Způsob výroby derivátů aminokyselin

Je ešte 4 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

vynález so týká nových derivátü aminokyslein dwcného vzorce Ia jejích solí, přičemž předmětem vynálezu je způsob výroby těchto látek.Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahující shora uvedené sloučeniny jakoVe shora uvedeném obecném vzorci I R 1 znamená atom vodiku nebo acetylovou skupinu, R představuje atom vodíku, acetylovou skupinu nebo terc. butoxykarbonylovou skupinu aA znamená zbytek prolinu, 4-karboxythiazolidin-3-ylový zbytek, zbytek (5-methoxy-2-oxo 1,3-dioxolen-4-yl) methylesteru prolinu,zbytek 0-pivaloyloxymethylesteru prolinu nebo 4-(pivaloxymethoxykarbonyl thiazolidin-3-ylový zbytek, přičemž shora uvedené zbytky jsou navázány peptidickou vazbou přes atom dusíku.Nové sloučeníny obecně obsahují několik center asymetrie a vyskytuji se tedy jako diastereomery nebo ve formě jejich racemátu, popřípadě racemických směsi. vynález zahrnuje jak tyto racemické směsi, tak i jednotlivé diastereomery. Výhodné jsou ty enantiomery, v nichžasymetrické atomy uhlíku mají konfiguraci S.Výše zmíněné racemáty je možno obvyklým způsobem, například frakční krystalizací, chemickým nebo biochemickým štěpením, obohacovat jednotlivými stérickyjednotnými formami neboSloučeniny podle vynálezu existují ve formě svých vnitřních solí tbetainúl a mohou tedy tvořit soli jak s kyselinami, tak s bázemi. Jako příklady anorganických bázi vhodných k tomuto účelu lze uvést amoniak, hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo draselný,nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, jako hydroxid vápenatý nebo hořečnatý, jako vhodné organické báze pak lze uvést N,N-dibenzylethylendiamin nebo triethylamin. Jako příklady kyselin vhodných k přípravě solí lze uvést haloqenovodíkové kyseliny, kyselinu sírovou neboV souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich soli při pravují tak, že se sloučeniny obecného vzorce IIR a A mají shora uvedený význam, nechá reagovat s merkaptosloučeninou obecného vzorce III HS - R 1 ve kterémR 1 má shora uvedený význam, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípaděReakce íntermediárního bromderivátu obecného vzorce II s merkaptosloučeninou obecného vzorce III se s výhodou provádí v etheru jako reakčním rozpouštědle. Reakcí s thioloctovou kyselinou se získá odpovídající acetylmerkaptos 1 oučenina z níž je možno acetylovou skupinu odštěpit působením silné báze.Výchozí látky obecného vzorce II se připravují z jednotlivých aminokyselín kondezačními reakcemi obvyklými v chemii peptidů, za použití aktivovaných forem příslušných kyselín, popřípadě kondenzačních činidel. Jako skupiny aktivující karboxylovou funkci přicházejí v úvahu zbytky chloridu kyseliny, azidu, anhydridu, p-nitrofenylesteru, kyanmethylesteru apod. Jako kondenzační činidlo se s výhodou používá karbonyldíimidazol, dicyklohexylkarbodiimid, ethoxyacetylen, difenylfosforylazid nebo ester kyseliny chlormravenčí. Reakce se uskutečňují pŕi teplotě mezi O °C a 10 °C. Konkrétní přípravy výchozích látek jsou uvedeny v příkladechV daném případě se jako výhodné ukázalo použití methylenchloridu jako rozpouštědla společně 5 dicyklohexylkarbodiimidem a triethylaminem.Výchozí látky obecného vzorce III jsou známé.Deriváty aminokyselín obecného vzorce I vykazují silný a dlouhodobý účinek na snižování krevního tlaku, který se zakladá na inhibici enzymu konvertujícího angiotensin I a tím na blokádě tvorby vasokonstrikčně působícího angiotensinu II z angiotensinu I. Mimoto působí sloućeniny podle vynálezu inhibičně na enzym kininasu II, odpovědný za odbourávání bradykininu, kterýžto enzym se pokládá identický a výše zmíněným konventujícím enzymem. Protože bradykínin působí rozšíření cév, je tímto doplñkovým účinkem hypotensivní účinek nových sloučenin zasílen. Bradykininem vyvolané snížení krevního tlaku normálních krys je aplikací nových sloučenin zesíleno. Projevem tohoto účinku by rovněž mohl být hypotensivní účinek pozorovaný u předem neošetřených, geneticky hypertensivních krys.U narkotisovaných krys, u nichž byl intravenosním podaním 0,1 mg/kg angiotensinu I zvýšen krevní tlak, vede intravenosní aplikace N-N-(3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl)-S-1 ysylthiazolidin-4-5-karboxylové kyseliny k dlouhotrvajícímu snížení krevního tlaku o 60 1. N-N-(3-fenyl-2-S~merkaptopropanoy 1)-S-lysylĺ-S-prclin vykazuje při tomto testu 57 účinnost.N-N~(3-fenyl-2-S-merkaptopropanoyl)-S-lysylthiazolidin-4-s-kazboxylová kyselina vy~ kazuje in vitro na enzym konvertující anqiotensin I inhibiční aktivitu IC 50 4,6 . l 09 MJ hodnoty IC 50 pro N-N-(3-fenyl-2-S-merkaptopropanoylJ-S-1 ysy 1-S-prolin činí 2,7 . lO 8MJ Jako hodnota IC 50 se označuje taková koncentrace, která z 50 2 inhibuje enzym konvertující angiotensin I ĺviz H. S. Cheung, D. W. Cushman, Biochem. Biophys. Acta 293, 451 (1973).K terapeutickému použití se nové sloučeniny mísí s běžnými farmaceutickými plnidly nebo nosnými látkami, pojidly, látkami zpúsobujícímí rozpad tablet, kluznými látkami, zahuščovadly nebo ředidly. Jako farmaceutické formy přicházejí v úvahu například tablety, kapsle, čípky,roztoky, sirupy, emulze nebo dispergovatelné prášky, přičemž tyto lékové formy mohou popřípadě obsahovat další známé účinné látky, například saluretika, diuretika nebo/a angihypertonika.Vhodné tablety je možno připravit například smísením účinné látky se známými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako uhličítan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, látky způsobující rozpad tablet, jako kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako škrob nebo želatina, kluzně látky, jako stearát hořečnatý nebo mastek,nebo/a činidla k docílení depotního účinku, jako karboxypolymethylan, karboxymetylcelulosa,aoetátftalát cclulosy neho polyvinylacotát. Tablety mohou sestávat 2 několika vrstev.Obdobně je možno vyráhčt dražó potahováním jader dražé, připravených analogicky jako tablety, za použití obvyklých činidel používaných k povlékání jader dražě, jako jsou například kolidon nebo šelak, arabské guma, mastok oxid titaničitý nebo cukr. K docíleni depotního efektu nebo k zamezení projevü inkompatilíbity může jádro dražé rovněž sestávat z několika vrstev. stejně tak i povlaky dražó mohou k dosažení depotního účinku sestávat z několika vrstev. Při výrobě těchto lékových forom je možno používat pomocné látky uvedené výše u pří pravy tablet.Sirupy s obsahem účinných látek, mohou dále obsahovat ještě sladidlo, jako sacharin,cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i látky k zlepšení chučových vlastností, například aromatické přísady jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Tyto sirupy mohou mimoto obsahovat pomocné suspendačni prostředky neho zahuščovadla, jako natriumkarboxymethylcelulosu, smáčed~ la, například kondenzačni produkty masných alkoholu 5 ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako p-hydroxyhenzoát.Injekčni roztoky se připravují obvyklým způsobem, například za použití konzervačnich prostředků, jako p-hydroxybenzoâtů, nebo stabilizátorů, jako alkalických soli ethylendiaminotetraoctovć kyseliny, a za případvku vhodných látek usnadňujicích rozpouštěni, a plni sejimi injekčni lahvičky nebo ampule.Kapsle obsahující jednu nebo několik účinných látek, popřípadě kombinaci účinných látek,je možno připravít tak, že se účinná látka mĺsĺ s inertnimi nosiči, jako mléčný cukr nebosorbit, a směsi se plní želatinové kapsle.Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, popřĺpadě jejich soli se aplikují v dennich dávkach pohybujicích se od 5 do 500 mg, s výhodou od 10 do 100 mg, přičemž aplikace se může provádět jednou až čtyřikrát denně.vynález blíže ilustruji následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Struktura všech syntetisovaných sloučenin V přikladech byla potvr zena NMR spektroskopii.10,7 g (26,7 mmol) terc.butylesteru N-(N 5-terc.butoxykarbonyl-S-lysyl)-S-prolinu a 6,11 g /26,7 mmol) 3-fenyl-2-R-brompropionové kyseliny se rozpusti ve 270 ml bezvodého dichlormethanu a k roztoku se při teplotě 0 DC za michánilpřidá 5,5 g (26,7 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě mistnosti, vysrážený derivát močoviny se odsaje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpusti v ethylacelátu a nerozpustné podíly se odfíltruji. organické fáze se postupně promyje 5 roztokem hydrogensiranu draselného, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a ethylacelát se oddestiluje ve vakuu. Jako olejovitý zbytek se získa 14 q (85,8 teorie) produktu tvořeného podle MNR spektroskopie terc.buty 1 esterem N-N-13-fenyl-2-R-brompropanoyl)-N-terc.butoxykarbonyl-S-lysyl-S~prolinu.K zavedení acetylmerkaptoskupiny se 3,48 g 145,8 mmol) thioloctové kyseliny rozpustíve 120 ml bezvodého etheru a 4,62 g (45,8 mmol) tríethylaminu a při teplotě 0 OC se k roztoku přidá 14 g (22,9 mmol) bsqmderivátu získaného výše. směs se 90 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se nechá přes noc stát, vysrážený triethylamin-hydrobromid se odsajea filtrát se oddestíluje ve vaku. Jako zbytek se ziská 15,5 g hnědého olejovitého materiálu,který po chromtografickém vyčištěni na silikagelu za použití směsi stejných dilů ethylacetátu a n-hexanu jako elučního činidla poskytne 9,4 g (67,7 teoerie) terc. butylesteru N-Nl-(3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl)-Na-terc.butoxakarbonyl-S-lysylj-S-prolinu.K zmýdelnění terc.butylesteru a současnému odštěpení N-terc.butoxykarbonylové chránicí skupiny se 5,5 g (9,08 mmol) esteru získaného v předcházejícím odstavci rozpusti ve 150 ml trifluoroctové kyseliny a směs se přes noo míchá při teplotě místnosti. Po oddestílování trifluroctové kyseliny ve vakuu se zbytek ještě několikrát rozpustí v dichlormethanu a odpaří. Odparek se rozpustí V roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vytřepe se ethylacetátem. Vodná fáze se okyseli koncentrovanou kyselinou chlorovodikovou a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a po vysušení se oddestilují ve vakuu. Získá se zbytek o hmotnosti 0,5 g. Vodná fáze se nasyti chloridem sodným a znovu se extrahuje dichlormethanem. Po vysušenĺ siranem hořečnatým a odpaření se ziskají další 3 9 (dohromady 3,5 g) ztuhlého pěnovitého produktu, který podle NMR spektroskopie strukturně odpovídá sloučenině uvedené v názvu.(7,6 mmol) hydrochloridu methylesteru thiazolidin-4-S-karboxylové kyseliny se rozpustĺ v 70 ml bezvodého dichlormethanu a k roztoku se za míchání a chlazení na 0 °C přidá nejprve 769 mg(7,6 mmol) triethylaminu a pak 1,6 g 17,6 mmol) n,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se při teplotě místnosti michá zhruba 17 hodin, pak se vysrážená dicyklohexylmočovina odsaje a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovítý zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se po ochlazení znovu zfiltruje a organická fáze se postupně promyje zředěným roztokem hydrogensiranu draselného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušeni síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu. Získá se 4,1 g surového olejovitého reakčniho produktu, který se vyčistl chromatografií na silikagelu za použití stejných dilú ethylacetátu a n-hexanu jako elučního činidla. Získá se 2,9 q(68,8 teorie) methylesteru N-N-(3-fenyl-2-R-brompropanoyll-Nĺäterc.butoxykarbonyl-S-lysylthiazolidin-4-S-karboxylové kyseliny ve formě ztuhlě pěny, která se krystaluje z etheru.K výměně bromu za acetylmerkaptoskupinu se k roztoku 792 mg (10,4 mmol) thioloctové kyseliny ve 35 ml bezvodého etheru pod dusíkem a za chlazení ledem pomalu přidá 1,05 g(10,4 mmol) triethylaminu a pak se směs za míchání přikape k roztoku 2,9 g (5,2 mmol) shora získaného bromderivátu ve 20 ml ethylacetátu. Reakční směs se 60 minut zahřivá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, zfiltruje se a roztok se postupně promyje zředěným roztokem hydrogensíranu draselného,roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušeni síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a nažloutlý olejovitý zbytek o hmotnosti 3,3 g se chromatograficky čistí na sloupci 100 g silikagelu za použití směsi ehylacetátu a n-hexanu (2 l) jako elučního činidla. Získá se 1,9 g (64,1 teorie) čistého methylesteru N-N(3-fenyl-2-S-acetylmerkaptopropanoyl)-N-terc. butoxykarbonyl-S-lysylthiazolidin-4-S-karboxylové kyseliny ve formě ztuhlé pěny.

MPK / Značky

MPK: C07C 101/00, C07K 5/00

Značky: výroby, způsob, derivátů, aminokyselin

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/12-255896-zpusob-vyroby-derivatu-aminokyselin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby derivátů aminokyselin</a>

Podobne patenty