na systémové podávanie môže teda byt napriklad vhodná dávka 0,25 mg/kg až 10 mg/kg.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) a ich farmaceutický prijateľné deriváty sa môžu pripraviť akýmkoľvek V danej oblasti techniky známým spôsobom na výrobu zlúčcnin s analogickou štruktúrou.Vhodne spôsoby na výrobu zlúčcnín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných derivátov sa opisujú ďalej. V nasledujúcich vzorcoch sú skupiny R 0 až R 5 a n sú určené vo všeobecnom vzorci (l), pokiaľ nie je uvedenć inak Ha je halogén ako Br alebo (l) X je proliión,akoje l a alkyl je určený skôr.Podľa prvého spôsobu (A) môžu byt teda zlúčeniny všeobecného vzorca (l) vyrobené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (ll)alebo jej chráneného derivátu s kyseliny boritou všeobecného vzorca (III)alebo jej vhodným derivátom V prítomnosti vhodného katalyzátora prechodového kovu. Medzi vhodné deriváty všeobecného vzorca (llI) patria estery kyseliny boritej, ktoré sa opisujú napríklad V R. Miyaura a ďalší, l. Org. Chem.,1995, 60, 7508 - 7510. Reakcia sa výhodne uskutočňuje V rozpúšťadle, ako je éter (napríklad LZ-dimetoxyetán) v prítomnosti bázy, ako je anorganická báza (napriklad uhličítan sodný) a s použitím paládiového katalyzàtora, ako je tetrakis(trifenylfosñn)paládium(0).Podľa ďalšieho spôsobu (B) je možné vyrobit zlúčeniny všeobecného Vzorca (I), kde R 3 je Cpgalkyl, oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)alebo jej chráneného derivátu za bežných podmienok. Oxidácia sa pohodlne uskutočňuje použitím monopersulfátovej zlúčeniny, ako je peroxymonosulfát draselný (známy ako Oxonem) a reakcia sa uskutočňuje vrozpúšťadle, ako je vodný alkohol (napríklad vodný metanol) a pri teplote medzi -78 °C a teplotou okolia.Podľa ďalšieho spôsobu (C) môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R 1 je Cmalkylsulfonyl, vyrobene oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V)alebo jej chráneného derivátu za bežných podmienok. Oxidácia sa vhodne uskutočňuje spôsobom opísaným v predchádzajúcej časti pre spôsob (B).Podľa ďalšieho spôsobu (D) je možné vyrobiť zlúčeniny všeobecného Vzorca (I), kde R je Cmalkoxy substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, reakciou alkoholu všeobecného vzorca (VI)alebo jeho chráneného derivátu s halogénŕluóralkánom za bežných podmienok. Reakcia sa pohodlne uskutočňuje V rozpúšťadle, ako je polárne rozpúšťadlo (napríklad N,N-dimetylformamid), V prítonmosti silnej bázy, ako je anorganický hydrid (napríklad hydrid sodný), pri teplote približne rovnakej, ako je teplota okolia a s použitím príslušného brómíluóralkánu za poskytnutia požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (l).Podľa ďalšieho spôsobu (E) sa môžu zlúčeniny Všeobecného vzorca (I) vyrobiť interkonverziou použitím iných zlúčenin všeobecného vzorca (I), ako sú prekurzory. Vhodne interkonverzie sú ilustrované nasledujúcimi spôsobmi.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R alebo R 2 znamenajú Cpgalkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, sa môžu vyrobit z príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca (l), kde R alebo R 2 je Cmhydroxyalkyl, C(O)H alebo C(O)C 1,5 alkyl, pôsobením vhodného zdroja fluóru. Medzi vhodné zdroje fluóru patri napríklad trifluorid dietylarrtinosírový. Reakcia sa pohodlne uskutočňuje za prítomnosti rozpúšťadla, ako je halogénovaný uhľovodík (napríklad diehlónnetán) pri zníženej teplote, ako je napríklad -78 °C.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l), kde R 1 a R 2 znamenajú C(O)H, sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (l), kde R 1 alebo R 2 znamenajú CHZOH, oxidáciou. Medzi Vhodné oxidačné činidlà patrí napriklad oxid manganičitý. Oxidácia sa pohodlne uskutočňuje za prítomnosti rozpúšťadla, ako je halogénový uhľovodík (napríklad chloroform) a pri zvýšenej teplote (napríklad pri teplote varu pod spätným chladičom).Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R alebo R 2 znamenajú Cpőhydroxy-alkyl, a kde hydroxylová skupina je naviazaná na atóm uhlíka, ktorý je pripojený k pyridazínovému kruhu, sa môžu vyrobiť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R 1 alebo R 2 znamenajú zodpovedajúci aldehyd alebo ketón. Medzi vhodné redukčné činidla patria redukčné činidlá na báze hydridov, ako je diizobutylalumíniumhydrid.Redukcia sa pohodlne uskutočňuje za prítomnosti rozpúšťadla, ako je halogénovaný uhľovodik (napriklad dichlórmetán) a pri zníženej teplote, ako je napríklad -78 °C.Ako bude odbomikom V danej oblasti techniky zrejmé,môže byť nevyhnutné alebo žiaduce chránit V niektorom stupni syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I) jednu alebo viacej citlivých skupín V molekule tak, aby sa zabránilo nežiaducim vedľajším reakciám.Ďalší spôsob (F) výroby zlúčenín všeobecného vzorca(I) teda zahmuje odstránenie ochranných skupin z chránených derivátov zlúčenín všeobecného vzorca (l).Ochranné skupiny použité pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu použit bežným spôsobom,pozri napríklad skupiny opísané v Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, druhé vydanie, (John Wiley a Sons, 1991), kde sa tiež opisujú spôsoby odstraňovania týchto ochranných skupin.Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu vyrobiť halogenáeiou zlúčenín všeobecného vzorca (V 11)

MPK / Značky

MPK: A61K 31/50, C07D 487/04

Značky: výroby, obsahom, prostriedok, 2,3-diarylpyrazolo[1,5-b]pyridazínové, spôsob, zlúčeniny, použitie, farmaceutický

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-283922-23-diarylpyrazolo15-bpyridazinove-zluceniny-sposob-ich-vyroby-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">2,3-Diarylpyrazolo[1,5-b]pyridazínové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty