Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisujú sa deriváty všeobecného vzorca (I), kde znamená R1, R2, R3, R4 vždy od seba nezávisle H, OA, F, CN, COOH, COOA alebo CONH2, alebo R3 a R4 vždy spolu dohromady tiež metyléndioxyskupinu, R5 znamená H, R6 znamená H, A znamená C1-6alkyl a n znamená 4, a ich fyziologicky vhodné soli sú účinné na centrálny nervový systém a majú najmä dopamínagonistické alebo dopamínantagonistické pôsobenie.

Text

Pozerať všetko

Vynálcz sa týka derivátu 3-indolylpiperidínu a jeho farmaceutický vhodných solí, ktore sú vhodne ako účinná látka do anxiolytik, antidepresív a/alebo antihypertoník a sú použiteľné rovnako ako medziprodukty na výrobu farmaceuticky účinných látok. Vynález sa rovnako týka spôsobu prípravy 3-indolylpiperidínu, jeho farmaceutický vhodných solí a ich použitia na prípravu farmaceutického prostriedku, a rovnako sa týka farmaceutického prostriedku,ktorý 3-indolylpiperidín alebo jeho farmaceuticky vhodné soli obsahuje.Francúzsky patentový spis číslo 2 675801, osobitne príklady 10, 19, 30 a 31 sa týkajú zlúčeniny všeobecného vzorcaTieto zlúčeniny sú inhibitormi 5 HT-receptorov a sú preto používané ako klasické antidepresiva.V britskom patentovom spise číslo GB 2 044254, najmä v príkladoch l, 5 a 7 sa opisujú zlúčeniny všeobecného vzorcaHeterocyklická skupina R 2 viazaná cez atóm dusíka V polohe 4 piperidínovćho kruhu.Tieto zlúčeniny sa teda od zlúčením podľa vynálezu líšia dlžkou alkylénovćho reťazca(n zlúčenín podľa GB 2 044254 znamená 1 až 3, V zlúčeninách podľa vynálezu n znamená 4) a tiež významom symbolu R 2.zlúčeniny podľa britského patentovćho spisu číslo GB 2 044254 podobne ako zlúčeniny podľa francúzskeho patentového spisu číslo 2 675801 sa opisujú ako inhíbitory SHT-receptorov. Čiže akokoľvek existujú liečivá centrálneho nervového systému, hľadajú sa stále nové účinne látky do takých liečiv.Podstatou vynálezu je derivát 3-indolylpiperidínu všeobecného vzorca (l)R 1, R 2, R 3, R 4 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu OA,atóm fluóm, kyanoskupinu, skupinu vzorca COOH, COOA alebo CONHZ, alebo R 3 a R 4 vždy spolu dohromady tiež metylćndioxyskupinu, R 5 atóm vodíka, R 6 atóm vodíka, A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka an číslo 4, a ich fyziologicky vhodne soli.Úlohou vynálezu je vyvinúť novú zlúčeninu, ktorá by sa dala použiť na výrobu liečiva.Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky vhodné adičnć soli s kyselinou majú hodnotné farmaceutické vlastnosti. Majú najmä pôsobenie na centrálny nervový systém, predovšetkým serotonín agonistické a serotonín antagonistické pôsobenie. Brzdia viazanie tritiovaných serotonínligandov na hypokampálne receptory(Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, (1987), str. 143 až 155). Okrem toho dochádza k zmenám DOPA akumulácie v striate a v 5-HTP-akumulácii v N.raphe (Seyfried a kol., European J. Pharmacol. 150 (1989), str. 31 až 41). Okrem toho dochádza k analgetickemu pôsobeniu a k znižovaniu krvného tlaku tak sa znižuje priamo meraný krvný tlak po perorálnom podaní zlúčeniny v prípade katćter nosiacích bdelých potkanov so spontánnym nízkym krvným tlakom (Stamm SHR/Okamoto/NIH-Mo-CHB-Kisslegg,Methode vgl. Weeks und Jones, Prac. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), str. 646 až 648). Rovnako tak sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu hodia na profylaxiu a na miernenie následkov mozgového infarktu (Apoplexia cerebri), ako tiež mŕtvice a mozgovej ischćmie a na boj proti extrapyramidálnym motorickým vedľajším účinkom neuroleptík a Parkinsonovej choroby.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) a ich farmaceutický vhodné adičnć soli s kyselinou sú preto účinnou látkou anxialytík, antidepresív a/alebo antihypertoník a sú použiteľne rovnako ako medziprodukty na výrobu iných farmaceuticky účinných látok.Vynález sa týka derivátov indolu všeobecného vzorca(I) a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinou.Zvyškom symbolu A je alkylová skupina s l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, najmä s l alebo 2 atómami uhlíka,výhodne skupina metylova, a ďalej tiež skupina etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, sek.-butylová alebo terc-butylová skupina. Skupinou symbolu OAje výhodne metoxyskupina, ďalej však tiež etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek-butoxyskupina alebo tero-butoxyskupina.Indolovć zvyšky sú nesubstituované alebo majú jeden alebo dva substituenty. Výhodný je jeden substituent, pričom je substitúcia výhodne v polohe 5, ďalej tiež v polohe 2, 4, 6 alebo 7. Pokiaľ sú substituovanć obidva indol-3 SK 280881 B 6-ylové zvyšky, môžu byť substituenty vždy rovnaké alebo navzájom odlišné. Rovnako tak môže byť odlišný počet substituentov obidvoch indolových zvyškov.Ako výhodné substituenty R, R 2 . R 3 a R 4 na indolylových zvyškoch sa príkladne uvádza skupina vzorca COOH,COOCH 3, OCH 3, 0 CH 2-O, atóm fluóru, kyanoskupina alebo skupina vzorca CONH.Pokiaľ je indolový systém substituovaný v polohe 2, je osobitne vhodná substitúcia skupinou symbolu A.Preto sa vynález týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde má aspoň jeden z uvedených zvyškov uvedený výhodný význam. Niektoré výhodné skupiny zlúčenín majú všeobecný vzorec (la) až (lh), ktoré patria pod všeobecný vzorec (l), a kde nie bližšie označené, zvyšky majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (l), pričom však znamená vo všeobecnom vzorci Ia R 2 a R 4 vždy atóm vodíka a R 1 a R 3 sú rovnaké a súvždy v polohe 5 indolového zvyšku, lb RZ a R vždy atóm vodíka a R a R 3 vždy skupinuvzorca COOH, COOA, CONHZ alebo kyanoskupinu a sú vždy v polohe 5 indolového zvyšku, lc R 2 a R 4 vždy atóm vodíka a R 1 a R 3 vždy skupinu vzorca OA, atóm fluóru, vždy V polohe 5 indolového zvyšku, Id R 3 a R 4 vždy spolu dohromady metyléndioxyskupinu, le R 2, R, R 5 a R vždy atóm vodíka, If R 2 a R vždy atóm vodíka, Ig R 2, R 4, R 5 a R vždy atóm vodíka a R a R 3 sú rovnaké a znamenajú atóm fluóru, kyanoskupinu, skupinu OA alebo CONHZ, lh R 2, R, R 5 a R vždy atóm vodíka a R a R sú navzájom odlišné a znamenajú vždy atóm vodíka., skupinu COOH, COOA, meloxyskupinu, kyanoskupinu alebo skupinu vzorca COHNZ, li R a/alebo R 3 skupinu symbolu A, najmä metylovú skupinu a sú v polohe 2 indolového zvyšku.Spôsob prípravy derivátu 3-indolylpiperidínu všeobecného vzorca (I), ako tiež jeho solí, spočíva podľa vynálezu V tom, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)X atóm chlóru, brómu alebo jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu, funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R a R 1 majú uvedený význam, so zlúčenínou všeobecného vzorca (III)kde skupiny symbolu X 2 a X 3 sú rovnaké alebo rôzne a v prípade, že X znamená skupinu NHZ, znamenajú vždy skupinu symbolu X a inak spolu dohromady skupinu NH a R 3 a R 4 majú uvedený význam, alebo sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorcakde R, R 2 a n majú uvedený význam, s indolom všeobecného vzorca (V)kde R 3 a R 4 majú uvedený význam, alebo sa premení zlúčenina všeobecného vzorca (l), kde R 5 znamená hydhoxylowi skupinu a R atóm vodíka, dehydratáciou na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (l), alebo sa spracováva redukčným prostriedkom inak všeobecnému vzorcu (I) zodpovedajúca zlúčenina, ktorá má však namiesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N,alebo sa spracováva solvolyzačným činidlom inak všeobecnému vzorcu (I) zodpovedajúca zlúčenina, ktorá má však namiesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, a/alebo sa zvyšok R 1, R 2, R 3 a/alebo R esteriñkáciou,zmydelnením, ćteriñkáciou, ćterovým štíepením úplne alebo čiastočne hydrolyzuje alebo sa alkyláciou premieňa na aspoň jeden iny zvyšok zo zvyšku symbolu R 1, RZ, R 3 a/alebo R, a/alebo sa získaná zásada alebo kyselina všeobecného vzorca (I) spracovaním kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju soľ.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu sa pripravujú známymi spôsobmi, opísanými V literatúre/napríklad v štandardných spisoch Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgan Organic Reactions, John Wiley Sons, Inc. New York J. March, Adv. Org. Chem., 3. vydanie John Wiley 8 L Sons, Inc. New York /l 985// vždy za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedenú reakciu známe a vhodné. Pritom je možné používať i tu bližšie neopisované obmeny takých reakcií.Východiskové látky sa pre spôsob podľa vynálezu môžu vytvárať taktiež in situ tak, že sa z reakčného prostredia neizolujú, ale reakčná zmes sa priamo používa na okamžité zreagovanie na zlúčeninu všeobecného vzorca (l) podľa vynálezu.V indolových derivátoch všeobecného vzorca (ll) znamená X výhodne skupinu symbolu X a v súhlase s tým v zlúčenine všeobecného vzorca (ll) znamenajú X 2 a X 3 spolu dohromady skupinu NH. Symbol X výhodne znamená atóm chlóru alebo brómu, môže však znamenat tiež atóm jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu, najmä alkylsulfonyloxyskupinu s l až 6 atómami uhlíka /napríklad metánsulfonyloxyskupinu/ alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až l 0 atómami uhlíka /napríklad benzensulfonyloxyskupinu, p-toluénsulfonyloxyskupínu, l-naftalénsulfonyloxyskupinu alebo Z-naůalénsulfonyloxyskupinu/.V súhlase s tým je derivát indolu všeobecného vzorca(1) ziskateľný najmä reakciou 3-/chlóralkyl/indolu alebo 3-/brómalkyl/indolu s 3-piperid-4-yl-indolmi, kde X 2 a x znamenajú spolu skupinu NH /ďalej označované ako I 11 a/.Zlúčeniny všeobecného vzorca (11) a (111) sú čiastočne známe. Zlúčeniny týchto Všeobecných vzorcov, ak nie sú známe, sa môžu pripravovať podobne ako známe zlúčeniny.Primárne alkoholy všeobecného vzorcaInd-Cnl-lzn -OH,kde Ind znamená vždy skupinu R 1 a R 2, prípadne R 3 a R substituovaný indol-B-ylový zvyšok, sú získateľné napríklad redukciou príslušnej karboxylovej kyseliny alebojej esteru. Spracovanie tíonylchloridom, bromovodíkom, bromidom fosforítým alebo podobnými halogénovýmí zlúčeninami poskytuje príslušné halogenidy všeobecného vzorca lnd-CnHh-Hal,kde Hal znamená atóm brómu alebo chlóru. Príslušné sulfonylové zlúčeniny sú získateľne z alkoholov všeobecného vzorca Ind-CH 2-OH reakciou s príslušnými chloridmi sulfónovej kyseliny. Zlúčeníny jódu všeobecného vzorca (1) Ind-CHz-1 sú získateľné napriklad pôsobením jodidu draselného na príslušný ester kyseliny p-toluénsulfónovej. Arnidy všeobecného vzorca lnd-CnHm-NHg sa dajú pripraviť napríklad z halogenidov reakciou s ñalimidkáliom alebo redukciou príslušných nítrilov.Deriváty piperidínu všeobecného vzorca (IIIe) sú z najväčšej časti zníune a dajú sa získať napríklad reakciou 4-piperidinónu V polohe 1 chráneného bežnými, známymi skupinami chraniacimi aminoskupiny, s indolmi, ktoré majú prípadne ako substituenly skupiny symbolu R 3 a/alebo R 4. Výhodne sa taká reakcia uskutočňuje s použitím katalyzátora, napríklad kyseliny. Získaný produkt sa potom po odstránení ehrániacej skupiny necháva reagovať priamo so zlúčeninou všeobecného vzorca (Il), alebo sa najskôr dehydratuje na derivát 1,2,5,6-tetrałiydropyridínu, prípadne sa následne hydrogenuje.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca(1 I) a Všeobecneho vzorca (III) prebieha spôsobmi, ktoré sú z literatúry známe na elektroñlnú substitúciu na indoloch. Zložky sa k vzájomnej reakcii môžu privádzať V neprítomnosti rozpúšťadla, prípadne v uzavretej trubici alebo v autokláve. Je však výhodné nechávat reakčné zložky reagovať v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sú Vhodné napríklad uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylén ketóny,napríklad acetón, butanón alkoholy, napríklad metanol, etanol, izopropylalkohol, n-butanol ćtery, napríklad tetrahydrofurán /THF/ alebo dioxán amidy, napríklad dimetylformamid /DMF/ alebo N-metylpyrolídón nitrily, napriklad acetonitril a prípadne aj vzájomne zmesi týchto rozpúšťadiel alebo zmesi týchto rozpúšťadicl s vodou.Reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, reakčná teplotaje približne O až 150 °C,spravidla 20 až 130 °C.V jednotlivých prípadoch sa môže reakcia priaznivo ovplyvňovať prísadou činidla viažuceho kyselinu, ako sú napríklad hydroxidy, uhlíčitany a hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov alkalíckých zemín, alebo soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalíckýeh zemín,výhodne soli draselnć, sodné, vápenaté, alebo prísadou organickej zásady, ako sú napríklad trietylamín, dimetylanilín, pyridln alebo chinolín. V iných prípadoch je priazniváprísada katalytického množstva kyseliny, Výhodne minerálnej kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej.Okrem toho je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) s derivátom indolu všeobecného vzorcaZlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a najmä všeobecného vzorca (V) sú sčasti známe. Zlúčeniny týchto všeobecných vzorcov, ktoré nie sú známe, sa môžu ľahko pripravovať podobnýmí spôsobmi ako známe zlúčeniny. Tak sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) ľahko pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorcas I,5-dihalogén-3-pentanónom, pričom halogénom je vyhodne atóm ehlóru alebo brómu. Je tiež možné pripravovať zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) reakciou zlúčeniny lnd-CnHzn-Cl alebo lnd-CnHn-Br alebo lnd-CnHzn-lIndoly všeobecného vzorca (V) sa môžu pripravovať rôznymi známymi spôsobmi indolovej syntézy, napríklad Fischerovou indolovou syntézou.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (V) sa uskutočňuje spôsobmi známymi z literatúry pre reakcie enarnínov s elektrofilnými reakčnými zložkami. Zložky môžu navzájom reagovať priamo v neprítomnosti rozpúšťadla V uzavretej trubici alebo V autokláve za tlaku okolia alebo za zvýšeného tlaku, pričom sa na zvýšenie tlaku zavádza inertný plyn, napríklad dusik. Je však tiež možné nechávať reagovať zlúčeniny v prítomnosti rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sú vhodné rovnaké rozpúšťadlá ako na reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (ll) so zlúčeninami všeobecného vzorca (111).Optimálny reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, reakčná teplota je približne 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.Okrem toho je možné získať zlúčeninu všeobecného vzorca (I) tak, že sa spracováva predprodukt, ktorý má namiesto atómov vodíka jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alcbo jednu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C- a/alebo C-N-, redukčným prostriedkom výhodne pri teplote -80 až 250 °C v prítomnosti aspoň jedného inennćho rozpúšťadla.Redukovateľnými /atómom vodíka nahraditeľnýmí/ skupinami sú najmä atóm kyslíka V karbonylovej skupine,V hydroxylovej skupine, v arylsulfonyloxyskupineZásadne je možné redukčne premieňať zlúčeniny, ktoré majú len jednu uvedenú skupinu alebo prídavnú väzbu, alebo zlúčeniny, ktoré majú vedľa seba dve alebo niekoľko uvedených skupín, prípadne prídavných väzieb, na zlúčeninu všeobecného vzorca (1). Pritom sa môžu súčasne redukovať substituenty indolových zvyškov, ktoré sa nachádzajú Vo východiskovej látke. Výhodne sa na túto redukciu používa vodík v stave zrodu alebo komplexné kovové hydridy, ďalej redukcia podľa Wolffa-Kirshnera, ako aj redukcia plynným Vodíkom za katalýzy prechodným kovom.Výhodné východiskové látky na redukciu zodpovedajú všeobecnému vzorcu (VI)R 7 a R atóm vodíka alebo napríklad arylsulfonylovú skupinu a/alebo benzylovú skupinu, L skupinu CH 2 alebo tomuto zvyšku zodpovedajúci reťazec, pričom však jedna alebo niekoľko skupín -CHZ je nahradených skupinou -CO-, a R, RZ, R 3, R, R 5 a R 6 majú uvedený význam, pričom však R 7 a R nemôžu znamenať súčasne atóm vodíka a L nemôže znamenať skupinu CnHzn.V zlúčenine všeobecného vzorca (VI) znamená L výhodne skupinu -CO-/CHZ/n., -CO- jednotlivo -COC 0-,-COCH 2 CO-, -CO-/CHZ/Z-Coą -Co-/CHz/g-COLZlúčeníny všeobecného vzorca (VI) sa dajú pripraviť napriklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (III), ktoré sú vopred prípadne v polohe l substituovanć, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)kde R 1, R 2, R 7, L a X majú uvedený význam, za uvedených podmienok pre reakciu zlúčením všeobecného vzorcaAk sa na redukciu používa vodík v stave zrodu, môže sa tento vodík vytvárať napríklad pôsobením slabých kyselín alebo zásad na kov. Tak sa môže napríklad používať zmes zinku s alkalickým Iúhom alebo železa s kyselinou octovou. Vhodné je aj použitie sodíka alebo iného alkalického kovu s alkoholom, napríklad s etanolom, s izopropylalkoholom, s butanolom, s amylalkoholom alebo s izoamylalkoholom alebo s fenolom. e tiež možne používať zliatinu hliníka a niklu v alkalickom vodnom roztoku, pripadne za prídavku etanolu. Na pripravu vodíka v stave zrodu je vhodný tiež amalgám sodíka alebo hliníka vo vodno-alkoholovom alebo vodnom roztoku. Reakcia sa môže uskutočňovať aj v heterogénnej fáze, pričom sa účelne používa vodná a benzénová alebo toluénová fáza.Ako redukčný prostriedok sa ďalej môžu používať obzvlášť výhodne komplexné kovové hydridy, ako lítiumalumíniumhydrid, natriumbórhydrid, diizobutylalumíniumhydrid alebo hydrid so vzorcom NaAl/OCHzCHzOCHjzHz, ako aj diborán prípadne za pridania katalyzátorov, ako íluoridu boritého, chloridu hlinitého alebo bromidu lítneho. Ako rozpúšťadlá sú v tomto pripade vhodne najmä étery, ako dietyléter, di-n-butyléter, tetrahydrofurán, dioxán, digiym/dietylénglykolmetyléterh alebo lJ-dimetoxyetan, ako aj uhľovodiky, ako benzén. Na redukciu nátriumbórhydridom sú ako rozpúšťadlá vhodné predovšetkým alkoholy, ako metanol alebo etanol, ďalej voda, ako aj vodné roztoky alkoholov. Týmito spôsobmi sa redukcia uskutočňuje výhodne pri teplote -80 až 150 °C, najmä pri teplote približne O až približne 100 °C.Obzvlášť výhodne je možné redukovať skupiny -CO- v amidoch kyselín /naprlklad vo všeobecnom vzorci (VI),kde L znamená skupinu -/CH 2/,-CO-/ lítiumalumíniumhydridom v tetrahydrofuráne pri teplote 0 až 66 °C na skupiny -CH 2-. Pri tom sa zároveň môžu redukčné odštiepiť arylsulfonylove chrániace skupiny v polohe l indolovéhokruhu. N-Benzylové skupiny sa môžu redukčné odštiepiť sodíkom v kvapalnom amoniaku.Ďalej je možné jednu alebo niekoľko karbonylových skupín redukovať spôsobom podľa Wolffa-Kirshnera na skupiny CHI, napríklad vodným hydrazínom v absolútnom etanole pod tlakom pri teplote približne 150 až 250 °C. Ako katalyzátor sa výhodne používa nátriumalkoholát. Redukcia sa môže tiež uskutočňovať spôsobom obmeneným Huangom-Minlonom, pričom sa hydrazínhydrát necháva reagovať vo vysokovriacom, s vodou miešateľnom rozpúšťadle,akým je napríklad dietylénglykol alebo trietylénglykol, za prítomnosti alkálie, napríklad hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa spravidla varí približne 3 až 4 hodiny. Potom sa voda oddestiluje a vytvorený hydrazón sa rozloži pri teplote až približne 200 °C. Wolffova-Kirshnerova redukcia sa môže uskutočňovať aj pri teplote miesmostí v dimetylsulfoxide hydrazínom.Okrem toho je možné uskutočňovať určité redukcie plynným vodíkom za katalytického pôsobenia prechodných kovov, napríklad Raneyho niklu alebo paládia. Týmto spôsobom je možné nahradiť napriklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo skupinu SH, alebo v určitých prípadoch aj hydroxylovú skupinu atómom vodíka. Taktiež sa môžu nitroskupiny premieňať katalytickou hydrogcnáciou so systémom paládium/vodík v metanole na skupiny NH.zlúčeniny, ktoré inak patria pod všeobecný vzorec (l),ale namiesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka majú jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, sa môžu solvolyzovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (l),najmä sa môžu hydrolyzovať. VVýchodiskové látky na solvolýzu sa získajú napriklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IlIa) so zlúčeninami, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (ll) IX - X 1,majú však namiesto jedného alebo niekoľkých atómov vodika jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín. Tak sa môžu hydrolyzovať napríklad v kyslom, ale lepšie,v neutrálnom alebo v zásaditom prostredi pri teplote 0 až 200 °C najmä 1-acylindolové deriváty /zodpovedajúce vše.obecnému vzorcu (I), majúce však v polohe 1 indolového zvyšku acylovú skupinu, výhodne alkanoylsulfonylovú,alkylsulfonylovú alebo arylsulfonylovú skupinu vždy až s l 0 atómarni uhlíka, ako metylsulfonylovú, benzénsulfonylovú alebo arylsulfonylovú skupinu/ za získania príslušných indolových derivátov nesubstituovaných v polohe 1 indolového kruhu. Ako zásada sa účelne používa hydroxid sodný,draselný alebo vápenatý, uhličitan sodný alebo draselný alebo arnoniak. Ako rozpúšťadlo sa volí výhodne voda nižšie alkoholy, ako metanol alebo etanol étery, ako tetrahydrofuran alebo dioxán sulfóny, ako tetrametylénsulfón alebo ich zmesi, najmä zmesi obsahujúce vodu. K hydrolýze môže dochádzať tiež už pri spracovaní samotnou vodou,najmä pri teplote varu.Okrem toho sa zlúčenina všeobecného vzorca (l) môže známym spôsobom premieňať na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Zlúčeniny všeobecného vzorca (l), kde je indolový systém substituovaný napríklad skupinou všeobecného vzorca COOA, CONH 2, CONHA alebo CONAZ,sa môžu získať deriváciou z príslušných karboxyíndol-3-yl-zlúčenín. Napríklad sa môžu kyseliny alebo ich reaktívne deriváty, napríklad halogenidy kyselín alebo anhydridy,esteritikovať príslušnými alkoholmi alebo alkoholátmi s použitím známych spôsobov alebo ich početných obmien. Dalej je možné kyseliny, halogenidy kyselín alebo estery amidovať primámymi alebo sekundárnymi, alifatickými alebo eyklíckými amínmi. Výhodne sa reakcia voľných karboxylových kyselín s amínom uskutočňuje za podmienok peptidovej syntézy. Táto reakcia sa darí výhodne v prítom

MPK / Značky

MPK: C07D 491/056, A61K 31/445, C07D 401/04

Značky: derivát, použitie, ktorý, přípravy, prostriedku, prostriedok, přípravu, farmaceutický, farmaceutického, spôsob, 3-indolylpiperidínu, obsahuje

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-280881-derivat-3-indolylpiperidinu-sposob-jeho-pripravy-jeho-pouzitie-na-pripravu-farmaceutickeho-prostriedku-a-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ho-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje</a>

Podobne patenty