Použitie benzopyránových analógov, benzopyránové analógy, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Číslo patentu: 281507

Dátum: 08.11.1995

Autori: Upton Neil, Evans John Morris, Thompson Mervyn

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané je použitie benzopyránových analógov všeobecného vzorca (I), v ktorom majú X, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 charakteristické významy uvedené v opisnej časti a farmaceuticky prijateľné soli týchto zlúčenín. Tieto zlúčeniny sú vhodné na liečenie a/alebo profylaxiu anxiozity a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať s antikonvulzívnymi prostriedkami. Opísané sú aj zlúčeniny všeobecných vzorcov (Ia), (Ib), (Ic), a (Id), ktorých premenné sú uvedené v opise a sú definované vo vzťahu k vzorcu (I), ako aj spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových benzopyránových zlúčenín,spôsobu ich prípravy a použitia V medícine.Publikovanà európska patentová prihláška č. 0126311 uvádza substituované benzopyránovć zlúčeniny, ktoré znižujú krvný tlak, zahmujúce ő-acetyl-tgigg-4-(iluórbenzoylamino)-3 ,4-dihydro-2,2-dímetyl-2 H- l -benzopyran-S -ol.Tiež EP-A-O 376 524, EP-A-O 205 292, EP-A-0 250 077, EP-A-O 093 535, EP-A-O 150 202, EP-A-0 076 075 a WO/89/ 05808 (Beecham Group plc) opisujú určité benzopyránove deriváty, ktoré majú antihypertenzívny účinok.(l)ndustries Ltd) tiež opisujú určité benzopyránové deriváty, o ktorých sa predpokladá, že majú antihypertenzívnu aktivitu.EP-A-O 430 621 a EP-A-O 385 584 (Beecham Group plc) opisujú rozlíšenie určitých medziproduktov užitočných pri príprave zlúčenín opisaných v uvedených patentových prihláškach.EP-A-O 194 884 (E. Lilly) opisuje určité aminosubstituované benzopyránove deriváty, ktore majú antikonvulzívnu aktivitu.Teraz bolo prekvapujúco zistené, že určité zlúčeniny vzorca (I) majú anxiolytickú a antikonvulzívnu aktivitu a predpokladá sa, že sú užitočné pri liečení alebo prevencii mánie, depresie a účinkov spojených s odvykaním od návykových látok.Vynález poskytuje použitie benzopyránových anológov vzorca (I)buď jeden z R a R 2 je vodík a druhý je vybraný zo skupiny vodík Cucykloalkyl, Cpőalkyl voliteľne prerušený kyslíkom alebo substituovaný s hydroxylom, Cmalkoxy alebo substituovaný aminokarbonyl, Cmalkylkarbonyl, C 15 alkoxykarbonyl, Cpsalkylkarbonyloxy, Cwalkoxy, Cwalkylhydroxyalkyl, nitro, kyano, halogén, trifluóimetyl, trifluórmetoxy, CF 3 S alebo skupina CF 3-A-, kde A je -CFz,-C 0-, -CHz- alebo CH(OH), tritluórmetoxy, Cmalkylsulñnyl, Cjjgalkylsulfonyl, Cjrőalkoxysulñnyl, Cmalkoxysulfonyl, aryl, aryl CH-cykloalkyl, heteroaryl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylsulñnyl, heteroarylsulfmyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, v ktorých aromatieke jadro je voliteľne substituovanć, Cjgalkylkarbonylamino, CH, alkoxykarbonylamino, Cpóalkyl-tiokarbonyl, Cpóalkoxy-tiokarbonyl, Cláalkyl-tiokarbonyloxy, l-merkaptocząalkyl, formyl, alebo aminosulñnyl, aminosulfonyl alebo aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, akákoľvek amino skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma Cmalkyl sku pinami, alebo Cjjgalkylsulñnylamino, C 14 alkylsulfonylamíno, CM alkoxysulñnylamino alebo Cjgalkoxysulfonylamino, alebo etylenyl tenninálne substituovaný s Casakylkarbonylom, nítro alebo kyano, alebo -C(Calkyl)NOH alebo -C(C,alkyl)NNH 2 alebo jeden z R 1 a R 2 je niüo, kyano alebo C,3 alkylkarbonyl a druhý je metoxy alebo amino voliteľne substítuovaný jedným alebo dvoma Cmalkylmi alebo C 24 alkanoylmijeden z R 3 a R je vodík alebo CM alkyl a druhý je CM alkyl alebo Rza R spolu sú C 25 polymetylénR 5 je Chbalkylkarbonyloxy, benzoyloxy, ONOg, benzyloxy,fenyloxy alebo CM alkoxy a R 6 a R 9 sú vodík alebo R 5 je hydroxy a R 6 je vodík alebo Cmalkyl a R 9 je vodíkR 8 je vodík alebo Cmalkylskupina R 8-N-CO-R 7 je v polohe trans ku skupine R 5a X je kyslík alebo NRW, kde RW je vodík alebo Cmalkyl,alebo jej farmaceutický prijateľné soli, na prípravu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu anxiozity a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami.Výhodnými zlúčeninami na uvedené použitie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vybrané zo skupiny pozostávajúcej z trans-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(4-fluórbenzoylamino)2 H-l -benzopyran-3-ol, (príklad 5),ĺ-ó-chlóroő,4-díhydro-2,2-dimetyl-4-(4-ŕluórbenzoylamino)2 H-l-benzopyran-3-ol, (priklad 6),tg-ó-trifluónnetyM-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dímetyl-2 H-1-benzopyran-S-ol, (príklad 7),gag-ó-kyano-4-(4-11 uórbenzoylmetylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyI-2 H-1-benzopyran-3-ol, (príklad 8),tran§-6-etylkarbonyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(4-fluórbenzoylamino)2 H-l-benzopyran-3-ol, (priklad 9),tg-ó-etylkarbonyld,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(4-iluórbenzoylmetylamino)2 H-1-benzopyran-3-ol, (priklad 10),ĺ-ó-kyano-S,4-dihydro-4-(4-íluórbenzoyletylamíno)-2,2-dimetyl-2 H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 12),QA-M-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-2 H-l -benzopyran-S-ol, (príklad 13),Lrgs-ó-acetym-(4-f 1 uórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2 H-l -benzopyran-3-ol, (príklad 18),trans-6-acetyl-4 R-(4-iluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-Zl-l-l-benzopyran-SS-ol, (priklad 19),ĺ-ó-acetyMS-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-ZH- l -benzopyran-SR-ol, (príklad 20),ĺ-ó-kyano-B-M-tluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-ZH- l -benzopyran-SR-ol, (príklad 25),ti-6-kyano-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2,3-trimetyl-2 H-1-benzopyran-S-ol, (priklad 26),tg-LM-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimety|-6-nitro-2 H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 27),ĺ-4-(4-ŕluórbenzoylaminoy 3,4-dihydro-6-metoxykarbonyl-2,2-dimetyl-2 H- l -benzopyran-Žs-ol, (príklad 30),g-6-iluór-4-(4-lluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-ZH- l -benzopyran-3-ol, (príklad 34),trgns-4-(4-fluórbenzoylmetylamino)-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2 H-1-benzopyran-3-ol, (pnĺclad 42),QA-(4-iluórbenzoylarnino)-3,4-dihydro-6-jódo-2,2-dimetyl-ZH-1-benzopyran-3-o 1, (príklad 47) a tg-ó-aminokarbonylmetyl-4-(4-tluórbenzoylarmno)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2 H- l -benzopyran-3-ol, (priklad 49),alebo ich farmaceutický prijateľné soli.Podstata vynálezu tvoria aj benzopyránové analógy všeobecného vzorca (la) alebo ich farmaceuticky prijateľnéVýhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (la) alebo ich farmaceuticky prijateľné soli sú gag-ő-kyatlo-B,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-fluórbenzoylamíno)2 H- l -benzopyran-3-ol, (príklad l),gag-ó-kyanoő,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(2-tluórbenzoylamino)2 H- l -benzopyran-S-ol, (príklad 2),go-uífluórrnetoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(3-íluórbenzoylamino)2 H- l -benzopyran-S-ol, (príklad 3),gagg-ő-kyano-slsvü-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dímetyl-ZH-l-benzopyran-3 R-ol, (príklad 21),Qą-G-kyanOAR-(B-íluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-ZH-l-benzopyran-SS-ol, (pnldad 22),tĺ-ő-kyano-ü-(Z-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-ZH-l -benzopyran-SR-ol, (pr 1 klad 24),g-6-kyano-4 S-(2,4-diíluórbenzoylamino)-3,4 dihydro-2,2-dimetyl-2 H-1-benzopyran-3 R-ol, (príklad 28),1-6-acetyl-4 ~(3-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2 H-l -benmpyran-3-ol, (príklad 3 l),ĺ-Lałluórbenzoylaminwő,4-dihydro-2,2-dimetyl-2 H-pyrano 3,2-cpyridin-3-ol, (príklad 38),pg-4-(3-tluórbenzoylaminoy 3,4-dihydro-2,2 ~dimetyl-2 H-pyrano 3,2-cpyridin-3-o 1, (príklad 39),trgns-6-kyano-4-(3,4-ditluórbenzoylmetylamino)-3,4-dihydro 2,2-dimety 1-2 H-l-benzopyran-S-ol, (príklad 41) a tLaA-Ó-kyano-4 S-(S,4-diíluórbenzoylamino)-3,4 «dihydro-2,2 dimetyl-2 H-l-benzopyran-3 R-ol, (príklad 44),alebo ich farmaceuticky prijateľné soli.Druhá skupina zlúčenín, ktorá tvorí podstatu tohto vynálezu sú benzopyránové analógy všeobecného vzorca (ľb) alebo ich farmaceulicky prijateľné solikde premenné R 3, R, R 5, R, R 7, R, R a X sú definované v nároku 1 vo vzťahu k vzorcu (I) a Y je CRl, kde R a R 2 sú obidva vodík alebo jeden z R ak je tritluórmetoxy,Cpsalkyl voliteľne prerušený kyslíkom alebo substituovaný s hydroxylom, Cmalkoxy alebo substituovaný aminokar bonyl, CFgA, kde A CFg, -CO-, CHI alebo CH(OH), azylsulfonyl, arylCngcykloalkyl, CL., alkoxy heteroaryl arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl arylsulfinyl, heteroarylsulñnyl, heteroarylsulfonyl, kde akákoľvek aromatická skupina je voliteľne substituovaná a druhe R je vodík.Výhodnými zlúčenínarni všeobecného vzorca (lb) alebo ich farmaeeuticky prijateľné solí sú 1 d,4-dihydro-2,2-dimetyl-4-(4-fluórbenzoyla 1 nino)2 H- l-benzopyran-S-ol, (príklad 4),gą-4-(4-fluórbenzoylaminw-3,4-dihydro-2,2,6-trimetyl-ZH-l-benzopyran-B-ol, (príklad 14),g-6-etyl-4 ~(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2 H-l-benzopyran-3-ol, (pňklad 15),tran§-6-etyl-4-(4-fluórbenzoyletyla 1 níno)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2 H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 16), gg-4-(4-fluórbenzoyla 1 ninoy 3,4-dihydro-2,2-dímetyl-6-izopropyl-2 H-l -benzopyran-3-ol, (pnk 1 ad 17),gaáó-etyI-4-(4-fluórbenzoylmety 1 amino)-3,4-díhydro-2,2-dímety 1-2 H-l-benzopyran-S-ol, (pňklad 23),gn§ 4-(4-tluórbenzoyla 1 níno)-6-pentafluóretyl-SA-díhydro-2,2-dimetyl-2 H-l-benzopyran-3-ol, (príklad 29),trag§-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenylsulfonyl-ZH-l-benzopyran-3-ol, (príklad 32),trgs-4-(4-tluórbenzoy 1 a 1 nino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-fenyl-ZH-l-benzopyran-S-ol, (príklad 33),trans-6-etyl-4 S-(4-fluórbenzoylan 1 ino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-ZH- l -benzopyran-BR-ol, (príklad 35),tĺ-4 R-(4-fluórbenzoylamino)-3 ,4-dihydro-6 -(1 -hydroxyetyD-LZ-dimetyl-ZH-l-benzopyran-3 S-ol, (príklad 36),ĺ-ü-(łl-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-6-( l -hydroxyetyl)-2,2-dimetyl-2 H-1-benzopyran-3 R-ol, (príklad 37),gg-4-(4-tluórbenzoylmetylarnino)-3,4 dihydro-2,2-dimetyl-ZH- l -benzopyran-3 -ol, (príklad 43),í-ó-terc.butyl-4-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2 « 1 imetyl-2 H- l -benzopyran-J -ol, (príklad 46),tgs-il-(4-fluórberizoylarnino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-cyklopentyl-2 H-l -benzopyran-3-ol, (príklad 48), a ĺ-zł-(Lfluórbenzoylaminw-B,4-dihydro-6-metoxy-2,2-dímetyl-2 H- l -benzopyran-B-ol, (príklad 50), alebo ich farmaceuticky prijateľné soli.Podstatu vynálezu tvoria aj benzopyránové analógyvšeobecného vzorca (Ic) alebo ich farmaceuticky prijateľnéVýhodnými zlúčenínami všeobecného vzorca (Ic) alebo ich farmaceuticky prijateľné solí podľa nároku 7, sú tran§-4-(2-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dímetyl-2 H-pyrano 3,2-cpyrídin-3-o 1, (príklad 38) tran§-4-(3-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-ZH-pyrano 3,2-cpyridin-3-ol, (príklad 39) tg-LG-fluórbenzoylarníno)3,4-dihydro-2,2-dímetyl-2 H-pyrano 3,2-cpyridin-3-ol (príklad 40),alebo ich farmaceuticky prijateľné soli.Štvrtá skupina, ktorá tvorí podstatu vynálezu sú benzopyránové analógy všeobecného vzorca (Id) alebo ich farmaceuticky prijateľné solikde premenné Y, R 2, R 3, R 4, R 5, R, R 7, R a R 9 sú definované v nároku l vo vzťahu k vzorcu (I) aX je NR, kde R° je vodík alebo C,5 alkyl.Výhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca (ld) alebo jej farmaceutíeky prijateľné soli je ĺ-6-kyano-4-(4-fluórbenzoylamino)-2,2-dimetyl-l ,2,3 ,4 ~tetrahydroehinolín-3-ol, (príklad 45) alebo jeho farmaceuticky prijateľné soli.Spôsob prípravy benzopyránových analógov vzorca(lb) alebo ich farmaceutícky prijateľných solí, spočívav tom, že sa acyluje zlúčenina vzorca (IIb) R.NHkde R a R 2 sú obidva vodík alebo jeden R a R 1 je trifluómietoxý, Cpsalkyl voliteľne prerušený kyslíkom alebo substituovaný s hýdroxýlom, Cpsalkoxy alebo substituovaný aminokarbonyl, CFgA, kde A znamená CFz, -CO-, CHj alebo CH(0 H), arylsulfonyl, arylCmcykloalkyl, 01,5 alkoxy heteroaryl arylkarbonyl, heteroarýlkarbonyl arylsulfinýl,heteroarylsulfinýl, heteroarýlsulfonyl, kde akákoľvek aromatická skupina je voliteľne substituovaná a druhé R je vodík alebo skupina konvertovateľná. na niektorú z uvedených skupín RS znamená R 5, ako je definované pri vzorci (I) a R 3, R 4, R, R 3, R 9 a X sú definované pri vzorci (I),skupina RKNH je v polohe mg k skupine R 5, s acylačným činidlom vzorca (IIIb)R 7 COL (lllb),kde R 7 je definované pri vzorci (I) a L je odstupujúca sknpina potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí sa premení niektorá zo skupín R, R 2 a R 5 na R, R 2 a R 5, následne sa uskutoční medzipremena R, ak je vodík na Cmalkyl, a oddelia sa enantiomérý avýtvorí sa farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát.Podstatou spôsobu prípravy benzopyránových analógov vzorca (Ic) a ich farmaceutický prijateľných solí je, že sa a cyluje zlúčenina vzorca (lIc) mmkde Y je N, RS znamená R 5, ako je definované pri vzorci(I) alebo skupina konvertovateľná na R 5 a R 2 je vodík alebo skupina konvertovateľná na vodík, R 3, R 4, R, R, R 9 a X sú definované vo vzťahu k vzorcu (I), skupina RSNH je v polohe (g oproti skupine R 51 s látkou vzorca (IIIb) R 7 COL 1 (lllb), kde R 7 je, ako je definované vo vzorci (I) a L je odstupujúca skupina, potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí, nasleduje premena niektorej zo skupin R, R 2 a R 5 na R 1, R 2 a R 5, a medzipremena R 8, al( je vodík, na Chgalkyl, potom sa enantiomćry oddelia a vytvorí sa farmaceutický prijateľné soľ alebo solvát.Spôsob prípravy benzopýránových analógov vzorca(Id) alebo ich farmaceutický prijateľných solí spočívav tom, že sa acyluje zlúčenina vzorca (IId) Emi-tkde X je NR, kde R 10 je vodík alebo Cmalkyl alebo skupina, ktorá môže byť na ne premenená, Y, R 2 a R 5 sú Y, R 2 a R 5 sú definované pri vzorci (I), alebo skupiny ktoré sa môžu na ne premeniť, a R 3, R, R 5, R 8 a R 9 sú definované pri vzorci (I), skupina RsNH je v polohe trans oproti skupine R 5, s acýlačným činidlom vzorca (Illb)R 7 coL (IIIb),kde R 7 je definované pri vzorci (l) a L je odstupujúca skupina potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradí, nasleduje premena niektorej zo skupín Y, R°,Rmalebo R 5 na Y, RW, R alebo R 5 medzipremena R, ak je vodík, na Cmalkyl, oddelia sa enantiomérý avýtvorí sa farmaceutický príj ateľná soľ alebo solvátu.Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo proñlaxii anxiozity, a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktore sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami zahmuje účinné množstvo benzopyránového analógu všeobecného vzorca (la) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo proíilaxii anxiozity, a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami zahmuje účinné množstvo benzopýránového analógu všeobecného vzorca (lb) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo profilaxii anxiozity, a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami zahmuje účinné množstvo benzopyránového analógu všeobecného vzorca (Ic) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.Farmaceutický prostriedok na použitie pri liečení a/alebo profilaxii anxiozity, a/alebo mánie, a/alebo depresie, a/alebo účinkov spojených s odvykaním od návykových látok, a/alebo porúch, ktoré sa môžu liečiť, a/alebo ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami zahrnuje účinnć množstvo benzopyránového analógu všeobecného vzorca (Id) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič.Výhodná je zlúčenina vzorca (I), kde R 3 a R 4 sú obidva metyl alebo jej farmaceutický prijateľné soľ alebo kde R 5 je hýdroxy a R a R 9 sú vodík, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.Výhodné sú aj zlúčeniny vzorca (I) kde X je kyslík, alebo jej farmaceutický prijateľné soľ.Ďalšími výhodnými zlúčeninami vzorca (l) sú také, kde Y je R a R je kyano, metoxý, trifluórmetoxy, chloro, trifluórmetyl, etylkarbonyl, acetýl, vodík, metyl, etyl, impropýl, terc.butyl, nitro, CzFs, metoxykarbonýl, fenýlsulfonyl,fenýl, fluoro, jodo, cyklopentýl, aminokarbonylmetyl a lhýdroxyetýl a R 2 je vodík, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.Najvýhodnejšimi sú tie, kde R je kyano, etýl alebo acetýl, a R 2 je vodík, a kde R 7 je Z-fluórfenyl, 3-fluórfenyl,4-fluórfenýl, 2,4-difluórfenýl alebo 3,4-difluórfenýl, kde R je vodík, metyl alebo etyl, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.R 3 a R sú oba výhodne metyl.R 5 je výhodne hydroxyl a Rsa R 9 sú vodíký alebo R 5 je hydroxyl, R 6 e Cmalkyl a R 9 je vodík, výhodnejšie R 5 je hydroxyl a R a R 9 sú vodíký.Treba zdôrazniť, že pojem fluórfenyl vo vzťahu k R 7 zahrnuje fenýl, ktorý má l,2,3,4 alebo 5 fluorových skupín naviazaných na fenýlový kruh. Výhodne sú na fenýlový kruh naviazané l alebo 2 fluoro skupiny a najvýhodnejšie je na kruhu naviazaná l fluoro skupina.Fluoro skupina alebo skupiny môžu byť v akejkoľvek polohe na fenýlovom kruhu, výhodne v prípade monofluórfenylu je fluór v polohe 3 alebo 4.V prípade difluórfenýlu íluoro substituenty sú výhodne V polohách 2,4 alebo 3,4.R je výhodne vodík alebo C 14 alkyl, výhodnejšie R 8 je vodík, metyl alebo etyl.Je potrebné zdôrazniť, že látky vzorca (l) môžu mať chirálne uhlíkové atómy v polohách 2, 3 a 4, a preto môžuexistovať ako enantioméry. Tento vynález sa vzťahuje na každý enantiomér a ich zmesi, zahmujúc racemáty. Látky vzorca (I) výhodne existujú ako 4 S, 3 R enantioméry.Tiež je potrebne zdôrazníť, že určité R substituenty majú tiež ehirálne centrá, a preto môžu existovať ako enantiomćiy. Tento vynález sa vzťahuje na každý enantiomér a ich zmesi, zahmujúc racemáty.Podávanie látky cicavcom môže byť orálne alebo parenterálne.Účinné množstvo na liečenie oplsaných porúch závisí od obvyklých faktorov, ako napríklad povahy a stupňa poruchy, ktorá je liečená a hmotnosti cicavca. Jednotkova dávka však bude normálne obsahovať l až 1000 mg, vhodne l až 500 mg, napríklad množstvo v rozsahu od 2 do 100 mg, ako napríklad 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50 a 100 mg aktívnej látky. Jednotkové dávky budú nomiálne podávané raz alebo viac ako raz za deň, napriklad 2, 3, 4, 5 alebo 6-krát, obvyklejšie 2 až-4 krát za deň, takže celková denná dávka je nomiálne v rozsahu pre 70 kg dospelého jedinca od l do 1000 mg, napríklad 50 až 500 mg, t. j. v rozsahu približne 0,0 l až 50 mg/kg/deň, obvyklejšie 0,1 až 50 mg/kg/deň, napríklad l až 50 mg/kg/deň.Je veľmi výhodné, ak látka vzorca (I) sa podáva vo forme jednotkovej dávky zmesi, napríklad ako jednotková dávka orálna, rektálna, topikálna alebo parentrálna (zvlášť intravenózna).Takéto zmesi sú pripravené zmiešaním a sú vhodne upravené na orálne alebo parenterálne podávanie, a samy osebe môžu byť vo forme tabletiek, kapsúl, orálnych kvapalných prípravkov, práškov, granúl, pastiliek, práškov na rozmiešame pred použitím, ínjekčných a infúznych roztokov alebo suspenzií alebo čapíkov. Výhodné sú orálne podávateľnć zmesi, zvlášť vytvarované orálne zmesí, pretože sú vhodnejšie na všeobecné použitie.Tablety a kapsuly na orálne podávanie sú obvykle poskytované v jednotkovej dávke, a obsahujú konvenčné excipienty, ako napríklad spojivá, plnivá, nieďovadlá, tabletavadlá, mazivá, dezintegranty, farbivá, príchuti a zrnáčadlá. Tablety môžu byť potiahnuté podľa metód známych v tomto odbore.Vhodné plnivá zahmujú celulózu, manitol, laktózu a iné podobne reagenty. Vhodné dezintegranty zahmujú škrob, polyvinylpyrolidón a škrobové deriváty, ako napríklad škrobový glykolát sodný. Vhodné mazivá zahmujú napriklad stearát horečnatý. Vhodný farmaceutický prijateľný zrnáčací reagent zahmuje laurylsíran sodný.Tieto tuhé orálne zmesi môžu byť pripravené konvenčnými metódami zmíešavania, plnenia, tabletovania alebo podobne. Opakované zmiešavacie operácie môžu byť použité na rozptýlenie aktívnej zložky v takýchto zmesiach s použitím veľkých množstiev plnív. Takéto operácie sú v tomto odbore obvyklé.Oràlne kvapalné prípravky môžu byť vo forme napríklad vodných alebo olejových suspenzií, emulzií, sirupov,alebo elixírov, alebo môžu byť poskytované ako suché produkty na rozmiešame s vodou alebo s iným vhodným vehikulom pred podávaním. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať konvenčné aditíva, ako napríklad suspendujúce reagenty, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu,hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearátu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulzitikačné reagenty, napríklad lecitín, sorbitan monooleát alebo akácia nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrňovať jedle oleje),napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, ako sú napríklad estery glycerínu, propylénglykolu alebo etylalkoholu konzervačné látky, napríkladmetyl- alebo propyl p-hydro- benzoát alebo kyselina sorbová, a ak sa to požaduje, príchuťové a farbiace reagenty.Orálne prípravky tiež zahmujú konvenčné prípravky s oneskoreným uvoľnenlm, ako sú napríklad tabletky alebo granuly s enterickým poťahom.Na parenterálne podávanie sú pripravené tekuté jednotkové dávky, ktoré obsahujú látku a sterilné vehikulum. Látka môže byt v závislosti od vehikula a koncentrácie bud suspendovaná, alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sú normálne pripravované rozpustením látky vo vehikule a filtrovane a Sterilizovaná pred plnením do vhodných tľaštičiek alebo ampúl a zapečatené. Výhodné sú adjuvansy ako lokálne anestetiká, ochranné látky a pufrovacie reagenty,tiež rozpustené vo vehikule. Na zvýšenie stability zmes môže byť zmrazená po naplnení do fľaštičky a voda môže byť odstránená za vákua.Parenterálne suspenzie sú pripravované v podstate tým istým spôsobom s výnimkou, že látka je suspendovaná vo vehikule namiesto rozpustenia a Sterilizovaná expozíciou etylénoxidom pred suspendovaním v sterilnom vehikule,Výhodne sú povrchovo aktívne látky alebo zmáčacie činídlá zahmuté do zmesi na uľahčenie rovnomemej distribúcie látky podľa vynálezu.Ako je bežné v praxi, zmesi budú obvykle sprevádzané písanými alebo tlačenými pokynmi na použitie pri liečení.Všeobecne môžu byť látky vzorca (I) pripravené postupmi, ktoré sú všeobecne opísané alebo analogickými tým, ktoré sú opísanć v EP-0 l 263 ll, EP-0376524, EP-205292, EP-0250077, EP-0093535, EP-0 l 50202, EP-0076075, W 0/89/05808, EP- 0350805, EP-02776 ll, EP-02776 l 2, EP-0337 l 79, EP-0355565 a EP-0466 l 3 l.Vynález tiež poskytuje spôsob prípravy látok vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktorý zahmuje acyláciu látky vzorca (II) aI (W) kde Y, R 2 a R 5 sú požadované premenné Y, R 2 a R 5, ako sú definované vo vzorei (I) alebo skupiny, ktoré môžu byť na ne premenené a R 3, R, R 6, R 8, R 9 a X sú požadované premermé, ako sú definované vo vzorei (l), skupina R 8 NH je v polohe tí oproti skupine R 5, s acylačným činidlom vzorcaR 7 COL (IIIb),kde R 7 je definovaný vo vzorei (l) a L je odstupujúca skupina potom voliteľne alebo ak je to potrebné, a vo vhodnom poradi sa premení niektorá zo skupín R, RZ a R 5 na R, RZ a R 5, a/alebo nasleduje medzipremena R, ak je vodík na Cmalkyl, oddelia sa enantioméry a vytvorí sa farmaceutický prijateľná sol alebo solvát.Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy látok vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktorý zahrnuje acyláciu látky vzorca (Ila)n,Ns-t V s (na), u / R 1 R. ,kde Y, R 2 a R 5 sú Y, Rza RS, ako sú definované vo vzorei(l) alebo skupiny, ktoré môžu byť na ne premenené a R 3,R 4, R 6, RS, R a X sú podľa definície vo vzorei (l), skupina RĚNH je v polohe gans oproti skupine R 5, s acylačným činidlom vzorca (Illa)R 7 COL (IIla),kde R 7 je 2- alebo S-tluórfenyl alebo 2,4- alebo 3,4-di tluórfenyl a L je skupina, ktorá odchádza potom voliteľne

MPK / Značky

MPK: A61P 25/00, A61K 31/435, A61K 31/35, C07D 311/68

Značky: prostriedok, obsahom, přípravy, farmaceutický, analógov, analogy, benzopyranových, benzopyránové, spôsob, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-281507-pouzitie-benzopyranovych-analogov-benzopyranove-analogy-sposob-ich-pripravy-a-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie benzopyránových analógov, benzopyránové analógy, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom</a>

Podobne patenty