Použitie progestačného prostriedku a substrátu a/alebo donoru oxid dusnatý-syntázy na prípravu liečiva na liečenie preeklampsie a predčasného pôrodu

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Progestačný prostriedok v kombinácii so substrátom oxid dusnatý syntázy, donorom oxidu dusnatého alebo obidvoch, prípadne v ďalšej kombinácii s jedným alebo viacerými inhibítormi cyklooxygenázy, PGI2-mimetikami, inhibítorom tromboxánu (TXA2), zlúčeniny majúcej TXA2-agonistické a TXA2-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninou majúcou TXA2-antagonistické a PGI2-mimetické aktivity a TXA2 agonistmi, sa používa na prípravu liečiva na liečenie preeklampsie a predčasného pôrodu u gravidnej samice cicavca.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu liečenia preeklampsie a predčasného pôrodu kombináciou progestačného prostriedku a oxid dusnatý syntáza-substrátu, donora oxidu dusnatého alebo obidvoch, samotných alebo v ďalšej kombinácii s jedným alebo viacerými cyklooxygenázovými inhibítormi,Pülz-mímetíkami, tromboxán (TXAZ) inhihítorom, zlúčeninou majúcou TXAg-agonistické a TXAZ-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninou majúcou TXAZ antagonistickć a PGlg-mimetickć aktivity a TXA, antagonistov a farmaceutických prípravkov obsahujúcich takéto kombinácie.Preeklampsia, toxemia alebo eklampsia môžu byť význarnným zdravotným problémom počas tehotenstva a môžu spôsobiť retardáciu rastu plodu, mortalitu a morbiditu plodu, predčasný pôrod a smrť matky. Etiológia tejto choroby nie je známa a nie je dostupná účinná terapia. Preeklarnpsia v tehotenstve je charakterizovaná triádou hypertenzia, patologický edém a proteinúria. Táto choroba postihuje 6 až 10 všetkých tehotných.V poslendom čase bolo zistené, že oxid dusnatý je z endotelía odvodený relaxačný faktor (endothelium derived relaxing factor EDRF) z endotelia krvných ciev. Oxid dusnatý je považovaný za hlavný mediátor v kontrole vaskulámej reaktivity. Oxid dusnatý je syntetizovaný z L-arginínu oxid dusnatý-syntázou umiestnenou v endoteliálnych bunkách. Oxid dusnatý môže byť tiež generovaný aplikáciou rôznych donorov oxidu dusnatćho, ako je nitroprusid sodný, nitroglycerín, glyceryltrinitrit, SIN-l, izosorbid mononitrit, izosorbid-dinitrit atď.Liečenie gravidných krýs inhibítorrni oxid dusnatý-syntázy, ktoré sú analógmi L-argínínu (ako je L-NAME, metylester, NG-nitro-L-arginínu) vedie k zvýšenému tlaku, retardovanému rastu plodu a proteinúrii. Inhibícia oxid dusnatý-syntázy tak produkuje stavy a symptómy zhodné s preeklampsiou tehotenstva a je zrejmé, že preeklampsia je priamym výsledkom zníženia syntézy oxidu dusnatćho a/alebo zmeny v regulácii vaskulámeho tonusu. Tieto stavy zvyšujú krvný tlak, znižujú krvný tok k plodu, retardujú vývoj plodu a spôsobujú proteinúriu. Činidlá, ktoré zvyšujú hladiny oxidu dusnatćho, sú preto vhodné na liečenie preeklampsie tehotenstva. Pretože oxid dusnatý tiež znižuje kontraktilitu maternice počas tehotenstva, sú tiež donory oxidu dusnatého vhodné na použitie na vyvolanie pôrodu.Účinky oxidu dusnatého na hladké svalstvo závisia od aktivácie guanylát-cyklázy a vývoja cMP na dosiahnutie relaxácie a tento stupeň je závislý od progesterónu. Kombinácie donorov oxidu dusnatého s progesterónom sú účinné najmä na liečenie preeklampsie a predčasných pôrodov.EP 0441119 A 2 opisuje použitie L-arginínu pri liečení hypertenzie a iných vaskulámych chorôb. Uvádza, že mechanizmus, pomocou ktorého je L-arginín účinný na tento účel, je ten, že tento môže byť fyzíologickým prekurzorom,nzýúčinnejšieho uvoľňujúceho faktora odvodeného z endotelia, oxidu dusnatćho. Použitie L-arginínu v kombinácii s inými farmaceutický aktívnymi činidlarni nie je v tejto publikácii opísanć.Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob prevencie a liečenia preeklampsie kombináciou progestačnćho prostriedku a substrátu oxidu dusnatého a/alebo donora.Ďalším predmetom je poskytnutie takej metódy, v ktorej sa progestačný prostriedok použije v kombinácii so sub sírátom oxidu dusnatćho a/alebo jeho donorom na prevenciu a liečenie preeklampsie.Ďalším predmetom je poskytnutie metódy prevencie a liečenia predčasných pôrodov s použítím progestačného prostriedku v kombinácii so substrátom a/alebo donorom oxidu dusnatého.Ďalším predmetom je poskytnutie farmaceutíckých kompozícii vhodných na vykonanie spôsobov podľa tohto vynálezu.Ďalšie predmety budú zrejmé odborníkom v odbore, ku ktorým je tento vynález smerovaný.Vynález sa týka metódy liečenia najmenej jednej z chorôb gravidnej samice, preeklampsie a predčasného pôrodu zahmujúcej podávanie gravidnej sarnici majúcej tieto symptómy(a) progestačného prostriedku a (b) jedného a/alebo obidvoch oxid dusnatý-syntáza substrátu a donora oxidu dusnatého, samotných alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými cyklooxygenázovými inhibítormi, PGIZ-mimetikami, tromboxún (TXA 2) inhihítorom, zlúčeninou majúcou TxAz-agonistickć a TXAZ-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninou mýúcou TXA, antagonistické a PGlz-mimetické aktivity a TXA antagonistov v množstve, ktoré je účinné na zmiemenie týchto symptómov. Množstvo podávaného progestačnćho prostriedku je bioekvivalentnć 50 až 300 mg injektovaného progesterónu a množstvo oxid dusnatýsyntáza substrátu, donora oxidu dusnatého alebo obidvoch je účinne bud na zvýšenie L-arginínu v krvnom obehu u gravidnej samice, ktorej je kompozícia podávané o aspoň asi l mmól nad normálne 2 až 3 mmolárne cirkulujúce hladiny, alebo zvýšenie hladín donora oxidu dusnatého na asi l až 100 nmoláme (nanomoláme).Z hľadiska ďalšej metódy sa tento vynález týka metódy liečenia predčasného pôrodu u gravídnej samice, ktoré zahrnuje podanie gravidnej sarnici majúcej tieto symptómy(a) progestačného prostriedku a 0 jedného a/alebo obidvoch oxid dusnatý-syntáza substrátu a donora oxidu dusnatćho účinného na ukončenie predčasného pôrodu, samotných alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými cyklooxygenázovými inhibítormi, PGlg-mimetikona, tromboxán (TXAZ) inhihítorom, zlúčeninou majúcou TxAz-agonistickć a TXAZ-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninou majúcou TXA, antagonistickć a PGlz-mimetické aktivity a TXA, - antagonistov v množstve, ktoré je účinne na zmiemenie týchto symptómov. Množstvo podávanćho progestačného prostriedku je bioekvivalentnć 50 až 300 mg injektovanćho progesterónu a množstvo oxid dusnatý-syntáza subsüáttx, donora oxidu dusnatćho alebo obidvoch je účinné bud na zvýšenie L-arginínu v krvnom obehu u gravidnej samice, ktorej je kompozícia podávaná o aspoň asi l mmól nad nomiálne 2 až 3 mmoláme církulujúce hladiny, alebo zvýšenie hladín donora oxidu dusnatćho na asi l až 100 nmoláme (nanomolárne).Z hľadiska produktu sa vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej (a) progestačný prostriedok a (b) aspoň jednu látku z oxid dusnatý-syntáza substrátu a donora oxidu dusnatćho, samotné alebo v ďalšej kombinácii s jedným alebo viacerými cyklooxygenazovými inhibítormi,PGlz-rrtimetikom, tromboxan (TXAz) inhihítorom, zlúčeninou majúcou TXAZ-agonístickć a TXA 2-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninou majúcou TXAZ-antagonistieké a PGll-mimetické aktivity a TXAZ antagonistov s množstvom predgestačnćho prostriedku na jednotku dávky, ktoré je bioekvivalentnć 50 až 300 mg injektovanćho progesterónu a množstvo oxid dusnatý-syntáza substrátu, donora oxidu dusnatćho alebo obidvoch je účinné bud na zvýšenie L-arginínu v krvnom obehu o aspoň asi l nmól nad nonnálne 2 až 3 mmolárne cirkulujúce hladiny alebo zvýšenie hladíndonora oxidu dusnatého na asi 1 až 100 nmoláme (nanomoláme).V ďalšom aspekte sa tento vynález týka použitia (a) progestínu a (b) oxid dusnatý syntáza substrátu, donora oxidu dusnatého alebo obidvoch, prípadne, v ďalšej kombinácii s jedným alebo viacerými cyklooxygenázovými inhibítonni, PGIZ-mintetikom, tromboxán (TXA 1) inhibitorom,zlúčeninou majúcou lXAz-agonistícké a DšAz-inhibujúce vlastnosti, zlúčeninou majúcou TXAz-antagonistické a PGlz-mimetickć aktivity a TXA antagonistov na výrobu lieku na liečenie aspoň jednej z chorôb zahmujúcich preeklampsiu a predčasný pôrod.Vo výhodnom vyhotovení sa (a) použije v množstve,ktoré je bioekvivalentné 50 až 300 mg injektovanćho progesterónu, a (b) v množstve, ktoré je účinné na zvýšenie kwnej hladiny cirkulujúeeho L-arginínu o aspoň asi l mmól nad nonnálne 2 až 3 mmoláme cirkulujúce hladiny.Vo výhodnom vyhotovení vynalezu je samicou cicavca žena postihnutá preeklampsiou.V ešte ďalšom výhodnom vyhotovení vynálezu je samicou cicavca žena, u ktorej sa prejavujú piimaky predčasného pôrodu.Podľa ďalšieho aspektu je samicou cicavca žena a (b) je substrát oxidu dusnatého syntázy.Vo výhodnom vyhotovení je substrátom L-arginín.Podľa ďalšieho vyhotovenia je samicou cicavca žena a(b) je donor oxidu dusnatého.Vo výhodnom vyhotovení je donorom oxidu dusnatého nitroprusid sodný, nitroglycerín, glyceryltrinitrit, SIN-l,izosorbidmononitrit alebo izosorbiddinitrit.V ďalšom vyhotovení môže byť donor oxidu dusnatćho podávaný orálne.V ďalšom vyhotovení je samicou cicavca žena a substrát alebo donor oxidu dusnatéhoje upravený na podanie v kombinácii s inhibitorom cyklooxygenázy.Preferovanéje použitie aspirínu ako inhibltora.V ešte ďalšom vyhotovení vynálezu je samicou cicavca žena a substrát alebo donor oxidu dusnatćho je upravený na podanie v kombinácii s ľGlz-mimetikomV ďalšom vyhotovení je samicou cicavca žena a progestínom je progesterón.Metódy podľa vynálezu liečia stavy preeklampsie alebo predčasného pôrodu, alebo ich kombináciu u gravidnej samice cicavca, najmä človeka, ktorá manifestuje ich symptómy, alebo kde je vysoké nebezpečenstvo, že k týmto stavom dôjde, napr. podľa priebehu predchádzajúcej alebo súčasnej gravidity.Pretože tieto nenormálne stavy sú spôsobené alebo zhoršenć podnormálnou syntézou oxidu dusnatého, sú ako substráty oxid dusnatý syntázy, napr. L-arginin, tak donory oxidu dusnatćho, napr. nitroprusid sodný, nitroglycerín,glyceryltrinitrát, SIN-1, izosorbid mononitrát a izosorbid dinitrát, vhodné na zmiemenie ich symptómov a v jednom aspekte metódy podľa vynálezu je používaná kombinácia obidvoch.Synergický účinok sa dosiahne, ak je progestačný prostriedok podávaný súčasne so substrátom oxidu dusnatého a/alebo donorom kyseliny dusičnej.Metódy podľa vynálezu a farmaceutické kompozicie podľa vynálezu tak využívajú kombinácie a) progestačnćho prostriedku, napr. progesterónu a b) niektorej alebo obidvoch z látok zahmujúcich donor oxidu dusnatého a substrát oxid dusnatý syntázy a pripadne c) jeden alebo viacero inhibítorov cyklooxygenázy, napr. aspirin, PGlz-trtimetikum, napr. iloprost a cicaprost, inhibítor tromboxánukyseliny 4-2-(1 H-imidazol-l-yD-etoxyj-benzoovej, UK 37248), dazmegrel S-(IH-irtüdazol-l-y 1 metyl)-2-metyl-1 H-indol-l-propánová kyselina, UK 3885), ozagrel (34-(lH-imidazoH-ylmetyl)fenyl-2-propénová kyselina, OKY-046) a pirmagrel (imidazol,5-apyridín-5-hexànová kyselina, CGS-13080), zlúčeniny majúce TXAragonístickć a TXAz-inhibujúce vlastnosti, napr. ridogćl (5-3-pyridinyl 3-(triíluórmetyl)fenylmety 1 én-arnínooxypentánová kyselina, R-68070) a labogrel (7-fenyl-7-(3-pyridinyD-G-heptćnová kyselina), zlúčeniny majúce TXA 2-antagonistickć a PGlymimetické aktivity, napr. 7-3-(difenylmetoxy)-imino-bicyklo 2.2. lhept-2-yl-5-heptánová kyselina, EP OSS-rar) a 7-3-(difenylmetoxy)iminometylbicyklo-2.2.2-okt-5-en-2-yl-5-heptánová kyselinaPríklady kombinácií aktívnych činidiel, ktoré môžu byť podávané súčasne so substràtom oxidu dusnatého a/alebo donorom oxidu dusnatého a progesterónom (alebo iným progestačným prostriedkom) sú nízke dávky aspirlnu (alebo iného inhibítora cyklooxygenázy, PGlz-mimetík (napr. iloprost, cicaprost), kombinácia PGIZ-mimetík a nízkej dávky aspirinu.Príklady dávkových rozmedzí typických NO-substrátov a NO-donorov (per os) súnitroprusid sodný rozmedzie 500 - 2 000 pg/kg/deň nitroglycerin 0,5 až l 0 mgĎalej sú uvedené typické orálne dávkovć rozmedzia aktívnych činidiel súčasne podávaných so substrátom alebo donorom oxidu dusnatćho progestíny denná dávka bioekvivalentná 50 - 300 mg progesterónu ldeň, napr. injektovateľnej suspenzie medroxyprogesterón aeetátu na poskytnutie jeho týždermej davky 100 až 1 000 mg, alebo tablety alebo dražé poskytujúce jeho orálnu dávku 5 - 10 mg/deň, injektovateľný roztok týždennej dávky 250 až 500 mg, tablety, kapsuly alebo draž/ć northindron acetátu, ktoré poskytujú dennú dávku 5 - 20 mg. Cicaprost 5 - 100 g/kg/deň p. o.Farmakologicky aktívne činidlá používané v tomto vynáleze môžu byť podávané v zmesi s bežnými prísadami,t. j. farmaceuticky prijateľnými kvapalnými, polokvapalnými alebo pevnými organickými alebo anorganickými nosičmi vhodnými napr. na parenterálnu alebo enterálnu aplikáciu a ktoré nereagujú nežiaducim spôsobom s aktívnou zlúčenínou, ak sú s ňou v zmesi. Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče zahmujú, ale nie sú tak obmedzené, vodu,soľné roztoky, alkoholy, rastlinné oleje, polyetylénglykoly, SK 282292 B 6želatínu, laktózu, amylózu, stearát horečnatý, mastenec, kyselinu kremičitú, viskózny parañn, parfumovaný olej, m 0 noglyceridy a díglyceridy mastných kyselín, estery pentaerytritolu a mastných kyselín, hydroxymetylcelulózu, polyvínylpyrolidón atď. Fannaceutické prípravky môžu byť sterilizované, a ak je to žiaduce, zmiešané s pomocnýmí čínidlami, napr. lubrikantmi, chrániacimi činidlami, stabilizátonní, zmáčacími činidlamí, emulgátonni, soľami na ovplyvnenie osmotického tlaku, puframi, farbivami, ochucovacími a/alebo aromatickými substanciami a podobne,ktoré nežiaducim spôsobom nereagujú s aktívnymi zlúčeninarm.Na parenterálne podanie sú najmä vhodné roztoky,hlavne olejové alebo vodné roztoky, ako i suspenzie, emulzie alebo implantáty vrátane čapíkov. Výhodnými jednotkovými dávkami sú ampulky.Vo výhodnom vyhotovení je prípravok podľa vynálezu upravený na zhltnutie.Na enterálnu aplikáciu sú obzvlášť vhodné jednotkové dávkové formy, napr. tablety, dražé alebo kapsuly majúce mastencový a/alebo karbohydrátový nosič alebo spojivo,alebo podobne, kde nosičom je výhodne laktóza a/alebo kukuričný šlcrob, a/alebo zemiakový škrob časticovité pevné látky, napr. granuly, a kvapaliny a polokvapaliny,napr. sirupy a elixíry a podobne, kde sa používa sladiace vehikulum. Prípravky s udržiavaným uvoľňovaním môžu byť formulované tak, že v nich obsiahnutá aktívna zlúčenina je chránená rôzne degradabilnými poťahmi, napr. mikroenkapsuláciou, nasobnými poťahmi atď.Na orálne podanie sú vhodné, inter alia, tablety, dražé,kapsuly, pilulky, granuly, suspenzie a roztoky. Každá jednotková dávka, napr. polievková lyžica, obsahuje 5 až 5 000 mg každého aktívneho činidla.Roztoky na parenterálne podanie obsahujú napríklad 0,0 l až l každého aktívneho činidla vo vodnom alebo alkoholickom roztoku.Substrát a/alebo donor oxidu dusnatého môže byť podaný ako zmes s progestačným prostriedkom a akýmkoľvek iným vhodne aktívnym prípravkom alebo ako oddelená jednotková dávková forma, buď súčasne a/alebo v čase odlíšnom od ďalšieho prípravku počas dňa.Kombinácia aktívnych prípravkov je výhodne podávaná aspoň raz denne (ak nie je podávaná v dávkovej forme,ktorá dodáva aktívny prípravok kontinuálne) a výhodnejšie niekoľkokrát denne, napr. v 2 až 6 rozdelených dávkach. Typická dávka je asi 0,5 až 1000 mg každého aktívneho prípravku, i ked prípravok menej aktívny, napr. L-arginín,vyžaduje oveľa vyššie orálne dávky, napr. 500 až 10 000 mg a iné prípravky, napr. nítroprusid sodný, vyžadujú nižšiu dávku, napr. S 00 až 2 000 g/kg/deň. Typické dávky nítroglycerinu sú orálne 2,5 mg 2 x denne, 0,8 mg l - 4 x denne a mg/h. Pretože LDso dávky väčšiny z týchto aktívnych činidiel sú známe v odbore, môže sa začať s nižším dávkovým režimom a dávka sa môže zvyšovať až do dosiahnutia pozitívneho účinku alebo je možné začať s vyšširn dávkovým režimom, napr. v kritickej situácii a dávku znižovať, len čo bolo dosiahnuté zmiernenie symptómov.Ako L-arginín, tak progesterón alebo bioekvivalent íného progestínu) by mali byť ľuďom podávané v dávke,ktorá produkuje v krvnej plazme hladiny l - 5 mmol/ml a 300 - l 000 ng/ml (0,9 - 3 mól/l). NO-donor, napr. nitroprusid sodný, by mal byť podávaný s progesterónom (alebo bioekvivalentom iného progestínu) v dávke produkujúcej V krvnej plazme hladiny asi 1 - 10 mól/l a 300 až 1000 ng/mlPrehľad obrázkov na výkresochObr. l je séria grafických záznamov znázorňujúca vplyv L-arginlnu na spontánne sťahy prúžkov maternice krysy v 18. dni gestácie.Obr. 2 predstavuje relaxačné účinky závislé od dávky L-arginínu (0,1 mM až 10 mM) na spontánne sa sťahujúce prúžky krysej matemice v rôznych štádiách gestácie, počas dodávania a post partum. Tkanivá boli získané v 17. - 22. dni (d 17, d 18, dl 9 a d 22) gestácie, v 22. dni (d 22 del) počas spontármeho pôrodu (pôrod l - 3 mláďatá) alebo l. deň(dlpp) a 2. (d 2 pp) deň post partum. Priebeh kompletnej inhibície spontánnych sťahov matemice je závislý od dávky. Dáta sú analyzované opakovaním meraní ANOVA na siedmich skupinách. Účinky L-arginínu z kontrakcií l mM sú významne (P 0,0 l) znížené v priebehu spontánneho pôrodu pri podaní post partum V porovnaní s inými dobami. Každá hodnota predstavuje priemer as. E. M. Celkový počet prúžkov študovaných V každej časovej perióde bol 8 až 16 zo 4 - 6 zvierat na skupinu.Obr. 3 účinky dávkovej ozvy L-arginínu (0,6 mM až 10 mM) na sponlánnu konüalctilitu prúžkov maternice z ovarektomizovaných dospelých krýs. Zvieratá dostali s. c. injekciu 1 g estradiolu - 17 b (OVX E), 2 mg progesterónu(OVX P), estradiolu a progesterónu (OVZ E P) v sezamovom oleji samotnom (OVX olej) po 3 dni pred meraniami kontraktility. Hodnoty sú priemery lSEM zo štyroch prúžkov z každého zvieraťa zo 4 krýs na skupinu. Dáta sú analyzované meraniami ANOVA na štyroch skupinách. P 0,05 OVX P vs PVX E.Obr. 4 krivky S-brÓm-cGMP dávkovej relaxačnej ozvy pre tkanivo matemice z krýs spontánne rodiacich v termíne(DEL), predtermínom so ZK 299 (PRETERM DEL) a nerodiacich (NONDEL) v 18. dni gestácie. Každý bod predstavuje priemer tSEM pre štyri prúžky z každého zvieraťa zo 4 krýs na skupinu.Obr. 5 je stĺpcový graf ktorý predstavuje vplyv 50 mg hypertenmého činidla L-NAME, na krvný tlak testovaných zvierat, samotného alebo v kombinácii s jednou alebo oboma zlúčenínami - L-arginínom a promegestónom (R-5020).Obr. 6 je stĺpcový graf, ktorý predstavuje vplyv rovnakých pokusov na hmotnosť plodu pri použití týchto zlúčenín.Grafické čiarové záznamy na obr. l ukazujú, že podanie L-arginínu (1 - 3 mM) (A, B, E), nitroprusidu sodného(5 mM) (C), oxidu dusnatého (0,1 mM) (D) do svalových kúpeľov produkuje podstatné relaxácie. Vplyvy L-arginínu boli obrátené pomocou L-NAME (3 mM) (B) a metylénovej modrej (0,1 mM) (E). Sú to typické záznamy 8 až 16 prúžkov zo 6 zvierat v každej skupine. Každá výchylka od základnej linie predstavuje kontrakciu.Čiarový graf na obr. IC ukazuje, že podanie nitropiusidu sodného (SNP) spôsobuje udržiavanú relaxáciu v spontánne sa sťahujúcicb prúžkoch matemice po perióde zotrvania a že tkaniva v relaxovanom stave odpovedajú na chlorid draselný. Podobné záznamy boli získané na 12 prúžkoch matemice od 4 zvierat.Čiarový grafický záznam na obr. ID ukazuje relaxáciu dosiahnutú pri autentickom plynnom oxide dusnatom(0,1 mM). Podobné záznamy boli získané z 8 prúžkov od 4 zvierat.Čiarové grafické záznamy na obr. E ukazujú, že L-arginín (l mM) produkuje relaxáciu spontánnych kontrakcií tkanív a že účinky boli opakovateľné na rovnakom prúžku(ako na obr. lA) a že relaxačný účinok L-arginínu (l mM) bol zrušený metylénovou modrou (0,1 mM), ak bola táto pridaná pred podaním L-arginínu (B).V pokusech, ktorých výsledky sú uvedené v grafe na obr. 2, boli tkaniva získané v dňoch 17 - 22 (dl 7, dl 8, d 19 a d 22) gestácie, dni 22 (d 22 del) počas spontánneho pôrodu (pôrod l - 3 mláďat) alebo V deň l (dlpp) a 2 (d 2 pp) po pôrode. Trvanie kompletnej inhibicie spontánnych sťahov matemice je závislé od dávky. Učinky L-arginínu od koncentrácii l mM sa významne (P 0,0 l) znižujú počas spontánneho pôrodu v termine a po pôrode v porovnaní so všetkými inými obdobiami. Každá hodnota predstavuje priemer is. E .M. Celkový počet prúžkov skúmaných v každej časovej perióde bol 8 - 16 zo 4 - 6 zvierat na skupinu.V pokusech, ktorých výsledky sú uvedené na obr. 3,bola negravidným ovarektomizovaným krysám podaná s. c. injekcia 1 g estradiol-l 7-ĺl (OVX E), 2 mg progesterónu(OVX P), estradiol a progesterón (OVX E P) v sezamovom oleji alebo olej samotný (OVX olej) po tri dni pred meraniarni kontraktility. Hodnoty sú priemer as. E. M. Celkový počet prúžkov skúmaných v každej časovej perióde bol 8 - 16 zo 4 - 6 zvierat na skupinu. P 0,05 OVXPvs 0 VSEKrivky na obr. 4 predstavujú dávkovú relaxačnú ozvu na S-bróm-CGMP pre tkaniva maternice krýs rodiacich spontánne V termine (DEL), pred termínom so ZK 299(PRETERM DEL) a nerodiacích (NONDEL) v IS. deň gestácie. Každý bod predstavuje priemer lS. E. M. pre 4 prúžky z každého zvieraťa zo 4 krýs na skupinu.Hodnoty v tabuľke 1 ďalej ukazujú vplyv L-NAME infúzie na krvný tlak (mm Hg) u kotných krýs.Priemery s odlišnými indexmi sa významne odlišujú (P 0,05).Údaje v nasledujúcej tabuľke 2 predstavujú pôrod a porodenć mláďatá pri L-NAME infúzií kotným krysam.Kontrola L-Name 25 m deň 50 m deň deň pôrodu 22,3 t 0,2 22,4 10,2 22,7 t 0,2celkový počet mlàdm 59 65 56počet mŕtvych rnláďat hmotnosť mláďatPriemery s roždielnymi indexmi sa významne odlišujúĎalší pokus spoužitlm L-NAME indukovanej preeklampsie ukazuje, že liečenie L-arginínom samotným čiastočne znižuje krvný tlak (obr. 5). Podobne zvieratá ošetrené s L-NAME a R 5020 (promegestón), progestačným činidlom, ktoré nemá žiadny antiminerálkortikoidný vplyv alebo ine antagonistické alebo agonistické vlastnosti, tiež majú čiastočne zníženú L-NAME indukovanú hypertenziu. Ako je tiež znázomené na obr. 5, ak sa rovnaké dávky L-arginínu a R 5020 podávajú súčasne, znižuje ich kombinovaný účinok krvný tlak na normálnu hladinu.Navyše hodnotenie hmotnosti plodu rovnakých zvierat ošetrených, ako je oplsanć, ukazuje vnútromatemicovú retardáciu plodu (znížená hmotnosť plodov), typické preeklatnptické plody (obr. 6). Ošetrenie preeklamptických skupín zvierat buď L-arginínom samotným alebo sarnotným R 5020 slabo, ale štatisticky významne, zvyšuje hmotnosti plodov. Ako je tiež znázomené na obr. 6, kombinovaný účinok dvoch zlúčenín podavaných spoločne, významne zvyšuje hmotnosť plodu proti hmotnosti pozorovanej s ktoroukoľvek zo zlúčenín samotných, čo je pre prežitie plodu za týchto podmienok významné.Z uvedených štúdii bol urobený úver, že kombinované ošetrenie L-argininom s progestačným prostriedkom, ktorého aktivita je čistá, ako je R 5020, poskytuje výsledky,ktoré nemohli byt dosiahnuté ani s jedným typom lieku samotného. Štúdie ukazujú, že táto účinnosť je založená na schopnosti progestačného prostriedku zvyšovať účinnosť oxidu dusnatého (alebo L-arginlnu ako substrátu oxidu dusnateho), dilatovať krvné cievy, a tým znižovať krvný tlak, ako i zvyšovať fetalmatemálnu profuziu, a tým zvyšovať hmotnosť plodu.Kombinovaný účinok kombinácie týchto činidiel je prekvapujúco vysoký, a čo je dôležitejšie, sú pozorované významné vplyvy na plod a matku pri ošetrení touto kombináciou. Predchádzajúce poznatky nenaznačujú, že táto kombinácia by mohla poskytnúť tieto výhody, pretože základom pre ne nie je jednoduchá kombinácia dvoch agonistických zlúčenín, ale namiesto toho je poskytnutý progestínom senzitizujúci oxid dusnatý. Štúdia jasne ukazuje,že progestiny zvyšujú efektorový systém pre oxid dusnatýSpôsob liečenia podľa tohto vynálezu môže byt tiež použitý na liečenie hypertenúe (ako samic, tak samcov), klimakterických ťažkostí (návaly, zmeny nálady) u menopauzálnych žien, trombotickć poruchy, menštruačné ťažkosti(dysmenorrhea, funkčné matemicové lcrvàcanie) a hemorrhagia atď. pri použití tu opísaného dávkovćho režimu.Bez ďalších pokusov sa predpokladi že odborník v odbore bude môcť pri použití predchádzajúceho postupu predložený vynález plne využiť, Preferovanć špecifické vyhotovenia sú preto mienené iba ako ilustrujúce a neobmedzujúce žiadnym spôsobom predložený vynález.Citované opisy všetkých prihlášok, patentov a publikácii sú tu zahmuté ako odkazy.Tehotnej žene (asi 20 - 40 rokov, 60 - 80 kg) zvyčajne v druhej polovici tehotenstva a majúcej symptómy preeklarnpsie, zahmujúcej hypertenziu (asi 140 mm systolický a nad 90 mm diastolický tlak, edém a proteinúriu, sa podáva 0,5 až 20 g L-arginínu a 200 mg mikronizovaného progesterónu per os denne v troch rozdelených dávkach až do zmiemenia symptómov. Potom sa podáva 0,5 až 5 mg L-arginínu a 60 mg progesterónu per os denne až diastolický tlak stúpne nad 80 mm, so zvyšujúcou sa dávkou L-arginínu od 5 do 20 mg denne až do remisie opätovne sa objavujúcich symptómov.Zodpovedajúcej žene, majúcej rovnaké symptómy, ako sú opisané v príklade l, sa podava denne 2 x 2,5 mg nitro

MPK / Značky

MPK: A61K 31/57

Značky: liečivá, donoru, prostriedku, dusnatý-syntázy, liečenie, preeklampsie, přípravu, použitie, predčasného, substrátů, progestačného, pôrodu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-282292-pouzitie-progestacneho-prostriedku-a-substratu-a-alebo-donoru-oxid-dusnaty-syntazy-na-pripravu-lieciva-na-liecenie-preeklampsie-a-predcasneho-porodu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie progestačného prostriedku a substrátu a/alebo donoru oxid dusnatý-syntázy na prípravu liečiva na liečenie preeklampsie a predčasného pôrodu</a>

Podobne patenty