Derivát indolpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie

Číslo patentu: 281080

Dátum: 26.09.2000

Autori: Greiner Hartmut, März Joachim, Bartoszyk Gerd, Seyfried Christoph

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný derivát indolpiperidínu všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 A, F, Cl, Br, J, R2 -NH-CO-Ar, -NH-SO2-Ar alebo D, Q CmH2m alebo -O-CnCH2n, D skupinu všeobecného vzorca (a) A C1-6alkyl, Ar 1-naftyl prípadne substituovaný 1 alebo 2 substituentmi zo súboru A, OA, F, C1, Br, J, pričom rovnako 1, 2, 3 alebo 4 skupiny -CH môžu byť nahradené N, m 1, 2, 3 alebo 4, n 1, 2 alebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli pôsobia na centrálny nervový systém, najmä majú dopamín-agonistické alebo dopamín-antagonistické pôsobenie, a preto sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov. Spôsob prípravy derivátu indolpiperidínu všeobecného vzorca (I).

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derivátov indolpiperidínu a ich fyziologicky vhodných solí, ktoré majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmakologicke vlastnosti a predovšetkým pôsobia na centrálny nervový systém a vykazujú serotonin agonistické a serotonin antagonistické pôsobenie, ďalej sa týka spôsobov ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.Napriek tomu, že sú známe početné zlúčeniny pôsobiace na centrálny nervový systém, podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu známe nie sú. Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, vhodne najmä na výrobu liečiv.Podstatou vynálezu je derívát indolpiperidínu všeobecného vzorca (I) nho-aQ skupinu CmHzm alebo -O-CCH 2z ×× A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Ar l-nañylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substítuentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, atóm íluóru, chlóru, brómu, jódu, pričom jedna,dve, tri alebo štyri skupiny -CH môžu byť nahradene atómom dusíka, m l, 2, 3 alebo 4, n l, 2 alebo 3ajeho fyziologicky vhodné soli.S prekvapením sa totiž zistilo, že deriváty indolpiperidínu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinami majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmakologické Vlastnosti. Predovšetkým pôsobia na centrálny nervový systém a predovšetkým vykazujú serotonin agonistické a serotonin antagonistickć pôsobenie. Brzdia spätné prijímanie serotoninu a väzbu triliovaných serotoninligandov na hipokarnpálne receptory(Cossery a kol., European J. Phannacol. 140, str. 143 až 155, 1987). Osobitne sa viažu na SHTZ- a Dz-receptory. Okrem toho dochádm k zmenám DOPA akumulácie v striate a k S-HTP-akumulácii v N. raphe (Seyfried a kol. European J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). Okrem toho vykazujú analgetické a tlak krvi znižujúce pôsobenie tak v prípade bdelých, spontánne hypertonických potkanov so zavedeným katétrom (kmeň SHR/Oka-moto/NIH-MO CHB-Kisslegg spôsob opísal Weeks a Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648, 1960) klesá priamo meraný tlak krvi po perorálnom podaní derivátu indolpiperidínu všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu. Deriváty indolpiperidínu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa hodia tiež na profylaxiu a liečbu následkov mozgových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú mŕtvica a mozgová ischémia, ako tiež na ošetrovanie extrapyrimidálnych motorických vedľajších pôsobení neuroleptík a na ošetrovanie Parkinsonovej choroby. Ďalej sú vhodné na profylaxiu a na ošetrovanie nutkavých porúch (obsesívne kompulzívne poruchy), stavov úzkosti, paniky, depresie, psychóz, schizofrénie, šialených nutkavých predstáv, Alzheimerovej choroby, migrény, anorexie, bulímie a zneužívania drôg. Deriváty indolpiperidínu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich fyzíologicky vhodné adičnć soli s kyselinami sa preto môžu používať ako účinné látky pre anxiolytiká, antidepresiva a/alebo antihypertoníka a tiež ako medziprodukty na výrobu iných liečivo účinných látok. Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, výhodne s 1 alebo s 2 atómami uhlíka, výhodne skupinu metylovú, ďalej tiež etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, sek-butylovú alebo ten.butylovú. Symbol OA znamená výhodne metoxyskupinu,ďalej tiež etoxyskupinu, n-propoxyskupínu, ízopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu alebo tere-butoylskupinu. lndolové zvyšky, ktoré sú viazané v polohe 3 piperidínového zvyšku substituent v polohe 5 alebo 6, ďalej však tiež v polohe 4 alebo 7. Výhodne znamená Rl na indolylovej skupine atóm fluóru. Symbol Q znamená výhodne skupinu CmHzm, pričom index m znamená výhodne 2 alebo 3. Symbol R 2 znamená výhodne skupinu 1- alebo 2-karboxamidonañylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-karboxamidochinolinylovú, l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-karboxamidoizochinolinylovou, l- alebo Z-sulfonamidonaftylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo S-sulfonamidochínolinylovú, l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo S-sulfonamidoizochinolinylovú, skupinu 2,3-dihydro-1 H-benzdeizochínolín-1,3-diónovú alebo skupinu 2,3-dihydro-lH-benzdehzochinolín-l-onovú. Uvedené skupiny môžu byť tiež substituované. Výhodnými substituentmi sú skupina symbolu OA, kyanoskupina, atóm Íluóru, chlóru alebo brómu. Výhodné sú deriváty indolpiperidínu všeobecného vzorca (I), kde aspoň jeden zo symbolov, skupín a/alebo indexov má uvedený výhodný význam. Výhodné sú skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (la) až (If), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), pričom vo všeobecnom vzorci a znamená R atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a RZ karboxamidonaftylovú alebo sulfonamidonaftylovú skupinu, Ib znamená R 1 atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a R 2 karboxamidochinolinylovú alebo sulfonamidochinolinylovú skupinu, Ic znamená R 1 atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a R 2 2,3-dihydro-lH-benzdeizochinolín-1,3-diónovú skupinu, Id znamená R 1 atóm tluóru a R 2 karboxamidonaftylovú alebo sulfonamidonañylovú skupinu, pričom skupina symbolu R 1 je v polohe 4 indolového zvyšku, Ie znamená R 1 atóm fluóru a R 2 karboxamidochinolinylovú alebo sulfonamidochinolinylovú skupinu, pričom skupina sym SK 281080 B 6bolu Rl je V polohe 5 alebo 6 indolového zvyšku,If znamená R atóm fluóru a RZ 2,3-dihydro- l H-benzcleizochinolín- 1,3-diónovú skupinu, pričom skupina symbolu R je v polohe 5 alebo 6 indolového zvyšku. Osobitne výhodné sú však zlúčeniny čiastkovćho všeobecného vzorca Ig ako tiež Iag až Ifg, ktoré zodpovedajú čiastkovým vzorcorn la až If a všeobecnému vzorcu (I), kde znamená prídavné Q skupinu -Cl-lz-CHr, -CHZ-CHZ-CHŽalebo -O-CHz-CHT. Spôsob prípravy derivátov indolpiperidínu všeobecného vzorca (l) spočíva podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)kde R má uvedený význam so zlúčeninou všeobecného vzorca (Ill)skupinu -CmHzm atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu, skupinu -O-CO-A, -O-CO-Ph, -O-SO 2-A,-O-SOz-Ph, alebo inú reaktivnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilnú nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu askupinu -OCH 2 atóm vodíka, skupinu -CO-A, -CO-Ph,-S 02-A, -SOZ-Ph, pričom v obidvoch prípadoch mamená Ph skupinu fenylovú alebo tolylovú a A skupinu alkylovú alebo tluóralkylovú, alebo inú reaktívnu esteriñkovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleoñlnú nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu aR 2 a Q majú uvedený význam, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca-O-CO-AL -O-CO-Ph, -O-SO 1-A, -O-SOz-Ph, kde znamená Ph skupinu fenylovú alebo tolylovú a A skupinu alkylovú alebo fluóralkylovú, alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleoñlnú nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu aR a Q majú uvedený význam s primámou alebo so sekundárnou aminozlúčeninou všeobecného vzorca (V)R 2 - H (v),kde R 2 má uvedený význam, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorcaY a Y, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm chlóru, brómu,jódu, hydroxylovú skupinu, skupinu -O-CO-A, -O-CO-Ph,-O-SOZ-AL -O-SOZ-Ph, kde znamená Ph skupinu fenolovú alebo tolylovú a A skupinu alkylovú alebo fluóralkylovú,alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleoñlnú nahraditeľnú uvoľňovanú skupinua R má uvedený význam s amínom všeobecného vzorcaR 2 - Q - NH, (VII), kde R 2 a Q uvedený význam, alebo sa spracováva redukčným prostriedkom zlúčenina inak zodpovedajúca všeobecnému vzorcu (I), ktorá. má však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíkajednu alebo niekoľko redukovateľných skupin a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných C-C- a/alebo C-N väzieb, alebo sa spracováva solvolyzačným prostriedkom zlúčenina, inak zodpovedajúca všeobecnému vzorcu (I), ktorá má však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) premieňa skupina R na inú skupinu R napríklad tak, že sa skupina symbolu OA za vytvorenia hydroxylovej skupiny. štiepi a/alebo sa kyanoskupina, skupina COOH alebo GOOA premieňa na inú ñmkčnú skupinu, .a/alebo sa zlúčenine všeobecného vzorca (I) premieňarąspg . .covaním kyselinou alebo zásadou na svoju soľ. . Deriváty indolpiperidínu všeobecného vzorca (I).~,sa.pri pravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v línąmmre .(napríklad v štandardných publikáciách ako je HouhenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart Organic Reactions, John Wiley .Sons,Inc, New York J. March, Adv. Org. Chem., 3. vydanie,John Wiley 8 L Sons, 1985), a to za reakčných podmienok,ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiez používať zname, tu bližšie neopisovanć, varianty.Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ,to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihned používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (l).Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (l) pripravujú tak, že sa necháva reagovať derívát 3-(4-piperidyl)indolu všeobecného vzorca (II) s elektrofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca (III).Zlúčeniny všeobecného vzorca (Il) a najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú čiastočne známe neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (lll) sa môžu pripravovať obdobne ako známe zlúčeniny.Deriváty 3-(4-pipeiidyl)índolu všeobecného vzorca (II) sa môžu pripravovať napríklad reakciou 4-halogénpiperidinov, pričom znamená halogén výhodne atóm chlóru alebo brómu, s indolom alebo s jeho derivátom substituovaným zodpovedajúcou skupinou symbolu R 1. Táto reakcia je známa a uskutočňuje sa za obvyklých podmienok, ktore sú známe z literatúry pre elektroñlnú substitúcíu na indoloch.Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu napríklad pripravovať tak, že sa zlúčenine všeobecného vzorca Ar-CONHZ, Ar-SOŽNH alebo D-H, pričom Ar a D majúuvedený význam, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca L-Q-L za bežných podmienok N-alkylácie, Primárne alkoholy všeobecného vzorca III sa pripravujú napríklad redukciou zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo ich esterov. Spracovanie tionylchloridom,bromovodíkom, bromidom fosforitým alebo podobnými halogénovými zlúčeninami poskytuje zodpovedajúce halogenidy všeobecného vzorca (Ill), Hal znamená atóm chlóru alebo brómu. Zodpovedajúce sulfonyloxyzlúčeniny sa dajú získať z alkoholov reakciou so zodpovedajúcimi chloridmi sulfónovej kyseliny.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (Il) a (lll) sa vykonáva spôsobmi, ktoré sú z literatúry alkylácie amínov známe. Zlúčeníny sa môžu uvádzať do vzájomnej reakcie v neprítomnosti rozpúšťadla, prípadne v uzatvorenej rúre alebo v autokláve. Je však výhodné nechávať zlúčeniny navzájom reagovať v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako benzén,toluén, xylén ketóny ako acetón, butanón alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol étery ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán amidy ako dimetylformamid(DMF) alebo N-metylpyrolidón nítrily ako acetonitril prípadne vzájomné zmesi uvedených rozpúšťadiel alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel s vodou. Reakčný čas je podľa uvedených podmienok niekoľko minút až 14 dní a reakčná teplota je približne 0 až približne 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.V niektorých prípadoch môže reakciu priaznivo ovplyvňovať prísada prostriedku viažuceho kyselinu napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalickćho kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo iné soli alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy slabej kyseliny, výhodne sodné, draselné alebo vápenaté soli alebo prísada organickej zásady ako trietylamínu, dimetylanilinu,pyridínu alebo chinolínu. V iných prípadoch je priaznivá prísada katalytického množstva kyseliny, výhodne minerálnej kyseliny ako kyseliny chlorovodíkovej.Okrem toho je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) necháva reagovať s derivátom indolu všeobecného vzorca (IV).Deriváty indolu všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripravovať rôznymi známymi spôsobmí indolovej syntézy,napríklad Fischerovou indolovou syntézou. Okrem toho, je osobitne výhodné napríklad zodpovedajúcim spôsobom substituované 4-halogénpiperidíny nechávať reagovať s R-substituovanými indolmi na zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).Zlúčeníny všeobecného vzorca (V) sú spravidla známe a môžu sa pripravovať napríklad premenením zodpovedajúcich karboxylových kyselín všeobecného vzorca Ar-COOH alebo sulfónových kyselín všeobecného vzorca Ar-SOIOH na amidy.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (V) sa vykonáva spôsobmi, ktoré sú z literatúry známe pre reakciu amínov alebo amidov s elektroñlnými reakčnými partnermi. Zlúčeníny sa môžu uvádzať do vzájomnej reakcie priamo bez prítomnosti rozpúšťadla, prípadne v uzatvorenej rúre alebo v autokláve za normálneho alebo zvýšeného tlaku, pričom sa na zvýšenie tlaku používa ínertný plyn ako,napríklad dusík. Je však tiež možné nechávať zlúčeniny navzäom reagovať v prítomnosti rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sú vhodné uvedené rozpúšťadlá pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III).Optimálny reakčný čas je podľa uvedených podmienok niekoľko minút až 14 dní a reakčná teplota je približne 0 až približne 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.Okrem toho je možné nechávať reagovať derivát indolu všeobecného vzorca (VI) s amínom všeobecného vzorca(VIl) za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I).Indoly všeobecného vzorca (VI) sa môžu získať napríklad prostredníctvom elektroíilnej substitúcie v polohe 3 indolu reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca Y-(CHgz-CH(Hal)-(CH 2)2-Y, kde znamená Hal napríklad atóm chlóru alebo brómu, zatiaľ čo sa zlúčeniny všeobecného vzorca VII získajú alkyláciou zodpovedajúcich amidov, sulfonamidov alebo amínov všeobecného vzorca Rz-H so zlúčeninou všeobecného vzorca L-Q-NHg, pričom skupina NH sa účelne môže blokovať známymi skupinami chrániacimi aminoskupínu.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (VI) s amínmi všeobecného vzorca (Vll) sa vykonáva spôsobmi, ktoré sú z literatúry známe pre alkyláciu amínov a ktoré sú krátko opísané pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (Ill).Okrem toho, je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že sa predprodukt, ktorý má však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných C-C- a/alebo C-N väzieb, spracováva redukčným prostriedkom výhodne pri teplote -80 až 250 °C v prítomnosti aspoň jedného inertného rozpúšťadla, Redukovateľnými (atómom vodíka nahraditeľnými) skupinami sú najmä atóm kyslíka v karbonylovej skupine,v hydroxylovej skupine, v axylsulfonyloxyskupine (napríklad p-toluénsulfonyloxyskupine), v N-benzénsulfonylovej skupine v N-bcnzylovej alebo v O-benzylovej skupine.V zásade je možné zlúčeniny, ktoré obsahujú len jednu uvedenú skupinu alebo dve alebo viaceré také skupiny, prípadne prídavné väzby, premieňať redukciou na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pritom je možné súčasne redukovať substituenty indolového zvyšku, ktoré sú obsiahnuté vo východiskovej zlúčenine. Výhodne sa využíva vodík v stave zrodu alebo komplexné kovové hydridy, (ľalej redukcia podľa Wolff-Kishnera a tiež redukcia plynovým vodíkom za katalýzy prechodovými kovmi.Okrem toho je možte zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), ktoré majú však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupin, solvolyzovať najmä hydrolyzovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I).Tak sa môžu hydrolyzovať najmä deriváty 1-acylindolu(zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (l), ktoré však majú v polohe l índolovćho zvyšku acylovú skupinu, výhodne alkanoylovú, alkylsulfonylovú alebo arylsulfonylovú skupinu vždy s až 10 atómami uhlíka ako metánsulfonylovú, benzénsulfonylovú alebo p-toluénsulfonylovú skupinu) na zodpovedajúce, v polohe 1 indolového kruhu nesubstituované deriváty indolu, napríklad V kyslom, lepšie v neutrálnom alebo alkalickom prostredí pri teplote 0 až 200 °C. Ako zásada sa účelne používa hydroxid sodný, draselný alebo vápenatý, uhličitan sodný alebo draselný alebo amoniak. Ako rozpúšťadlo sa výhodne používa voda nižšie alkoholy ako metanol, etanol étery ako tetrahydrofurán alebo dioxán sulfóny ako tetrametylénsulfon alebo ich zmesi,najmä zmesi, ktoré obsahujú vodu. K hydrolýze môže dochádzať už samotným pôsobením vody, najmä pri teplote varu, Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (l) môžu známymi spôsobmi premieňať na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I).Zlúčeníny všeobecného vzorca (I), ktorých indolový systém je substituovaný napríklad substituentom zo súboruzahŕňajúceho skupinu vzorca COOA, CONHZ, CONHA,CONA 2, sa môžu získať derivatizáciou zodpovedajúcich karboxyindol-lł-ylových zlúčením. Kyseliny alebo ich reaktívne deriváty, napríklad ich halogenidy alebo anhydridy,sa môžu esteriíikovať zodpovedajúcimi alkoholmi alebo alkoholátmi známymi spôsobmi alebo ich obmenami. Okrem toho, je možné kyseliny, halogenidy kyselín alebo estery amidovať primámymi alebo sekundarnymi alifatickými alebo cyklíckými amínmi. Výhodná je reakcia voľnej karboxylovej kyseliny s amínmi za podmienok pcptidovej symtézy. Táto reakcia sa výhodne darí v prítomnosti dehydratizačného prostriedku, napriklad karbodiimidu ako dicyklohexylkarbodiimidu alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etyl-karbodiimidu, ďalej anhydridu propánfosfónovej kyseliny (Angew. Chemie, 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazidu alebo Z-etoxy-N-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolínu v inertnom rozpúšťadle, ako sú napríklad halogénované uhľovodíky ako dichlórmetán, étery ako tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid a nitrily ako acetonítril, pri teplote -l 0 až 40 °C, výhodne pri teplote 0 až 30 °C. Miesto kyseliny prípadne amidu sa. tiež môžu pri reakcii používať ich reaktívne deriváty, napriklad deriváty, v ktorých je reaktívna skupina prechodne chránená chrániacou skupinou. Kyseliny sa tiež môžu používať vo forme aktívnych esterov, ktoré sa účelne vytvárajú in situ, napríklad prísadou l-hydroxybenzotriazolu alebo N-hydroxysukcínimidu.Ďalej sa tiež môžu kyánovou skupinou substituované indol-S-ylové zvyšky hydrolyzovať za získania karboxyindol-3-ylových alebo karbamídoindol-3-ylových zvyškov.zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých sú indolové zvyšky raz alebo dva razy substituované O-alkylovou skupinou, sa môžu podrobovať éterovému štepeniu, pričom sa získajú zodpovedajúce hydroxyderiváty. Napríklad sa môžu éterové skupiny štiepiť spracovaním dimetylsulñdbórtribromidovým komplexom, napríklad v toluéne, v éteroch, ako v tetrahydrofuráne alebo V dimetylsulfoxide alebo tavenlm s pyridínhydrohalogenidmi alebo s anilínhydrohalogenidmi, výhodne s pyridínhydrochloridom pri teplote približne 150 až 250 °C.Zásada všeobecného vzorca (l) sa môže kyselinou premeniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganicke kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogcnovodíkovć kyseliny ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické,aralifatické, aromatické alebo heterocyklieké jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, Z-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová, cítrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová,metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, nañalénmonosulfónová a nattaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.Voľné zásady sa môžu prípadne uvoľňovať zo svojich solí spracovaním silnýnni zásadami, ako sú napríklad hydroxid alebo uhličitan sodný alebo draselný, pokiaľ nie je v molekule ďalšia kyslá skupina. V prípadoch, ked zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú voľné kyslé skupiny, môže sa spracovaním rovnako dosiahnuť vytvorenie soli. Ako zásady sú vhodné hydroxidy alkalických kovov alebo kovov al kalických zemin alebo organické zásady vo forme primárnych, sekundárnych alebo terciárnych amínov.Zlúčeniny, všeobecného vzorca (l) a ich fyzíologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným, a/alebo polokvapalným nosičom, alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo vcterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahu anorganícké alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topicke podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninatni všeobecného vzorca (l), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly,želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearan horečnatý, mastenec a vazellna. Na enterálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti,krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. , Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú lubrikačné čínidlá, konzervačné,stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlà, emulgátory, soli na,ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá,chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Pripadne, môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalšíehnĺh čínných látok, ako sú napriklad vitamíny.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologic nezávadné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám a môžu sa používať na terapeutické ošetrovanie ľudských alebo zvieracích tiel a na boj proti chorobám. Hodia sa na ošetrovanie extrapyramidálnych motorických vedľajších účinkov neuroleptík, ochorení centrálneho nervového systému ako stavu napätia, depresií a/alebo psychóz a vedľaších účinkov pri ošetrovaní hypertónie (napríklad a-metyl-dopa). Ďalej sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (l) používať v endokrinológii a v gynekolôgií, napríldad na ošetrovanie akromegalie, hypogonadizmu, sekundárne amenorrhoe, premenštruálneho syndrómu, nežiaducej puerperalemej laktácie, ďalej na profylaxiu a terapiu mozgových porúch (napríklad migrěny), najmä v geriatrii obdobne ako určitých ergot-alkaloidov a na boj voči následkom mozgových infarktových porúch (Apoplexia cerebri), ako sú mŕtvica a mozgové ischémia.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako známe obchodné prostriedky, ako je napríklad bromocriptin a dihydroergocomin, výhodne v dávke približne 0,2 až 500 mg,najmä 0,2 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,001 až l 0 mg/kg telesnej hmotnosti. Niüie dávky (približne 0,2 až l mg/kg na dávkovaciu jednotku,približne 0,001 až 0,005 mg/kg telesnej hmotnosti) prichádzajú do úvahy najmä pri použití ako prostriedku proti migrćne. Pre ostatné indikácie sú výhodné dávky O až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej

MPK / Značky

MPK: A61K 31/635, C07D 401/12, C07D 417/12, C07D 513/16, A61K 31/54, A61K 31/445, A61K 31/495, A61K 31/53

Značky: derivát, použitie, ktorý, farmaceutický, spôsob, prostriedok, obsahuje, přípravy, indolpiperidínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-281080-derivat-indolpiperidinu-sposob-jeho-pripravy-a-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ho-obsahuje-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát indolpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie</a>

Podobne patenty