Způsob výroby substituovaných imidazo-(1,5-a)-pyridinových derivátů

Číslo patentu: 268672

Dátum: 11.04.1990

Autor: Browne Leslie

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

vynález popisuje subetituované imidazoĺl,S-aj-pyridinové deriváty obecného vzorce IR 1 znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, ksrbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovouskupinu 5 l až 4 atomy uhliku v alkylově části, jejich stereoisomery, směsi těchto stereoisomerů nebo Jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, způsob výroby těchto sloučenin a jejich použití Jako inhibitorů aromatasy.Sloučeniny podle vynélezu tvoří adiční soli s kyselinami, zejména farmaceutícky upotřebitelné soli s obvyklými kyselinemi, například s minerálními kyselinami, Jako s kyselinou ohlorovodikovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosrorečnou, nebo s organickými kyselinami, například s elifatickými nebo aromatickými karboxylovými či sulronovými kyselinami, Jako s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou Jantarovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou Jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou cítronovou, kyselinou askorbovou, kyselinou maleinovou, kyselínou Iumarovou, kyselinou hydroxymaleinovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou Ienyloctovou, kyselinou benzoovou, kyselinou 4-sminobenzoovou, kyselinou anthranilovu, kyselinou 4-hydroxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aminosslicylovou, kyselinou pamovou, kyselinou Glukonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou metbansulfonovou,kyselinou ethansultonovou, kyselinou balogenbenzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou naftaleneultonovou, kyselinou sulfanilovou nebo kyselinou cyklohexylsulfemovou. Soli se mohou çvořiç rovněž s aminokyselinami, jako e argininem e lysinem.Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují volnou karboxylovou skupinu, tvoří zejména soli s kovy nebo amoniově soli, jako soli s elkaliokými kovy nebo kovy alkalických zemin, například soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté, Jakož i amoniové soli tvořené s amoniekem nebo vhodnými organickými aminy. Pro tvorbu solí přichézejí v úvahu zejména alifatícké, cykloaliratické, cykloalifaticko-alifatické nebo aralifatické primérni, sekundárni nebo terciární mono-, di- nebo polyaminy, jakož i heterocyklické béze, jako nižší alkylamin, například di- nebo triethylamín, hydroxy(nižši)a 1 kylaminy,jako 2-bydroxyethylamin, bis(2-hydroxyethyl)-amin nebo tris(2-hydroxyethyl)amín, bázické aliľatickě estery karboxylových kyselín, například 2-diethylaminoethylester 4-eminobenzoově kyseliny, nižší alkylenaminy, například l-ethylpiperidin, cykloalkylaminy,například dicyklohexylamin, benzylaminy, například N,N-dibenzylethylendiamin, nebo báze pyridinového typu, například pyridin, kolidin nebo cbinolin.Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují kyselou a bázickou skupinu, mohou rovněž existovat ve formě vnitřních solí, tj. ve formě obojetného iontu, nebo část molekuly nüže existovat ve formě vnitřní soli a další část ve formě soli normální. Výhodné jsou shora zmíněné farmaceuticky upotřebitelné soli. K izolací nebo čištění je možno použít rov WCněž jiné soli než soli terepeutieky upotřebitelná, například pikráty.sloučeniny podle vynálezu vykezují cenné Iermekologické vlastnosti, například inhibicí aromataey u aevců, včetně člověke. Tak například tyto sloučeniny inhibují metabo- lickou konverzi androgend na eetrogeny. Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy užitečnépři léčbě gynekomastie, tj. vývoje mléčná žlázy u mužů tím, že inhibují arometizaci eteroidů u těch mužů, u nichž může tento stav vzniknout. Mimoto jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné například při láčbä chorob závislých na tvorbě eatrogonu, včetně nádoru mléčné žlázy závislého ne eetrogenu, zejména v postmenopeuze, tím, že inhibují syntézu eatrogenu. Tyto účinky lze doložit testy in vitro nebo testy in vivo na pokusných zvířatech, s výhodou za použití savců, například morčat, myší, krye, koček, psů nebo opic jako pokusných zvířat.Inhibici aktivity arometaay in vitro je možno doložít například za použití metody popsaně v J. Biol. Chem. ggg, 5364 (1974). Dále je možno z kinetickych enzymatických studií týkajících se ínhibioe přeměny 4-4 C-androstendionu na 4-140-estron v lidských placentárních mikrosoneoh získat hodnoty IC 50 pro inhibici aromatasy. Hodnoty IC 50 pro sloučeniny podle vynálezu se pohybují zhruba od 1 O 6 do 1 O 9 mol/litr.Jako konkrétní příklady naměřených hodnot minimálních koncentreoí při inhibici arometesy se uvédějí následující hodnoty pro sloučeniny z příkladů č. l e 2Inhibici aromatasy in vivo je možno doložit například anížením obsahu ovariálního estrogenu u krysích semic, jímž byl nejprve injekčně podán serový gonadotropin březích klisen a po dvou dnech pak lidský chloríový gonadotropin, následující den potom orálně sloučenína podle vynálezu a po jedné hodině androstendion. Minimální účinná dávka sloučenin podle vynálezu se pohybuje zhruba mezi 0,01 a 10 mg/kg nebo je ještě nižší. Protinédorovou aktivitu, zejména pokud jde o nádory závísející na tvorbě estrogenu, je možno doložit in vivo, například na krysích samicích (Sprague-Dawley) s nédorem mléčné žlázy vyvolaným EMEA. Sloučeniny podle vynálezu způsobuji téměř úplnou regresi a potlačení vzniku nových nádorů při orální aplikaci denních dávek pohybujících se zhruba od 1 do 20 mg/kg nebo dávok ještě nižších.S překvapením bylozjištěno, že i když sloučeniny podle vynélezu jsou üčinnýmí inbibitory arometasy in vitro e inFvívo, nevykazují zřejmě in vivo inhibiční účinnost na štěpení cholesterolového postranního řetězce, protože nevyvolávejí hypertrofii nadledvinek, jak bylo ověřeno vyhodnocením endokrinních orgánů.Vzhledem ke svým fermekologicküm vlaatnostem (inhibitory aromataey) se eloučeniny podle vynálezu mohou používat jako léčiva, například ve formě Iermeceutických prostředků, k léčhě hormonálních chorob, například nedorů závisejíoíoh ne tvoroě estrogenu, zejména karoíonomu mléčně žlázy, e různých enomálií, například gynekomastie, u teplokrevných živočichů, včetně člověka. Popisované nové sloučeniny jsou ovšem rovněž cennými meziprodukty pro výrobu jiných Iarmeceutických účinných sloučenin.vynález se týká zejména sloučeniny vzorce IaÚplně najvýhodnějäí Jsou sloučeniny podle vynálezu popaané v příkledech provedení a Jejich farmaceuticky upotřebítelné solí, přičemž nejvýhodnědší jsou rovněž farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeníny. Zmíněné sloučeniny se také nejlépe hodi k použití Jako farmaceutické čínidla nebo pro výrobu Iarmaceutických prostředků.V souladu s vynálezem se sloučeníny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak,že se sloučenína obecného vzorce IIve kterém R 1 má shora uvedený význam, nechá reagovat a cyklizačním činidlem, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, vo kterém R 1 znamená karboxylovou skupinu, převede, popřípadě po vhodné modíą rikací karboxylové funkce, reakcí s amoniakem nebo přislušným primárnim eminem na odpovídajíci sloučenínu, v níž R 1 znamená karoamoylovou nebo shoraydefinovanou alkylkarbamoylovou skupinu, anebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R 1 znamená karbemoyíovou nebo shore derínovanou alkylkarbamoylovou skupinu, dehydratací převedena odpovídající sloučenínu obecného vzorce I, ve kterém H 1 znamená kyanoskupinu, anebose získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl, anebo se volná sloučeninapřevede na aůl, anebo ae získaná směe isomerů nebo racemátů rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, anebo se směs enantíomerů, Jako racemát, rozštěpí na optické ísomery.Výhodná sloučenina shora uvedeného vzorce Ia se podle vynálezu vyrábí cyklizací sloučeniny vzorce IIaGyklizaoo rormylaminosloučeniny obecného vzorce II nebo IIe podle vynálezu ses výhodou provádí za podmínek popsaných pro cyklíząoi 6-methyl-2-methylaminopyridinu na 5-methylimidązoĺl,5-aĺpyridin v J. 05. Chemistry AQ, 1210 (1975). Tuto oyklizaoi za kyealých podmínek je možno a výhodou uskutočnil za použití Lewisovy kyseliny, Jako polyrosíorečně kyseliny, oxyohloridu roetorečného nebo esteru polyroarorečná kyseliny.Cyklizaco podle vynálezu se obecně provádí v ínertním organickém rozpouštěd 1 e,3 ako ve vhodném alkoholu, například v nethanolu, ethanolu či isopropanolu, v ketonu, Jakov acotonu, v etheru, Jako v dioxanu či tetrahydroturanu, v nitrilu, Jako v acetonitrilu, v uhlovodíku, Jako v banzenu či toluanu, v halogenovaném uhlovodiku, Jako v methylenchloridu, chlororormu či tetrachlormethanu, v esteru, Jako v ethylacetátu, v amidu, Jako v dimethylformamidu či dimethylacetamidu apod. Reakční teplota se pohybuje mezi teplotou místnoati a teplotou varu reakční směsi, a výhodou mezi 60 °C a teplotou varu reakční směsi. S výhodou se oyklizaoe provádí v atmosfére inertního plynu, zejména v dusíkové atmosféře.Výchozí látky vzorců II a IIe Jsou v řadě případů známé a lze je připravit například reakní sloučeniny vzorce III nebo Illakde R 1 má shora uvedený význam, s kyselinou mravenčí nebo e jejím reaktivním Iunkčním deriváten, například se smíšeným anhydridem kyseliny mravenčí a octová.Pokud některý z výše uvedených meziproduktů obsahuje reaktivní skupinu, která by byla při daně reakci na závadu, konkrétně karhoxylovou skupinu, Je možno tyto skupiny s výhodou přechodně chránit v kterénkoli reakčním stupni snadno odštěpitelnými chránícimi skupinami. Volba chránících skupin pro přisluänou reakci závisí na několika raktorech, například na povaze chráněné funkční skupiny, na struktuře a atabilitě molekuly obsahující funkční skupinu jako substituent, a na reakćnich podmínkách. Chránicí

MPK / Značky

MPK: C07D 471/04

Značky: způsob, derivátů, substituovaných, imidazo-(1,5-a)-pyridinových, výroby

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-268672-zpusob-vyroby-substituovanych-imidazo-15-a-pyridinovych-derivatu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby substituovaných imidazo-(1,5-a)-pyridinových derivátů</a>

Podobne patenty