Derivát kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-karboxylovej, spôsob jeho výroby a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Deriváty kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-karboxylovej všeobecného vzorca (I), kde R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alebo akinylovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka, R1 a R2, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetyl, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu alebo a cylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu všeobecného vzorca (II), A znamená skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca (a), (b), (c) a (d). Tieto zlúčeniny sa vyrábajú reakciou zlúčeniny vzorca Z-Y-A, kde Y a A majú uvedený význam a Z znamená atóm vodíka, lítia, sodíka alebo draslíka, s príslušnou heterocyklickou zlúčeninou. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné použiť ako antiemetiká a prostriedky, ktoré upravujú motilitu žalúdka.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu výroby nových derivátov kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxylovej, ktoré majú farmakologickú účinnosť a ktoré je možne spracovať na farmaceutické prostriedky. Nové zlúčeniny sú antagonistami 5-HT-receptorov a je možné ich užívať ako antiemetiká a ako látky, ktore upravujú pohyb žalúdka.Je zname, že serotonín (5-HT) hrá hlavnú úlohu tak pri činnosti centrálneho nervového systému (CNS), ako í pri činnosti perifćrneho nervového systému (PNS). Zlúčeniny, ktoré sú účinné ako antagonísty S-HT-receptorov,je možne s úspechom použiť pri prevencii alebo liečbe migrény, rôznych typov bolestí hlavy a neuralgie trojklannćho nervu. Tiež je možné použiť ich na liečbu niektorých porúch centrálneho nervového systému, ako sú úzkosť a niektoré psychotické stavy.Pretože tieto látky môžu mať tiež priaznivý vplyv na pohyb žalúdka a čriev, je možné tieto látky použiť tiež pri niektorých ťažkostíach tráviacej sústavy, ako je oneskorene vyprázdňovanie žalúdka, dispenzia, plynatosť,pažerákový retlux, peptický vred, zápcha a dráždivý tračník. V poslednom čase bolo zistené, že celý rad látok tohto typu môže byť účinne použitý i pri vzniku nausey a zvracania po použití niektorých liekov, ako bolo napríklad publikované J. R. Fozardom v Trends in Pharmacological Sciences a, 44, /1987/ a v literárnych údajoch, uvedených v tejto publikácii.Teraz bola nájdená nová skupina zlúčenín so špeciñckou blokujúcou účinnosťou S-HT-receptorov. Tieto látky môžu byť s úspechom použité pri liečbe nausey,zvracania a/alebo oneskorenćho vyprázdňovania žalúdka tam, kde tieto ťažkosti sú spôsobené niektorými liekmi alebo ožiarením. Uvedené látky je tiež možné s úspechom užiť pri liečbe kinetos, arytmie, migrény, rôznych ďalších typov bolestí hlavy, pri neuralgii trojklanného nervu, úzkosti a pri niektorých psychózach. Okrem toho je možne tieto látky užiť pri poruchách pohybu žalúdka a čriev, ako sú dispepsie, plynatosť, pažerákový reflux, peptický vred,Zápcha, dráždivý tračnik a ipokinéza.Zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné vyjadriť všeobecným vzorcom (I)6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, alebo alkinylovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíkaR 1 aRz ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, atóm halogćnu, trifluórrnetyl, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s l až 4 atómami uhlíka, acylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu alebo acylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu všeobecného vzorca N-R 3,kde R 3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo (ZA-dimetoxyfenyDmetyl, A znamená skupinu zvolenú zo súboru zahmujúceho skupiny vzorca a), b), c) a d)p znamená 0 alebo l, r znamená 0, 1, 2 alebo 3, R 4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, R 5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s l až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylalkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,alebo R 5 znamená skupinu vzorcakde R 6 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíka alebo aminoskupinu a R 7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l až 3 atómami uhlíkaNa farmaceutické účely je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (l) použiť ako také, alebo vo forme tautomérov, alebo vo forme adičných solí s kyselinou prijateľnou z farmaceutického hľadiska. Pod týmto pojmom sa rozumie soľ s anorganickými alebo organickými kyselinami. Kyseliny, použiteľné z fyziologického hl diska, sú napríklad kyselina maleinová, citrónová, SK 278812 B 6vínna, fumarová, metánsulfónová, chlorovodíková, bromovodiková, jódovodíková, dusičná, sírová, fosforečná,octová., benzoová alebo askorbová. Z fyziologicky prijateľných solí je možné uviesť tiež kvartemé deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré je možné získať reakciou uvedených zlúčením so zlúčeninamí všeobecného vzorca Rg-Q, v ktorom Rg znamená alkyl s I až 6 atómami uhlíka, fenylalkyl s l až 6 atómami uhlíka V alkylovej časti, alebo cykloalkylalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, a Q znamená ľahko odštíepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, zvyšok p-toluénsulfonátu alebo mesylátu. Výhodnými skupinami Vo význame R 3 sú metyl,etyl, n-propyl, izopropyl a cyklopropylmetyl. Fyziologicky prijateľnými soľami sú tiež vnútomé soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), napríklad N-oxidy. Zlučeniny všeobecného vzorca (l) a ich soli, prijateľné z fyziologickćho hľadiska, môžu tiež existovať vo fonne solvátov, prijateľných z fyziologického hľadiska, napríklad hydrátov. Karbonylová skupina V polohe 2 všeobecného vzorca (I) môže tiež existovať vo svojej enolovej forme V prípade, že R znamená atóm vodíka, pričom existovať môžu tiež tautoméry amidínových derivátov všeobecného vzorca (I), V ktorom R 5 znamená skupinu všeobecného vzorcaNiektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktore je možne získať spôsobom podľa vynálezu, obsahujú chirálne alebo prochirálne centrá, a preto môžu existovať V rôznych stereoizomćmych formách vrátane enantiomćrov typu () alebo (-), alebo vo forme solí týchto látok. Tieto látky sú tiež zahrnuté do vynálezu, tak z hľadiska jednotlivých enantiomérov, ako ich zmesí..le zrejmé, že V prípade zmesí optických izomérov je možné tieto zmesi deliť bežným spôsobom, ktorý je založený na odlišných íyzikálno-chemických vlastnostiach,napríklad frakčnou kryštalizáciou alebo tvorbou adičných solí s kysclinami, pri použití vhodnej opticky aktívnej kyseliny, alebo chromatografickým delením, pri použití vhodnej zmesi rozpúšťadiel.Atómom halogěnu sa rozumie atóm íluóru, ehlóru,brómu alebo jódu.Symbol A znamená niektorú zo skupín vyjadrených vzorcami vyššie. Je tiež zrejmé, že v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) môžu byť azabicyklické skupiny vo význame substituenta A endo-substituované alebo exo-substituovanéZlúčeniny všeobecného vzorca (l), ktoré sú čisto endo-substituované alebo exo-substituované, je možné získať tak, že sa vychádza z príslušných prekurzorov alebo tak, že sa delia zmesi endoizomérov alebo exo-izomérov,ktoré sú stereošpeciticky pripravené bežným spôsobom,napriklad chromatografiou.Predmetom tohto vynálezu je tiež spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I). Tieto zlúčeniny, pokiaľ Vnich R 1 a R znamenajú atómy vodíka a R, Y a A majú uvedený význam, sa vyrábajú tým spôsobom, že sa uvedie do reakcie reaktívny derivát všeobecného vzorcav ktorom R má uvedený význam a X znamená atóm chlóru, trichlónnetoxyskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo imidazolyl,so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)z - Y - A (IX) v ktorom,Z znamená atóm vodíka, lítia, sodíka alebo draslíka aReakcia sa uskutočňuje V aprotickom rozpúšťadle,napríklad tetrahydrofuráne, chlorofonne, acetonitrile, o-dichlórbenzéne, prípadne za prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu, napriklad pyridinu alebo trietylamínu, a výhodou pyridinu pri teplote od 0 až do 200 °C, výhodne od 20 do 160 °C.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú vo význame R, R 1, R 2, R 3 a R 5 skupiny, ktore môžu dať vznik iným skupinám V tomto význame, sú použiteľnými novými medziproduktami. Niektoré z týchto transformácií je možné prevádzať tiež V medziproduktoch zlúčenín všeobecného vzorca (I).Ďalej budú uvedené príklady niektorých premien uvedeného typu, ktoré však nie sú vyčerpávajúcel) aminoskupinu je možné previesť na acylaminoskupinu s l až 3 atómami uhlíka v acylovej skupine acyláciou pôsobením vhodného derivátu karboxylovej kyseliny, 2) atóm vodíka V aromatickej zlúčenine je možné previesť na nitroskupinu nitráciou a3) atóm vodíka je možné previesť na atóm halogćnu halogenáeiou.Všetky tieto typy transformačných reakcií sú V odbore dobre známe.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l), pripravené spôsobom podľa vynalezu, je možné previesť na adičné soli s anorganickými alebo organíckými kyselinami, prijateľnými z fyziologického hľadiska bežným spôsobom,napriklad tak, že sa voľné látky uvedú do styku s roztokom zodpovedajúcej kyseliny V 0 vhodnom rozpúšťadle. Výhodnými kyselinami na toto použitie sú napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíkovà, sírová, octová,citrónová alebo vínna. Výhodnou skupinou zlúčenín,ktoré je možné získat spôsobom podľa vynálezu, sú vzhľadom na svoju dobrú účinnosť ako látky, blokujúce S-HT-receptory, tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), V ktorých-A mamená endo-B-metyl-B-azabicyklo 3.2,1.okt-3-yl,R. a R znamenajú atómy vodíka, R znamená atóm vodíka alebo metyl a Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu -im,R a R 2 znamenajú atómy vodika, R znamená atóm vodíka alebo metyl a Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu -ŇH,-A znamená endo-9-metyl-9-azabicyklo 3.3.lnon-3-yl,R, a R, znamenajú atómy vodíka, R znamená atóm vodíka alebo metyl a Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu -ŇH,vodíka alebo metyl a Y znamená atóm kyslíka aleboAko už bolo uvedené, nové zlúčeniny všeobecného vzorca (l), získané spôsobom podľa vynálezu, majú zaujimavé farmakologické vlastnosti vzhľadom na svoje schopnosti antagonizovať fyziologické účinky seratonínu u teplokrvných živočíchov. Z tohto dôvodu je možné tieto nové zlúčeniny použiť na prevenciu a na liečbu porúch, ktoré súspôsobené na seratoninových receptoroch, ide napríklad onauzeu, zvracanie a oneskorené vyprázdňovanie žalúdka poliečbe chemickými látkami a po ožiarení.V nasledujúcich skúškach je dokázané, že zlúčeniny,získané spôsobom podľa vynálezu, majú V tomto zmysle priaznivé vlastnosti.F armakologické skúšky Bezold-Jarischov reflex na anestetizovaných potkanochPotkany s hmotnosťou 250-275 g boli anestetizované uretánom v dávke 1,25 ykg intraperitoneálne. Krvný tlak bol zaznamenávaný v ľavej stehennej tepne pomocou prevádzača tlaku (Stathem) a srdečná frekvencia bola zaznamenávaná kardiotachometrom, do ktorého bol privádzaný signál krvného tlaku.Bezold-Jarischov efekt bol vyvolaný rýchlym podaním veľkej vnútrožilovej dávky seratonínu, a to 20 uykg.5 minút pred podaním serotonínu boli vstrekovanć zvyšujúce sa dávky antagonistov, aby bolo možné vyhodnotiť prerušenie počíatočného spomalenie srdečnej činnosti, spojene s poklesom krvného tlaku v dôsledku reflexného podráždenia vagu.V ďalších pokusech bol dráždený pravý vagus platinovými elektródami pri napätí 10 V, frekvenciou 10 Hz pri trvaní 2 msec na vyvolanie bradykardie (stimulátor Grass 248). Hodnoty ED, boli vypočítaná lineárnou regresnou analýzou údajov, vyjadrených v percentách inhibicie. Získaná účinnosť pri použití niekoľkých zlúčenin získaných spôsobom podľa tohto vynálezu, je uvedená v nasledujúcej tabuľke.Tabuľka Zlúčcnina bradykardia hypotenziaPozdĺžny plexus svalovo-myenterický morčaeieho ilea Samce morčiat kmeňa Dunkin-Hartley s hmotnosťou450 až 550 g boli usmrtene zlomením väzov. Potom bolvybraný úsek distálneho ilea s dľžkou 2 cm približne10 cm proximálne a tento úsek bol zavesený pod napätím 0,5 g do orgánového kúpeľa s objemom 10 ml s obsahom Tyrodovho roztoku, ktorý obsahuje v mM 137 NaCl, 2,68 KCl, 1,82 CaClz, 5,9 NaHCog, 1 MgClz,0,42 NaHZPO., a 5,6 glukózy. Roztok bol prevzdušňovaný pri teplote 37 °C zmesou, ktorá obsahovala 95 kyslíka a 5 oxidu uhličitého. Odpovede boli zaznamenávané pomocou izotonického prevádzača na polygraf (Basile).Stimulácia elektrickým polom (EFS) bola uskutočňovaná pomocou bipolámych platinových elektród pri pulzoch 5 trvaním 0,5 msec pri frekvencii 0,1 Hz pri supramaximálnom napätí. Pri stabilizácii kontrakcií bolí zaznarnenávané kumulatívne krivky na koncentráciu látky a odpoveď na zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu, ktorých koncentrácia bola zvyšovaná v 5 minútových intervaloch.Vplyv týchto látok na kontrakcie, vyvolané EFS, bol vyhodnotený v percentách výšky kontrakcic meranej pred podaním účinnej látky.Zlúčeniny získané spôsobom podľa vynálezu zosilňovali kontrakcie vyvolané elektrickou stimuláciou na morčacom ileu v rozsahu koncentrácii 10 až 10 M,zlúčeniny nemali žiaden účinok na svalový tónus.Zlúčeniny, získané spôsobom podľa vynálezu, je možné spracovávať na farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú ako účinnú zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v uvedenom význame, alebo ich adičnú soľ s kyselinou, prijateľnou z fyziologiekého hľadiska spolu s príslušnými farmaceutickými nosičmi alcbo pomocnými látkami. Na podanie teplokrvným živočíchom je možné spracovať zlúčeniny všeobecného vzorca(l) alebo ich adičné soli s kyselinami, prijateľné z fyziologického hľadiska na pevné alebo kvapalné farmaceutické prostriedky. Tieto prostriedky môžu mať napríklad formu vhodnú na perorálne, rektálne alebo parenterálne podanie. Výhodnými líekovými formami sú napríklad kapsuly, tablety, potiahnuté tablety, ampuly, čapíky alebo kvapky.Účinná zložka môže byť spracovaná spolu s bežnými pomocnými látkami alebo nosičmi tak, ako sa bežne užívajú na výrobu farmaceutických prostriedkov, ako sú napriklad mastenec, arabská guma, laktóza, želatína, stearan horečnatý, kukuričný škrob, nosné prostredie vodnej alebo nevodnej povahy, polyvinylpyrolidón, manitol,semisyntetické glyceridy alifatických kyselín, sorbitol,propylénglykol, kyselina citrónová a citronan sodný.Farmaceutické prostriedky s obsahom zlúčenín, vyrobených spôsobom podľa vynálezu, môžu byť spracované výhodne na liekové formy, určené na podanie jednotlivej dávky účinnej látky, Lieková forma výhodne obsahuje napríklad 50 až 1 000 mg, zvlášť 100 až 500 mg účinnej látky.Praktické uskutočnenie spôsobu podľa tohto vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi. V nich je pri hmotových spekrách používaná skratka CL, ktorou sa označuje chemická ionizácia.Príklad 1 2,3-Dihydro-2-oxo-lH-benzimidaz 0 l-l-karbonylchlorid 5 g 2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ónu sa uvedie do suspenzie v 200 ml destilovaného tetrahydrofuránu a potom sa pridá 13,5 ml trichlórmctylchlórmravčanu. Re SK 278812 B 6akčná zmes sa zahrieva 3 hodiny na teplom varu pod spätným chladičom, čím sa získa číry roztok. Po schladení sa vylúčená pevná látka oddelí ñltráeiou a materský lúh sa odparí do sucha, čím sa získa 6,5 g výslednej pevnej látky s teplotou topenia 188 až 190 °C pri rozklade.a) 2 g exo-9-metýl-9 ~azabieyklo 3.3.l-nonan-3-olu sa rozpustí v 40 m 1 metylěnchloridu, roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a za miešania sa pridá 3,8 m 1 tionylchloridu. Zmes sa zahrieva 4 hodiny na teplotu varu pod Spätným chladičom a potom sa reakčná zmes odparí do sucha. Odparok sa rozpustí vo vode, roztok sa alkalizuje a extrahuje metylénchloridom. Odparením rozpúštadla sa získajú 2 g surového oleja, ktorý sa chromatografuje rýchlou ehromatografiou na silikagéli, ako rozpúšťadlo sa použije zmes metylénchloridu, metanolu a 32 hydroxidu amónneho v objemovom pomere 97 3 0,3, po tomto čistení sa získa 0,8 g endo-3-chlór-9-metyl-9-azabicyklo 3.3.1-nonánu s teplotou topenia 177 -178 °C.b) Roztok 0,5 g endo-3-chlór-9-metyl-9-azabicyklo 3.3.1 nonánu a 0,62 g ZA-dímetoxybenzoamínu V 50 ml absolútneho etanolu sa zahrieva 4 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po schladení sa surový produkt, získaný odparením rozpúšťadla, čistí rýchlou chromatograñou na sílikagéli, ako rozpúšťadlo sa použije zmes metylénchloridu, metanolu a 32 hydroxydu amonneho v pomere 90 10 z 1, čím sa získa 0,35 g olejovitćho produktu, Známym spôsobom sa získa 0,24 g výslednej látky vo forme hydrochloridu s teplotou topenia 173 - 175 °C.10 ml 33 etanolového roztoku metylamínu sa pridá k roztoku 1,7 g 9-metyl-9-azabicyklo 3.3.1 nonan-3-ónu v 30 ml etanolu. Reakčná zmes sa nechá stáť v uzatvorenej nádobe 4 dni, potom sa hydrogenuje pri teplote miestností a za atmosferickćho tlaku pôsobením 0,2 g vopred redukovanćho oxidu platičitého s 1,0 g octanu amónneho. Po ukončenom pohlcovaní vodika sa katalyzátor odfiltruje. Reakčná zmes sa odpari do sucha, zmieša sa s vodou, alkalizuje hydroxidom sodným a potom sa extrahuje etylacetátom. Po vysušení síranom horečnatým sa po odparení organickej fázy získa 1,2 g výslednej zlúčeniny vo forme žltého oleja, ktorý sa použije ako taký na uskutočnenie ďaľšej reakcie.Výsledný produkt bol získaný spôsobom podľa publikácie R.F. Bome, J. Med. Chem., Q, 853-856 (1973). Takto získaný produkt mal konfiguráciu cis.Výsledný produkt bol získaný spôsobom podľa publikácie R. F. Bome, J. Med. Chem., 16 853-856 (1973). Takto získaný produkt mal konfiguráciu trans.Tento produkt bol získaný podľa publikácie JR. Phister, J. Pharm. Sci., 74 208 (1985).2,15 g 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonylchloridu sa dôkladne premieša s 1,55 g endo-8-metyl-8-azabicyklo 3.2. 1 oktan-3-olu a zmes sa roztaví a udržuje sa 10 minút na teplote topenia, Potom sa zmes zmieša s okyselenou vodou a premyje etylacetátom. Vodná fáza sa silne alkalizuje a potom sa znovu extrahuje. Tento druhý extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí, čim sa získa surový produkt, ktorý sa nechá kryštalizovať z acetonitrilu. Týmto spôsobom sa získa 0,4 g výsledného produktu s teplotou topenia 190 až 192 °C. Analýza pre C 15 H 9 N 3 O 3 vypočítaná C 63, 77, H 6, 36, N 13, 95 nájdené C 63, 45, H 6, 41, N 13, 81Obdobným spôsobom je možné získať uvedené zlúčeninyHydroehlorid sa topi pri teplote 254 - 256 °C Analýza pre C 5 HN 3 O 3.HClVoľná látka má teplotu topenia 175 - 178 °C Analýza pre C 15 H 17 N 303Hydrochlorid má teplotu topenia 208 - 211 °C Analýza pre C«,H 1 gN 303.HClCitrát má teplotu topenia 73 - 75 °C. Analýza pre C 15 HgN 303.C 5 HgO 7 vypočítane C 53,55, H 5,52, N 8,52 nájdené C 52,96, H 5,64, N 8,39.(zlúčenina 19) Lyoñlizovaný citrát má teplotu topenia 96 - 100 °C. Hmotnostne spektmm (C.I.)3 l 6 m/e M H.

MPK / Značky

MPK: C07D 235/26, A61K 31/415

Značky: kyseliny, obsahom, farmaceutický, spôsob, výroby, derivát, 2,3-dihydro-2-oxo-1h-benzimidazol-1-karboxylovej, prostriedok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-278812-derivat-kyseliny-23-dihydro-2-oxo-1h-benzimidazol-1-karboxylovej-sposob-jeho-vyroby-a-farmaceuticky-prostriedok-s-jeho-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-karboxylovej, spôsob jeho výroby a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom</a>

Podobne patenty