Farmaceutický prostriedok so zvýšenou protinádorovou aktivitou a/alebo redukovanými nežiaducimi účinkami, použitie aktívnej substancie s protinádorovou aktivitou a použitie derivátu kyseliny hydroxímovej

Číslo patentu: 282877

Dátum: 02.12.2002

Autor: Sümegi Balázs

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané farmaceutické prostriedky majúce zosilnenú protinádorovú aktivitu a/alebo redukované vedľajšie účinky, ktoré obsahujú známu aktívnu substanciu majúcu protinádorovú aktivitu alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ, a derivát kyseliny hydroxímovej vzorca (I) alebo jeho terapeuticky použiteľnú adičnú soľ s kyselinou. Ďalej je opísané použitie uvedených aktívnych zložiek na prípravu takýchto farmaceutických prostriedkov a použitie derivátu kyseliny hydroxímovej vzorca (I) alebo jeho farmaceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu farmaceutického prostriedku, ktorý znižuje vedľajšie účinky aktívnych substancií majúcich protinádorový účinok.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov majúcich zosilnenú protinádorovú aktivitu a/alebo redukovane vedľajšie účinky, použitia aktívnej substancie s protinádorovou aktivitou a použitia derivátu kyseliny hydroxímovej.Významná časť protinádorových činidiel (cytostatík) ničí nádorové bunky čiastočne prostredníctvom inhibície syntézy DNA a RNA a čiastočne prostredníctvom poškodenia hotovej DNA. Známe protinádorové činidlá môžu vážne poškodzovať gény zdravých buniek, môžu spôsobovať mutácie a delécie tak v mitochondriálnom, ako aj vjadrovom genóme. Protinádorové činidlá často spôsobujú všeobecné poškodenie buniek okrem svojej primámej protinádorovej účinnosti. Toto vedie k nežiaducim účinkom, ktore často vylučujú pokračovanie terapie a ktoré môžu viesť aj k smrti pacienta. Preto je najkritickejšou časťou protínádorovej liečby senzitivita pacienta na vážne vedľajšie účinky cytostatík.Vzhľadom na uvedene problémy má značný význam výroba farmaceutických prostriedkov majúcich protinádorovú aktivitu cytostatik alebo zvýšenú protinádorovú účinnosť bez vedľajších účinkov alebo aspoň s redukovanými vedľajšími účinkami.Predmetom predkladaněho vynálezu je farmaceutický prostriedok, V ktorom je aktivita známeho protinádorovćho činidla bud zvýšená, alebo je uvedená aktivita rovnaká a súčasne sú znížené nežiaduce účinky tejto známej substancie.Deriváty kyseliny hydroxímovej vzorca (I), x R Y K | I l / aäA-c-N-o-ctą-CH-CHTN m,1 a RR je vodík alebo C,5 alkylR 2 je vodík, Cpsalkyl, Cjgcykloalkyl alebo fenyl voliteľne substituovaný hydroxylovou alebo fenylovou skupinou alebo R a R 2 môžu spolu so susedným atómom dusíka tvoriť 5 až 8 členný kruh voliteľne obsahujúci ďalšie atómy dusíka,kyslíka alebo síry a uvedený kruh môže byť kondenzovaný s iným alicyklickým alebo heterocyklickým kruhom, výhodne s benzénom, nañalénom, chinolínom, izochinolínom, pyridínom alebo pyrazolínom ďalej, pokial je to žiaduce a možte, tak je prítomný dusík a/alebo síra vo fonne oxidu alebo dioxiduR 3 je vodík alebo fenyl, nañyl alebo pyridyl voliteľne substituovaný jedným alebo viac halogénmi, alebo Cpralkoxy skupinou (skupinami)Y je vodík, hydroxylová skupina, Cmtalkoxy-skupina voliteľne substituovaná amino-skupinou Cjupolyalkenyloxy-skupina obsahujúca 1 až 6 dvojitých väzieb Cmalkenoyl-skupina Cjgalkenoyl skupina alebo skupina vzorca R 7-COO-, kde R 7 je Cmgpolyalkenylovà skupina obsahujúca l až 6 dvojitých väziebX je halogén, amino skupina alebo Cmalkoxy skupina, alebo tvoria X a B spolu atóm kyslíka aleboX a Y spolu so susednými atómami uhlíka a vmedzerenou-NR-O-CHZ- skupinou tvoria kruh vzorca (a)kde Z je kyslík alebo dusík R je vodík alebo R a B spolu tvoria chemickú väzbu A je Cmalkylenová skupina alebo chemická väzba alebo skupina vzorca (b) R kRAje Vüdĺk, Cpsalkyl, Cjgcykloalkyl alebo fenyl výhodne substituovaný halogénom, Cptalkoxy skupinou alebo C.5 alkylovou skupinouUS patent č. 4 308 399 opisuje zlúčeniny patriace do triedy derivátov kyseliny hydroxímovej vzorca (I), ktoré sú použiteľné na liečbu diabetickej angiopatie.EP patentová prihláška č. 417 210 opisuje halogenidy kyseliny hydroxímovej patriace do triedy derivátov kyseliny hydroxímovej vzorca (I), ktoré majú selektívne B-blokátorové účinky a ktoré sú použiteľné na liečbu diabetickej angiopatie.HU patentová prihláška č. T/66350 opisuje veľa iných derivátov kyseliny hydroxímovej patriacich do triedy zlúčenín vzorca (I). Tieto známe substancie sú použiteľné na terapiu cievnych deformácií, hlavne pri diabetes mellitus.Z PCT patentovej prihlášky publikovanej pod č. W 0 97/13504 je známe, že deriváty kyseliny hydroxímovej vzorca (l) sú použiteľné na prevenciu a liečbu ochorení mitochondriálneho pôvodu.Predmetom predkladanćho vynálezu je farmaceutický prostriedok so zvýšenou protinádorovou aktivitou a/alebo s redukovanými nežiaducimi účinkami, ktorý obsahuje známe cytostatické činidlo alebo prípadne jeho terapeuticky použiteľnú adičnú soľ s kyselinou, alebo jeho terapeuticky vhodnú soľ, a derivát kyseliny hydroxlmovej vzorca (I),kde R, R 1, R 2, R 3, A, B, x a Y sú definované, alebo jeho terapeuticky použiteľnú adičnú soľ s kyselinou, spolu s jedným alebo viacerými obvyklými nosičmi.Predmetom vynálezu je tiež použitie uvedených aktívnych zložiek na prípravu takýchto farmaceutických prostriedkov a použitie uvedeného derivátu kyseliny hydroximovej vzorca (I) alebo jeho fannaceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu farmaceutického prostriedku, ktorý znižuje vedľajšie účinky aktívnych substancii majúcich protinádorový účinok.V predkladanom vynáleze sú substituenty vo vzorci (l) definované nasledovne- C,5 alkyl predstavuje napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl alebo n-pentyl, výhodne metyl alebo etyl- C 3 gcykloalkyl je napríklad cyklopropyl, cyklopentyl,cyklohexyl, cykloheptyl alebo cykloktyl, výhodne cyklopentyl alebo cyklohexyl- 5-8 členný kruh môže byť napríklad pyrol, pyrazol, imidazol, oxazol, tazol, pyridln, pyridazín, pyrimidin, piperazín, morfolín, indol alebo chinolín a podobne- Cpualkoxy- skupina môže byť napríklad metoxy-, etoxy-,n-propoxy-, t-butoxy-, n-pentoxy-ç decyloxy-, dodecyloxy-,oktadecyloxy- skupina a podobne- Cpzsalkanoyl- skupina môže byť napriklad formyl, acetyl,propinoyl, butyryl, kaproyl, palmitoyl alebo stearoyl skupina a podobne- C 3 galkenoyl- skupina predstavuje napríklad akryloyl, pentenoyl, hexenoyl, heptenoyl, oktenoyl skupinu a podobne- Cmalkylén môže byť napríklad metylén, etylén, propylén alebo butylén- halogén je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód, výhodne chlór alebo brómY ako R 7-COO- skupina môže byť napríklad línolenoylová, linoloylová dokozahexanoylová, eikozapentanoylová alebo arachidonoylová skupina a podohne.Fyziologicky (terapeuticky) prijateľné soli zlúčenin vzorca (l) s kyselinami sú adične soli s kyselinami tvorené s terapeuticky prijateľnými anorganickými kyselinami, napríklad kyselinou chlorovodíkovou alebo sirovou a podobne alebo s terapeuticky prijateľnými organickými kyselinami, napríklad s kyselinou octovou, fumarovou alebo mliečnou a podobne.V skupine zlúčenín vzorca (I) sú výhodnou podskupi nou deriváty kyseliny hydroxímovej vzorca (ll)Y z (Il), kde R, R 2, R 3, R 4, R 5, m a n sú rovnaké, ako sú definované pre vzorec (l), X je halogén alebo amino-skupina a Y je hydroxylová skupina.Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny vzorca (II), kde R 1 a R 2 spolu so susedným atómom dusíka tvoria piperidínovú skupinu R 3 je pyridylová skupina tak m, ako i n sú 0 a X je rovnaký, ako je definovaný. Z týchto zlúčenín je najvýhodnejší amid-oxím dihydrochlorid kyseliny 0-(3-piperidín-2-hydroxyl-l-propyl)nikotínovej (zlúčenina L).Inou výhodnou skupinou zlúčenin vzorca (l) sú zlúčeniny vzorca (lll)o on R J II l x n.n.c.nn~o.cnlvcncn,n (m),R 7 kde sú R 1, R 2, R 3 a A rovnaké, ako je definované pre vzo rec (I). Treťou výhodnou podskupinou derivátov kyseliny hydroximovej vzorca (l) sú cyklické zlúčeniny vzorca (IV)kde sú R 1, R 2, R 3 a A rovnaké, ako je definované pre vzorec (I) a Z je kyslík alebo dusík, Ďalšou výhodnou podskupinou derivátov kyseliny hydroxímovej vzorca (I) sú zlúčeniny vzorca (V)kde sú R, R 2, R 3 a A rovnaké, ako je definované pre vzorec (l) a Rője Cmalkyl.zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pripravené s použitím postupov uvedených v US-PS č. 4 308 399, EP-PS č. 417 210 rovnako ako v Maďarskej patentovej prihláške č. T/66350, Z hľadiska aktivity je známe cytostatické činidlo (substancia) aktívnym činidlom, ktoré priamo alebo nepriamo inhibuje syntézu DNA a/alebo transkripciu (syntézu RNA) a/alebo transláciu v nádorových bunkách, alebo poškodzuje už hotovú DNA.Známou farmaceutickou zlúčeninou s protinádorovou aktivitou je zlúčenina, ktorá priamo a/alebo nepriamo inhibuje syntézu DNA a/alebo transkripciu (syntézu RNA),a/alebo transláciu, alebo poškodzuje už hotovú DNA v nádorových bunkách.Konkrétne známe farmaceutické zlúčeniny s protinádorovou aktivitou inhibujú- biosyntézu purínových báz a transformáciu nukleotídov- syntézu purínových báz a redukciu dihydrofolátuZ hľadiska chemickej štruktúry môžu byť známe cytostatiká- alkylačné činidlá obsahujúce horčičné (mustardové) deriváty obsahujúce dusík, deriváty etylćnímínu a metylmelamínu alkylsulfonáty nitrózomočoviny aziridiny triazény a podobne- antimetabolity, napriklad analógy kyseliny listovej, analógy pyrimidínov, analógy purínov a podobne- iné substancie, ako sú napnldad činidlá tvoriace komplexy. Zo známych cytostaticky aktívnych činidiel sú výhodný mi alkylačnými činidlamí nasledujúce činidlaThiotepa amid kyseliny trietylén-tiofosforečnejBenzodepa Fenylmetylester kyseliny bís(l-aziridinybfosñnylkarbamovejMeturedepa Etylester kyseliny bis(2,2-dimetyl-lVýhodnými antimetabolitmi sú napríklad nasledujúceFloxuridin Idoxurídin Doxifluridin CytarabínGemcytabin Merkaptopurín Thi oguan in Fludarabinfosfatkyselina N-4-(2,4-díamino-6-pteridinyDmetyI-metyl-amínobenzoyl-L-glutámavá alebo jej sodná soľ 5-metyl-6-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-an 1 inometyl-2,4-chinazolín-diarmín 5-fluór-2,4(|H,3 H)pyrímidíndión alebo jeho sodná soľ S-fluór-Zldeoxyuridín S-jód-ľ-deoxyuridín Sľdeoxy-S-fluóruridín 4-amino-lB-D-arabin 0 furanozyl-2(lH)-pyrimidinómZ 0 známych cytostatických činidíel prírodného pôvodu sú výhodné napríklad1,4-dihydroxy-5,8-bis 2-(2-hydroxy etyl)-amino-etylamino-9, l O-antra céndión alebo jeho dihydrochlorídBleomycin(A,B 2) zmes glykopeptídových antibiotík izolovaných z kmeňa Streptomyces verticíllus, väčšinou vo forme síranu alebo hydrochloríduPlicamycin antibiotikum produkovanć Streptomyces argíllaceus, Streptomyces tanashiensís a Streptomyces plícatusaktinomycín C, antibiotikum produkovane Streptomyces chrysomallus antibiotíkum produkované Streptomyces sahachiroiantibiotikum produkované Streptomyces griseusantibíotikum produkovane Streptomyces olivoreticuliCactinomycin Carzinophilin Chronomycin OlivomycinZ 0 známych cytostaticky aktívnych činidiel sú významne nasledujúce hormóny Prednízolón (l 1-B)-l l , l 7,2 l -lrihydroxypregna-lA-dién-3,20-dión Hydroxyprogesterón l 7-hydroxypregn-4-én-3,20-dión alebo jeho kaproát Medroxyprogesterón (601)-l 7-hydroxy-6-metylpregn-4-ćn-3,20-dión alebo jeho acetát l 7-hydroxy-6-metylpregna-L 4-dien-3,20-dión alebo jeho acetát Dietylstilbestrol (E)-4,4-(l,2-díetyl-l,2-etćndiyl)-bis Megestrol-3-ón- alebo jeho propionát F luoximesteron (l 1 l 5,17 ĺ 5)-9-tluór-l l , l 7-dihydroxy-l 7-metylandrost-4-en-3-ón. Výhodnými cytostaticky aktívnymi substanciami iných tried sú napríkladL-asparagináza enzým produkovaný napríklad Escheri chia coliZnáme cytostaticky aktívne činidlá môžu byť tiež použité vo forme terapeuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou pod podmienkou, že ich chemická štruktúra umožňuje pripravu adičnej soli s kyselinou. Podobne môžu byť známe cytostaticky aktívne činidlá použité vo forme terapeuticky prijateľných solí, napriklad solí s kovmi, amóniových solí alebo solí tvorených s organickými zásadami, pokiaľ ich chemická štruktúra umožňuje prípravu takých soli.Cytostatický farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu obsahuje výhodne cisplatínu ako cytostatické (protinádorové) činidlo a amídoxím kyseliny O-(3-píperidín-Z-hydroxy-l-propyl)níkotínovej alebo jeho terapeuticky prijateľnú adičnú sol s kyselinou ako derivát kyseliny hydroxímovej vzorca (l).Farmaceutický prostriedok podľa predkladanćho vynálezu obvykle obsahuje aktívne činidlo (zložku) v množstve od 0,1 do 95 hmotnostných, výhodne od l do 50 hmotnostný/ch, výhodne od 5 do 30 hmotnostných a obvyklé nosiče používané vo farmaceutických prostriedkoch.Vo farmaceutíckom prostriedku podľa predkladaného vynálezu je hmotnostný pomer dvoch aktívnych činidielFarmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže byť pevný alebo kvapalný prostriedok na oràlne,parenterálne, lokálne alebo rektálne podanie.

MPK / Značky

MPK: A61K 45/06

Značky: derivátů, prostriedok, hydroxímovej, redukovanými, substancie, nežiaducimi, farmaceutický, zvýšenou, použitie, aktivitou, kyseliny, aktívnej, protinádorovou, účinkami

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-282877-farmaceuticky-prostriedok-so-zvysenou-protinadorovou-aktivitou-a-alebo-redukovanymi-neziaducimi-ucinkami-pouzitie-aktivnej-substancie-s-protinadorovou-aktivitou-a-pouzitie-derivatu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutický prostriedok so zvýšenou protinádorovou aktivitou a/alebo redukovanými nežiaducimi účinkami, použitie aktívnej substancie s protinádorovou aktivitou a použitie derivátu kyseliny hydroxímovej</a>

Podobne patenty