Synergická kombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou, jej použitie a farmaceutický prípravok

Číslo patentu: 282420

Dátum: 27.12.2001

Autori: Sjöstrand Sven Erik, Eek Arne Torsten

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa synergická kombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou, s výhradným vylúčením kombinácie dvoch zložiek omeprazolu a claritromycínu, pričom uvedené zložky sú v množstve od 1 do 200 mg inhibítora protónovej pumpy a do 10 g antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou. S režimom na základe takto kombinovaného produktu bude možné dosiahnuť maximálny lokálny antibakteriálny účinok antibiotika degradovateľného kyselinou, rovnako ako zvýšenie biologickej dostupnosti aktívneho antibiotika, čo má za následok vyššie množstvo účinnej zlúčeniny v žalúdočnej sliznici v dôsledku sekrécie slabých báz. Obidva farmakologické účinky prispievajú k výraznému zvýšeniu antimikrobiálnej kapacity antibiotika degradovateľného kyselinou, ktoré je určené na použitie proti lokálnym infekciám v gastrointestinálnom trakte, spôsobujúcim gastritídu a/alebo peptický vred.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka synergickej kombinácie látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antíbakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou, s výhradným vylúčením kombinácie dvoch zložiek omeprazolu a claritromycínu, použitia uvedenej kombinácie, použitia jej zložiek a farmaceutického prípravku s obsahom jej zložiek.Pri ošetrovani choroby spôsobenej peptiekým vredom súčasná terapia pomáha pri znižovaní sekrécie žalúdočnej kyseliny, čo má za výsledok ústup poranení gastroíntestinálneho traktu. inhibítory sekrécie žalúdočnej kyseliny,predovšetkým inhibítory protónovej pumpy (proton pump inhibitors), vyvolávajú rýchlu úľavu od bolestí a iných príznakov spojených s vredovou chorobou. Ale recidíva choroby je častou skutočnosťou. Pretože gastrická antisekrečná terapia vedie iba k zníženiu hlavného faktora podráždenia tkaniva, žalúdočnej kyseliny, možná príčina choroby, Helicabacter pylori, zostáva prevažne nepoškodená (Helicobacter pylori bol skôr označovaný ako Campylobacter pyIori).Helicobacterpylori je zasahovaný určitými antíbioticky účínnými zlúčeninami, napr. makrolidmi a penicilínmi, ako sa ukazuje in vitro a in vivo. Ale tieto látky sa degradujú na neantibakteriálne účirmć metabolity za prítomnosti žalúdočnej kyseliny, lctorá silne znižuje ich antibakteiiálnu účinnosť.S ohľadom na všeobecne používané antimikrobiálne farmaceutické prostriedky na ošetrovanie infekčných chorôb alebo na iné účely, na výsledný vývoj kmeňov rezistentných na liečivé látky a pre zvýšený výskyt mikrobiálnej substitúcie v dôsledku porušenia normálnej bakteriálnej flóry, zmien profilu infekčných chorôb a pod., je konštantné potreba vyvinúť nové antimikrobiálne prostriedky alebo ich kombinácie.Inhíbítory protónovej pumpy, napr. omeprazol a jeho farmaceutický prijateľné soli, ktore sa používajú podľa tohto vynálezu, sú známe zlúčeniny, napr. z európskych patentov č. 5 129 a 124 495, ktoré sa môžu vyrábať známymi spôsobmi. Z US patentu č. 5 093 342 je tiež známe,že omeprazol sa môže používať pri ošetrovaní infekcií spôsobených Helicobacter. Okrem toho v W 0 92/04898 už skôr bolo navrhnuté používať zvláštne antibiotikum amoxycilín, ktoré je stabilné v žalúdočnej kyseline, v kombinácii s pantoprazolom pri ošetrovaní duodenálnych vredov. V tomto dokumente však nie sú uvedené žiadne hodnoty špeciñckých testov. Prihlasovateľom už bolo skôr opisané aj použitie amoxycilínu v kombinácii s omeprazolom pri ošetrovaní duodenálnych vredov.Napr. zo Science, str. 359 až 361 (vydané 22. marca 1946) je známe, že pokiaľ sa penicilíny degradovateľne kyselinou podávajú orálne, budú rozkladané kyselinou obsiahnutou v žalúdku.Okrem toho v Eur. J. Clin. Mícrobiol. Infect. Dis., str. 566 až 569 (z augusta 1988) je opísané, že určité antibiotiká degradovateľné kyselinou sú účinné in vitro proti Helicobacter pylorí.Teraz sa nečakane zistilo, že kombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, teda lát ky, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, napr. inhibítorov protónovej pumpy, Hrblokátorov histamínu, a jednej alebo väčšieho počtu antibakteriálne pôsobiacich zlúčenín, ktoré sú degradovateľné kyselinou, poskytuje vyššiu koncentráciu antibiotika v plazme po orálnom podaní.Predmetom predloženého vynálezu je teda Synergickákombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antíbakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou,s výhradným vylúčením kombinácie dvoch zložiek omeprazolu a claritromycínu, pričom uvedené zložky sú v množstve od l do 200 mg inhibítora protónovej pumpy a do 10 g antíbakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou. Znižením kyslosti v žalúdku je možné zreteľne zvýšiť biologickú dostupnosť antibiotík degradovateľných kyselinou a tak vylúčiť viac denných dávok zlúčeniny, ktoré sú dosiahnuteľné pre lokálny antibakteriálny účinok, rovnako ako pre absorpciu. Voľba úzkospektrálnych antibiotík,napr. benzyl-penícilínu, je výhodná, pretože take antibiotiká majú málo vedľajších účinkov. V dôsledku známych fyzikálne chemických vlastností všeobecne slabej bázy, ako napr. omeprazolu, výber slabých báz, napr. erytromycínu,podporuje zvýšené nahromadenie antibiotika v žalúdočnej stene a žalúdočnej krypte, kde zotrvávajú mikróby, ako napr. Helícabacterpylorí.Potom kombináciou komponentov podľa tohto vynálezu sa dosahuje synergia antimikrobiálneho účinku antibioticky účinných zlúčenín, čo má za výsledok zlepšenú terapeutickú účinnosť.Nová kombinácia je predovšetkým zameraná na ošetrovanie gastropatii, napr. vyvolaných infekciami spôsobenými Helícobacter pylori. Helícobacterpylari je gram-negatívna baktéria tvorená spiríllou, ktorá kolonimje žalúdočnou sliznicou. 0 šetrovanie so všeobecne používanými sarnotnými antibiotikami degradovateľnými kyselinou poskytuje nedostatočný účinok.Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu je v uvedenej kombinácii látkou s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny inhíbítor protónovej pumpy.Kombinácia S-metoxy-Z-f 4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinylmetyl sulíinyl- l H-benzímidazolu (generický názov omeprazol) alebo jeho farmaceutický prijateľných soli a antibiotika degradovateľnćho kyselinou poskytuje predovšetkým vysokú koncentráciu antibiotika v plazme po oráltlom podani.Soľou omeprazolu podľa tohto vynálezu je alkalické,farmaceuticky prijateľnú soľ. Príklady takých solí zahŕňajú anorganické soli, ako soli alkalických kovov, napr. sodnú soľ, draselnú soľ a pod., soli kovov alkalických zemín,napr. vápenatú soľ, horečnatú soľ a pod., amónnu soľ a organické soli, ako soli s organickými aminmi, napr. trimetylamínovú soľ, trietylamínovú soľ, pyridínovú soľ, prokaínovú soľ, pikolinovú soľ, dicyklo-hexylamínovú soľ,MN-dibenzyletyléndiamínovú soľ, N-metylglukamínovú soľ, dietanolamlnovú soľ, trietanolamínovú soľ, tris(hydroxymetylanrinoymetánovú soľ, fenyletylbenzyl-amínovú soľ a dibenzyletylćndiamínovú soľ.Tiež iné inhibítory protónovej pumpy, ako je lansoprazol alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, sa môžu používať podľa tohto vynálezu.Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia vynálezu je v uvedenej kombinácii látkou s inhibičným účinkom na sekrćciu žalúdočnej kyseliny histamínový Hg-blokátor alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ.Kombinácia podľa vynálezu je účinná na gastritídu a peptický vred spôsobený mikróbmi, predovšetkým Helicabacter pylorí.Antibiotiká používané v kombinácii by mali byť takého druhu, ktorý má biologickú dostupnosť, čím sa môže zlepšiť v dôsledku zvýšenia vnútrožalúdočnej hodnoty pH. Antimikrobiálne účinná zlúčenina by mala tiež mať veľmi úzke spektrum účinku, ako má napr. benzylpenicilín.Podľa ďalšieho výhradného uskutočnenia vynálezu je v uvedenej kombinácii antíbakteriálnou zlúčeninou degradovateľnou kyselinou slabo zásadité antibiotikum, výhodne zásada erytromycínu alebo claritromycín, Ďalšími príkladmi sú antibiotika a/alebo ich soli, pri ktorých je na farmaceutické účely na ochranu pred kyselinarni navrhnuté napr. enterálne poťahovanie (napr. Ery-Maxlł).Antibaltteriálny účinok proti Helicobacrer pyrali ako ukazujú hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) makrolidov sa výrazne zníži so zvýšením hodnoty pH prostredia in vitro (Melanoski a kol., ICAAC, abstrakt 713,str. 229 M 9920.Výhodné je, ak je V kombinácii podľa vynálezu inhibitorom protónovej pumpy omeprazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a antibakteriálnou zlúčeninou degradovateľnou kyselinou erytromycin. Taktiež výhodné je, ak je v kombináeii podľa vynálezu inhibítorom protónovej pumpy lansoprazol a antibakteriálnou zlúčeninou degradovateľnou kyselinou clariuomycúi, alebo ak je látkou s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny histamínový Hz-blokátor a antibaktcriálnou zlúčeninou degradovateľnou kyselinou claritromycín.Ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie synergickej kombinácie látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktorá zvyšuje vnútroůilúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou na výrobu liečiva na liečenie gastritídy a peptického vredu.Ďalej sa vynález týka použitia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktorá zvyšuje vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou na výrobu liečiva, ktoré zvyšuje biologickú dostupnosť antibalcteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou.Predmetom tohto vynálezu je taktiež farmaceutický prípravok na použitie pri liečení gastritídy a peptického vredu spôsobeného infekciarni Helicabacter pylori, ktorého účinnými zložkami sú látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny, ktoré zvyšujú vnútrožalúdočnú hodnotu pH, a antibakteriálna zlúčenina degradovateľná kyselinou, s výhradným vylúčením kombinácie dvoch zložiek omeprazolu a claritromycínu.Farmaceutický prípravok podľa tohto vynálezu môže obsahovať obidve účinné zložky v jednej dávkovej forme alebo v oddelených dávkových formách, ako sú dve oddelené tablety alebo kapsuly.Učinné látky podľa tohto vynálezu sa podávajú vo forme farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje účinné látky (napr. voľnú bázu v pripade erytromicínu) alebo v prípade omeprazolu tiež jeho soli, v kombinácii s farmaceuticky prijateľnou nosnou látkou, orálnou alebo parenterálnou cestou. Nosnou látkou spomenutou skôr môže byť tuhá látka, polotuhá látka, kvapalné riedidlo alebo kapsula. Kompatibilné dávkové formy zahŕňajú rôzne typy tabliet,kapsúl, granúl, práškov, kvapalín na orálne podanie, injekcií a pod. Podiel účinnej látky V celej kompozícii tvorí vše obecne od 0,1 do 100 hmotn., výhodne od 0,1 do 95 hmotn.Pri výrobe farmaceutického prostriedku na orálne podanie sa účinná látka môže spracovávať s nosnou látkou,ktoráje vo forme tuhých častíc, ako s laktozou, sacharózou,sorbitolom, manitolom, škrobom, amylopektinom, derivátom celulózy alebo želatinou a môže sa ďalej vložiť klzná mazacia látka, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý alebo polyetylénglykolový vosk. Výsledná kompozicia sa potom lisuje do tabliet. Potiahnuté tablety alebo dražé sa môžu poťahovať potiahnutím jadier tabliet takto vyrobených viskóznym roztokom culau, ktorý obsahuje arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a pod. alebo lakom pripraveným s použitím prchavého organiekćho rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.Mäkké želatínové kapsuly sa môžu vyrábať plnením kompozície zahmujúcej účinnú látku a známy rastlinný olej do kapsúl. Tvrdé želatínové kapsuly sa môžu vyrábať tým,že sa do kapsúl plní granulát alebo pelety, ktoré vždy obsahujú účinnú látku a nosnú látku vo forme častíc tuhej látky,ako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, zemiakový škrob, kukuričný škrob, arnylopektín, derivát celulózy alebo želatína.Dávka omeprazolu alebo jeho soli a antibiotika závisí od potreby jednotlivca (napr. od stavu pacienta, jeho telesnej hmotnosti, veku, pohlavia a pod.), rovnako ako od spôsobu podania. Uvedené všeobecne, orálna dávka môže byť v rozsahu od l do 200 mg omeprazolu za deň a môže obsahovať až 10 g antibiotika degradovateľného kyselinou pre dospelého človeka. Každá dávka môže byť podaná v jednej alebo niekoľkých čiastkových dávkach.Benzylpenicilín sa podáva šiestim zdravým dobrovo 1 níkom samostatne a v kombinácii s omeprazolom a meria sa koncentrácia v plazme. Keď sa benzylpenicilín podáva samostatne, koncentrácie v plazme sú nedostatočné naterapeutický účinok (tabuľka l). Pokiaľ sa benzylpenicilín kombinuje s omeprazolom, dosiahnu sa terapeuticky použiteľné koncentrácie v plazme (tabulka 2). Podobné výsledky sa dosiahnu po orálnom podani laktibionátu erytromycínu a po omeprazolom vyvolanom znížení sekrécie kyseliny u človeka (tabuľky 3 a 4). Semidegradovateľne makrolidy, napr. Hry-Max a claritromycín sa absorbujú v určitom romahu (tabuľky 5 a 7). Ale po podaní inhibítora sekrécie kyseliny, omeprazolu, sa ukazuje zreteľne zvýšená biologická dostupnosť makrolidov, ako ukazuje rozdiel medzi hodnotou CM a AUC u zdravých dobrovoľníkov(tabuľky 6 a 8). Po porovnaní tiež obr. l a obr. 2 sa ukazujú presné koncentrácie Ery-Maxk a claritromycínu v plazme s omeprazolom a bez tejto zlúčeniny. Vysoke koncentrácie antibiotík v plazme po znížení sekrécie žalúdočné kyseliny sú dôkazom veľkého zníženia degradácie použitého antibiotika v žalúdku. To je výsledkom zvýšeného množstva aktívneho antibiotika V gastrickom Iumene, čo má za následok zvýšenie lokálneho antímikrobiálneho účinku. To tiež vedie k váčšiemu množstvu antibiotika dostupného pre absorpciu, čo má za následok zvýšenie hladiny antibiotika v plazme a v tkanive (zvýšenie biologickej dostupnosti). Najlepšie uskutočnenie tohto vynálezu v súčasnosti spočíva v kombinácii omeprazolu s erytromycínom.Tabuľka 1 Konccntrácía beznylpenícilínu v plazme po orálnom podaní v dávke 1,0 g (bez omeprazolu)Počet koncentrácia plazmy , mg/l AUCosôb 53 g 111 /1 EÉÉÉE w ĺEEEEĚ w °° 51 °r° w mm ĚEĚ E w °r° 51 mm mm 0 ° ĚE ĺE °»° 1Tabuľka 2 Konccnirácia bczylpenicilínu v plazma po oràlnom podaní v dávke 1,0 g (s omeprazolom)počet Koncentrácía plazmy, Ing/l Cmýř ÄUC osôb m 9 mg ľ /1Tabuľka 3 l (2) Koncentrácia laktobionátu erytromycínu v plazme po orálriom podaní v dávke 1,0 g (bez predchádzajúceho ošetrenia omeprazo lom)Tabuľka 3 2 (2) Koncentrácia laktobionátu erytromycínu V plazme po orálnom podaní v dávke 1,0 g (s predchádzajúcim ošetrením omeprazolom)Počet Hladina v ing/l v sére pri uvedenom časeTabuľka 4 Kinetickć hodnoty po orálnom podaní alebo podaniach laktibionátu erytromycínu ôsmím zdravým dobrovoľníkom so spo ločným podaním omeprazolu a bez takého podania. Dobrovoľníci sa počas štúdie krížom zamieňajú.C (ms/l) Tmnx (h) AUC (H - ms/l) stredná hodnolanľsmerodahá odch lka stred 0 - 6 H 8,38 ms 21,74 ta,í 0,32 ms 0,83 o ss

MPK / Značky

MPK: A61K 31/44

Značky: žalúdočnej, antibakteriálnej, sekréciu, prípravok, použitie, synergická, farmaceutický, degradovateľnej, inhibíčnym, kyselinou, látky, kombinácia, zlúčeniny, účinkom, kyseliny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-282420-synergicka-kombinacia-latky-s-inhibicnym-ucinkom-na-sekreciu-zaludocnej-kyseliny-a-antibakterialnej-zluceniny-degradovatelnej-kyselinou-jej-pouzitie-a-farmaceuticky-pripravok.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Synergická kombinácia látky s inhibičným účinkom na sekréciu žalúdočnej kyseliny a antibakteriálnej zlúčeniny degradovateľnej kyselinou, jej použitie a farmaceutický prípravok</a>

Podobne patenty