Arylacetamidy, spôsob ich výroby, použite a farmaceutický prípravok na ich báze

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané arylacetamidy QCOC(R1R2R3), kde Q je R4CH(CH2Z)NA-, zvyšok vzorca (i), (ii), alebo (iii), R1 a R2 je nezávisle fenyl, prípadne substituovaný jednou skupinou NH2, OH, NHCOCH3, F, Cl alebo CF3, R1 a R2 dohromady predstavujú tiež zvyšok vzorca (iv), R3 je H, OH, OA alebo A, R4 je A alebo fenyl, ktorý je prípadne mono- alebo disubstituovaný F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A alebo NA2, R5 a R6 je nezávisle jeden od druhého vždy H, F, Cl, Br, I, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2 alebo metyléndioxy, A je alkyl s 1 až 7 atómami C, B je CH2, O, NH, NA, N-COA, N-COOA alebo väzba, C je prikondenzovaný kruhový systém s 3 až 5 atómami C, v ktorom je prípadne jeden atóm C nahradený atómom S, N alebo O a ktorý je prípadne mono- alebo disubtituovaný F, Cl, Br, I, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NA-COA alebo NHCONH2, D je CH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -CH2NH-, -CH2NA-, alebo väzba, Z je pyrolidinyl, ktorý je prípadne monosubstituovaný OH, OA, O-COCH3 alebo CH2OH, alk je alkylén s 1 až 7 atómami C a n je číslo 1 alebo 2, ako tiež ich soli. Ďalej je opísaný spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiv na liečbu bolesti alebo hyperalgézie podmienenej zápalom a farmaceutický prípravok na ich báze.

Text

Pozerať všetko

Vynàlez sa týka arylacetamidov, spôsobu ich výroby,použitia a farmaceutických prípravkov na ich báze. Tieto arylacetamídy majú analgetický účinok.Zlúčeninám podľa vynálezu najviac zodpovedajú zlúčeniny opísané v DE-A 1-39 35 37 l.Úlohou vynàlezu je najsť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä tiež zlúčeniny, ktoré by bolo možné používať pri výrobe liečiv.Predmetom vynálezu sú arylacetamidy všeobecného vzorca (I)R predstavuje fenylskupinu, ktora je prípadne substituovaná, jednou skupinou vzorca NHz, OH, NHC 0 CH 3, F, Cl alebo CF 3, R 2 predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovanajednou skupinou NHg, OH, NHCOCH 3, F, Cl alebo CF 3,R a R 2 dokopy predstavujú tiež skupinu všeobecného-OA- alebo A, R predstavuje skupinu A alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne mono- alebo disubstituovaná fluórom, chlórom,brómom, jódom, hydroxyskupinou, skupinou vzorca OA triíluónnetylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorca NHA, NHCOA, NHSOA alebo NAZ, R 5 a R 5 predstavuje nezávisle jeden od druhého vždy vodík,íluór, chlór, bróm, jód, hydroxyskupinu, skupinu vzorca OA, triíluórmetylskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorca NHA, NAZ, NHCOA, NHCONH 2, nitroskupínu alebo metylćndioxyskupinu, A predstavuje alkylskupinu s l až 7 atómami uhlíka, B predstavuje metylćnskupínu, kyslík, iminoskupínu, skupinu vzorca NA, N-COA, N-COOA alebo väzbu, C predstavuje prikondenzovaný kruhový systém s 3 až 5 atómami uhlíka, v ktorom je prípadne jeden atóm uhlíka nahradený atómom síry, dusíka alebo kyslíka a ktorý je prípadne mono- alebo disubstituovaný tluórom, chlórom, brómom, jódom, hydroxyskupinou, skupinou vzorca OA, ami noskupinou, skupinou vzorca NHA, NAZ, NHCOA, NACOA alebo NHCONHZ, D predstavuje metylénskupinu, kyslík, síru, iminoskupínu,skupinu vzorca NA, -CHz-CHT, CHCH-, -CH 2-0-,-CH 2 NH-, -CHZNA- alebo väzbu, Z predstavuje l-pyrolidínylskupínu, ktorá je prípadne monosubstituovaná hydroxyskupinou alebo skupinou vzorca OA, O-COCH alebo CHZOH,-alk predstavuje alkylćnový zvyšok s l až 7 atómami uhlíka an predstavuje číslo l alebo 2, ako aj ich soli.Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli majú cenné farmakologické vlastnosti. Tieto zlúčeniny majú analgetický účinok a antagonizujú najmä hyperalgéziu podmienenú zápalmi. Tak napríklad sú tieto zlúčeniny účinné pri skúške Writhing Test na myšíach alebo potkanoch (pokiaľ sa týka metódy porovnaj Siegmund a ďalší, Proc. Soc. Exp. Biol, 95(1957), str. 729 až 73 l). Analgetický účinok je ďalej možné dokázať skúškou Trail-Flíck- Test na myšíach alebo potkanoch (metodika je opísaná v dAmour a Smith, J. Pharmacol, Exp. Ther. 72 C 1941), str. 74 až 79) a ďalej skúškou Hot Piate Test (porovnaj Schmauss a Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther., 228, (1984), str. l až 12 a literatúru citovanú v tejto publikácii). Mimoriadne silný účinok je možné pozorovať na potkanoch pri modelovej skúške hyperalgézie, indukovanej karagenínom (porovnaj Bartoszyk a Wild,Neuroscíence Letters 101 C 1989), 95). Pritom tieto zlúčeniny nemajú žiadny, alebo majú len nepatrný sklon k fyzickej závislosti. Okrem toho majú tieto zlúčeniny protizápalove, antiastmatickć, diuretické, antikonvulzivne, neuroprotektivne a/resp, antitusívne účinky, ktoré sa dajú tiež dokázať pre tento cieľ obvyklými metódami. Zlúčeniny podľa vynálezu majú vysokú afmitu, pokiaľ ide o ich vzťah k väzbe na kappa-receptory. Sú vhodné najmä na profylaxiu a liečenie obličkových edćmov a nedostatočného zásobovania centrálneho nervového systému, predovšetkým hypoxie.Väzbová añnita zlúčením podľa vymálezu k receptoru kappa je ilustrované výsledkami farmakologickćho skúšania uvedenými v nasledujúcej tabuľkeMeranie R hodnoty bolo uskutočnené pri nasledujúcich podmienkach tenkovrstvová chromatografia silikagćl (Kieselgel 60 F 254) dichlónnetán metanol, 9 l, 25 °CBola použitá skúšobná metóda opísaná v publikácii A. Barber et al, v Br. J. Pharmacol. 113, 1317-1327 (1994 s názvom A pharmacological profile of the novel peripherally-selective kappa-opioid receptor agonist, EMD 61753.Ako je zrejmé, ukazujú skúšané zlúčeniny veľmi dobrú väzbu k agonistovi kappa-opioídného receptora. Predovšetkým zlúčenina s kódovým označením 61753 pôsobí ako liečivo s perifćmc-selektívnou kappa-opioide agonistickou aktivitou.Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto môžu používať ako účinné látky v liečivách, vhodných pre humánne a veterinárne lekarstvo. Tiež sú vhodné ako medziprodukty na výrobu iných zlúčením s cennými vlastnosťami.Symbol A predstavuje alkylovú skupinu s l, 2, 3, 4, 5,6 alebo 7 atómami uhlíka, predovšetkým metylskupinu alebo etylskupinu, ale tiež propylskupinu, izopropylskupinu,butylskupinu, izobutylskupinu, sekbutylskupinu alebo terc.buty 1 skupinu. Skupinou vzorca OA je, v súlade s významom A, prednostne metoxyskupina alebo etoxyskupína a ďalej tiež propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.butoxyskupina alebo terc.butoxyskupina, skupinou vzorca -NA- je prednostne N-metylskupina, skupinou vzorca -NHA je prednostne skupina metyl-NH a skupinou vzorca -NAZ je prednostne N,N-dimetylaminoskupina.V súlade s tým majú nasledujúce skupiny prednostne ďalej uvedený významSymbol Ar prednostne predstavuje nesubstituovanú fenylskupinu, ďalej prednostne o-, m- alebo p-aminofenylskupinu, ďalej potom prednostne 0-, m- alebo p-hydroxyfenylskupinu, o-, m- alebo p-acetamidofenylskupinu, o-, malebo p-ñuórfenylskupinu, o-, m- alebo p-chlórfenylskupinu alebo o-, m- alebo p-trifluórmetylfenylskupinu. Zo substituovaných fenylových zvyškov sa dáva prednosť zvyškom, ktoré sú substituované v p-polohe, ale tiež zvyškom substituovaným v m-polohe.Skupina -alk prednostne predstavuje skupinu vzorca-CHZ- alebo -CHz- CHT, Zvyšky R a R 2 sú od seba vždy nezávislé a každý z nich zvlášť prednostne predstavuje fenylskupinu a ďalej tiež p-fluórfenylskupinu a p-chlórfenylskupínu.R 1 a R 2 môžu byť tiež spolu vzájomne spojené priamou väzbou alebo cez kyslíkový alebo metylénový mostík,prednostne V orto-polohách týchto skupin.Symbol R 3 predstavuje obzvlášť prednostne atóm vodika alebo hydroxyskupinu a ďalej potom skupinu vzorca OA alebo metylskupinu.R predstavuje prednostne fenyl, p-hydroxyfenyl, p-metoxyfenyl, ďalej potom p-fluór-, p-chlór- alebo p-tritluórmetylfenylskupinu, ale tiež alkylskupinu, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl,terc.butyl alebo pentyl.R 5 a R 5 sú od seba vždy nezávislé a každý z nich prednostne predstavuje atóm vodika, tluóru alebo chlóru a ďalej hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu.Zvyšok Q prednostne predstavuje niektorý z nasledujúcich zvyškovZ predstavuje pyrolidinoskupinu, ktorá je prednostne nesubstituovaná alebo substituovaná hydroxyskupinou v polohe 3, ale tiež prípadne substituovaná skupinou vzorca OA, -O-COCH 3 alebo -CH 0 H.V súlade s tým sú predmetom vynálezu najmä tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jeden z uvedených zvyškov má uvedený prednostný význam. Niekoľko prednostných skupín zlúčenln podľa vynálezu je možné vyjadriť nasledujúcimi čiastkovými vzorcami (la) až(lh), ktore zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I) a v ktorých majú bližšie ncoznačené zvyšky význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom však vo všeobecnom vzorci(le) R a R 2 predstavuje vždy fenylskupinu a R 3 predstavuje atóm vodika(Id) R a R 2 predstavuje vždy fenylskupinu a R 3 predstavuje metylskupinu(lt) R 1 a R 2 dohromady predstavujú zvyšok vzorca(lg) R 1 a R 2 dohromady predstavujú zvyšok vzorca(Ih) R 1 a R 1 dohromady predstavujú zvyšok uvedený pri čiast kovom vzorci (If) alebo (lg) a R 3 predstavuje atóm vodíka Ďalej sa dáva prednosť zlúčeninám všeobecných vzor cov (I) a (Ia) až (Ih), ktoré zodpovedajú všeobecnýmvzoreom (I) alebo (la) až (Ih), pričom v nich však Q pred stavuje vždy zvyšok vzorca (a) až (s)Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby arylacetamidov všeobecného vzorca (I), ktoré boli definované a ich soli, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)Q-H (H). kde Q má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)X predstavuje chlór, bróm, hydroxyskupinu, skupinu vzorca OA, aminoskupinu, azidoskupinu, acyloxyskupinu,Ar-alkoxyskupinu so 7 až ll atómami uhlíka alebo aroyloxyskułainu so 6 až 10 atómami uhlíka aR 1, R a R 3 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci(1), alebo, že sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) prevedie zvyšok Q, Rl, R 2 a/resp. R 3 na iný zvyšok Q, R 1, R 2 a/resp. R ,alebo, že sa na zodpovedajúcu zlúčeninu, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorcu (l), ale miesto jedného alebo viacej atómov vodíka obsahuje jednu alebo viacej solvolyticky odštiepiteľných skupín, pôsobí solvolytickým činidlom, a/resp., že sa bázická zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevedie spracovaním s kyselinou na niektorú zo svojich solí.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sa spravidla vyrábajú spôsobmi, ktoré sú osebe známe z literatúry (napríklad zo štandardných publikácií, ako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart,SRN), a to za reakčných podmienok, ktoré sú známe a vhodné na uvedené reakcie. Pritom sa môžu tiež používať osebe márne tu bližšie neuvedené varianty.Východiskové látky sú spravidla známe alebo sa dajú vyrobiť osebe známymi spôsobmi analogicky, ako látky známe. Východiskové látky sa tiež môžu vyrábať in situ,t. j. tak, že sa neizolujú z reakčnej zmesi, ale priamo ďalej nechávajú reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Reakcia sa altematívne môže prevádzať stupňovito, pričom sa môžu izolovať ďalšie medziprodukty.Jednotlivé varianty spôsobu sú bližšie objasnené v nasledujúcom opise.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa prednostne vyrábajú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s karboxylovými kyselinami všeobecného vzorca (III) alebo ich funkčnými derivátmi. Ako funkčné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (lII) sa hodia najmä zodpovedajúce estery, predovšetkým metylestery alebo etylestery, halogenidy,anhydridy alebo azidy. Prednosť sa dáva chloridom.Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je napríklad možné získať reakciou 1-(chlóm 1 etyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinollnu s pyrolidínom alebo 3-hydroxypyrolidinoetánom, reakciou l-amíno-l-feríyl-Z-pyrolidinoetánu s metyljodidorn, reak ciou l-N-metylamino-l-fenyl-Z-halogenetánu (kde halogénom je prednostne chlór alebo bróm) s pyrolidínom alebo 3-hydroxypyrolidínom alebo reakciou l-halogén-Z-N-metylamino-4-metyl-pentánu s pyrolidínom alebo jeho 3-hydroxyderivátom.Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je ďalej tiež možné získať reakciou 2-halogenmetylderívàtov piperazínu alebo piperidínu s pyrolidínom alebo 3-hydroxypyrolidínom.Ako typické zlúčeniny všeobecného vzorca (lII) je napríklad možné uviesť difenylacetylchlorid, difenylacetylbrornid a difenylacetylazid, metylester a etylester difenyloctovej kyseliny, anhydrid difenyloctovej kyseliny, difenylacetonitril a zodpovedajúce deriváty di(p-chlórfenyl)octovej kyseliny a di(p-flurófenyl)octovej kyseliny, ako aj zodpovedajúce deriváty hydroxydifenyloctovej kyseliny alebo 2,2-difenylpropiónovej kyseliny.Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ill) alebo jej derivátom sa účelne prevádza v prítomnosti alebo neprítomnosti inertného organického rozpúšťadla, ako napríklad halogenovaného uhľovodíka, ako je dichlórmetán, chloroform alebo tríchlóretylén, alkoholu, ako je metanol, etanol alebo butanol, éteru,ako je tetrahydrofurán (THF) alebo díoxán, amidu, ako je dimetylformamid (DMF), sulfoxídu, ako je dimetylsulfoxid(DMSO) a/resp. za prítomnosti alebo neprítomnosti kondenzačného činidla, napríklad bázy, pri teplote v rozmedzí od -20 do 200 °C, prednostne od 0 do 100 °C. Ako bázy sú vhodné napríklad hydroxidy alkalických kovov, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný a terciálne amíny, ako je tríetylamín alebo pyridín. Ako rozpúšťadlo je obzvlášť vhodný dichlórmetán a z báz sa najväčšia prednosť dáva trietylamínu.V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) je ďalej tiež možné obmeníť jeden alebo viacej zvyškov Q, Rl, R 2 a/resp. R 3, za vznikujedného alebo viacej iných zvyškov Q,R 1, R 2 a/resp. R 3.Tak napríklad, éterové skupiny (napriklad skupiny všeobecného vzorca OA) je možné štiepiť na hydroxyskupiny,napriklad pôsobením komplexu dimetylsulñdu s tribromidom boritým, napríklad v toluéne, tetrahydrofuráne alebo dimetylsulfoxide, alebo topením s hydrohalogenidom pyridinu alebo anilínu, prednostne hydrochloridom pyridínu pri teplote asi l 50 až 250 °C, alebo pôsobením diizobutylalumíniumhydridu v toluéne pri teplote asi 0 až l 10 °C.Ďalej je možné éterífikovať hydroxyskupiny, napríklad tak, že sa najprv vyrobia zodpovedajúce alkoxidy, fenoxidy alebo soli alkalického kovu (napríklad sodíka alebo draslíka) a tieto zlúčeniny sa potom nechajú reagovať so zodpovedajúcimi halogenovanými zlúčeninamí, napríklad alkylhalogenídy, ako je metylchlorid, metylbromíd alebo metyljodid, chlóracetamid alebo brómacetamid, účelne za prítomnosti niekterého z uvedených rozpúšťadiel, pri teplote V rozmedzí od 0 do 100 °C.Nitroskupiny je možné redukovať na aminoskupiny, účelne katalytickou hydrogenáciou za uvedených podmienok, napríklad reakciou s Raneyovým niklom v metanole alebo etanole pri 15 až 40 °C a normálnom tlaku.Aminoskupiny je možné acylovať, napríklad pôsobením chloridov kyselín, ako acetylchloridu, metansulfonylchloridu, chloridu kyseliny šťaveľovej alebo chloridu poloesteru jantárovej kyseliny, účelne V inertných rozpúšťadlách, ako je dichlórmetán, pri teplote 15 až 40 °C.Ďalej je tiež možné osebe známymi spôsobmi alkylovať aminoskupiny.Baza všeobecného vzorca (I) sa ďalej môže prevádzať pôsobením kyseliny na zodpovedajúcu adičnú soľ s kyselinou. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky neškodné soli. Tak sa môže používať anorganických kyselín, napríklad kyseliny sírovej, kyseliny dusičnej, halogenovodíkových kyselín, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina brómovodíková, fosforečných kyselín, ako je kyselina ortofosforečná, amidosulfónovej kyseliny, ďalej organických kyselín, najmä alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických jednosýtnych alebo viacsýtnych karboxylových alebo sulfónových kyselín alebo kyselín odvodených od kyseliny sírovej, napríklad kyseliny mravčej, kyseliny octovej, kyseliny propiónovej, kyseliny pivalovej,kyseliny dietyloctovej, kyseliny malónovej, kyseliny jantárovej, kyseliny pimelovej, kyseliny fumarovej, kyseliny maleínovej, kyseliny mliečnej, kyseliny vínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny benzoovej, kyseliny salicylovej, kyseliny 2- alebo 3-fenylpropiónovej, kyseliny citrónovej, kyseliny glukónovej, kyseliny askorbovej, kyseliny nikotínovcj, kyseliny izonikotínovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny etánsulfónovej, kyseliny etándisulfónovej, kyseliny 2-hydroxyetánsulfonovej, kyseliny benzénsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, naftalénmonosulfónovej a nañaléndisulfónových kyselín a kyseliny laurylsírovej. Solí s kyselinami, ktoré neposkytujú fyziologicky neškodné soli, napriklad píkrátov, sa môže používať na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).Voľné bázy všeobecného vzorca (I) sa prípadne môžu uvoľňovať zo svojích solí pôsobením silných báz, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný a uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jedno alebo viacej chirálnych centier a môžu sa preto vyskytovať V racemickej forme alebo opticky aktívnej forme. Získané racemáty sa môžu osebe známymi metódami mechanicky alebo chemicky štiepiť na enantioméry. Prednostné sa z racemických zmesí tvoria reakciou s opticky aktívnymi štiepiacimi činidlami diastereoméry. Ako štiepiace činidlá sú napríklad vhodné opticky aktívne kyseliny, ako sú D- a L-formy kyseliny vinnej, kyseliny diacetylvínnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, kyseliny jablčnej,kyseliny mliečnej alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny, ako je napríklad kyselina B-gáforsulfónová.Oddeľovanie enantiomérov sa tiež výhodne môže prevádzať pomocou kolóny naplnenej opticky aktívnym štiepiacim činidlom (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom). Ako elučné činidlo sa napríklad hodí zmes hexánu, izopropylalkoholu a acetonitrilu, napríklad V objemovom pomere 82 15 3.Opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je prirodzene tiež možné získať opísanými spôsobmi tak, že sa použije východiskových látok (napríklad zlúčenín všeobecného vzorca (11, ktoré sú už opticky aktívne.Predmetom vynálezu je ďalej použitie zlúčenín všeobecného vzorca (l) a ich fyziologicky neškodných solí na výrobu farmaceutických prípravkov, ktorá sa najmä prevádza nechemickými postupmi. Pri týchto postupoch sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spracovávajú spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným a/resp. polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími účinnými látkami, na vhodnú dávkovaciu formu.Predmetom vynálezu sú ďalej prostriedky, najmä farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/resp. niektorú z ich fyziologicky neškodných solí.Týchto prípravkov sa môže používat ako liečiv v humánnom alebo veterinámom lekárstve. Ako nosiče prichá dzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sa hodia na enterálne (napríklad orálne), parenterálne alebo topické aplikácie a ktoré nereagujú s novými zlúčeninami,ako je napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkohol, alkylénglykoly polyetylénglykoly, triacetát glycerolu, želatína,uhľohydráty, ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý,mastek a vazelína. Na orálne podávanie slúžia najmä tablety, piluly, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne podávanie čaplka, na parenterálne podávanie roztoky, prednostne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty a na topické podávanie masti, krémy alebo púdre. Nové zlúčeniny je tiež možné lyoñlizovať, pričom získaných lyoñlizátov sa napríklad môže používať pri výrobe injekčných prípravkov. Uvedené prípravky môžu byť Sterilizovaná a/resp. môžu obsahovať pomocné látky, ako sú mazadlá, konzervačné prísady, stabilizátory a/resp. zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé látky, farbiace látky a látky upravujúce chuť a/resp. aróma. Tieto prípravky môžu tiež prípadne obsahovat jednu alebo viacej ďalších účinných látok, napríklad jeden alebo viacej vitamínov.Zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich fyziologícky neškodných solí sa môže používať pri potlačovaní chorôb,najmä bolestivých stavov, ale tiež pri znižovaní následných škôd po ischémii.Pritom sa látky podľa vynálezu spravidla podávajú v podobných dávkach ako známe analgetiká. Prednostné dávkovanie leží v rozmedzí od asi l do 500 mg, najmä od 5 do 100 mg, vztiahnuté na dávkovaciu jednotku. Denná dávka leží prednostne V rozmedzí od asi 0,02 do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti. špecifická dávka pre každého konkrétneho pacienta však závisí od najrôznejších faktorov,napríklad od účinnosti konkrétne použitej zlúčeniny, staroby, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, stravy, času a spôsobu podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie podávaných liečiv a ťažkosti liečeného ochorenia u pacienta, pre ktorého je liečba určená. Orálnej aplikácii sa dáva prednosť.Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustrativny charakter a rozsah vynálezu V žiadnom ohľade neobmedzujú.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) majú pri zahrievaní sklon k rozkladu, takže sa pri nich nedajú stanoviť žiadne jednoznačné hodnoty teploty topenia. Z tohto dôvodu sú tieto zlúčeniny charakterizované náhradnou formou uvedením zodpovedajúcich hodnôt R z chromatograñe na tenkej vrstve. Pod pojmom obvyklé spracovanie sa v ďalej uvedených príkladoch rozumie tento postup pokiaľ je to potrebné, pridá sa voda alebo zriedený hydroxid sodný, zmes sa extrahuje dichlóxmetánom, organická fáza sa oddelí a vysuší síranom sodným, preñltruje a odparí a zvyšok sa prečistí chromatograíiou na silíkagéli a/resp. kryštalizáciou. HCl hydrochlorid Rf Rç- hodnota z chromatogramu na tenkej vrstve silikagélu 60 F 254 (E. Merck, č. tovaru Art.Nr. 5715), elučný systém dichlórmetán/metanol, 9 l u u 20 D, c l, metanol.Roztok 2,3 g chloridu difenyloctovej kyseliny v 100 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti po kvapkách zmieša s 2,2 g (lS)-1-metylamino-l-fenyl-2-3 S)-3-hydroxypyrolidino)etánu ktorý sa dá získať z (lS)-l-a.mino-l-fenyl-Z-chlóretánu reakciou s (3 S)-3-hydroxypyrolidí

MPK / Značky

MPK: C07D 311/84, A61K 31/35, C07D 217/14, C07D 401/06, C07D 217/06, A61P 29/00, C07D 295/12, A61K 31/47, C07D 207/12, C07D 405/06, A61K 31/40

Značky: použité, farmaceutický, výroby, báze, spôsob, prípravok, arylacetamidy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-282646-arylacetamidy-sposob-ich-vyroby-pouzite-a-farmaceuticky-pripravok-na-ich-baze.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Arylacetamidy, spôsob ich výroby, použite a farmaceutický prípravok na ich báze</a>

Podobne patenty