Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Táto patentová prihláška sa týka nových Iigandov H 4-receptora, ich spôsobu prípravy a ich terapeutického použitia.0002 Až donedávna sa predpokladalo, že prozápalové účinky histamínu sú v podstate spôsobené H 1 receptorom a antagonisty H 1 receptora našli široké terapeutické uplatnenie valergických prejavoch, ako je anafylaktický šok, alergická rinitida, dermatitída, pruritus, atď.0003 Avšak tieto lieky v podstate zabraňujú výskytu závažných symptómov týchto prejavov bez jasného modifikovania progresivneho rozvoja zápalového procesu, čo vedie k chronickým ochoreniam, ako je astma,kde však uvolňovanie histamlnu zo žírnych buniek môže znamenat dôležitý spúšťač (pozri Galli a ďalšl, Nature,2008, 454, 445).0004 Nedávny objav histamínového H 4 receptora (H 4 R) zmenil túto situáciu (pozri v Thurmond a ďalší, Nature Rev. Drug Disc., 2008, 7, 41). H 4 R patri do superrodiny s G-proteinom spojených heptahelikálnych receptorov aje exprimovaný na plazmových membránach roznych imunokompetentných/zápalových buniek, napriklad eozinofilov, bazoñlov, žírnych buniek alebo dendritických buniek, H 4 R má chimiotaktickú úlohu, pričom kontroluje prúdenie napríklad žírnych buniek alebo eozinofilov na zápalové miesta, ktoré je vynútené uvoľňovanlm histamínu a pritom zohráva dôležitú úlohu v rozvoji chronických zápalových ochorení. Tiež riadi činnost eozinoñlov a niektorých tried Iymfocytov. Blokáda H 4 R antagonistami alebo inverznými agonistami by preto mala pozostávať z nových terapeutických prístupov u ochorení, ako je astma, emfyzém, alergická rinitida,upchatie nosa, bronchítída, chronická obštrukčná choroba pľúc, dennatitlda, artritida, psonáza, kolitida, atď.,u ktorých sa môžu použit samostatne alebo v kombinácii s už použitými inými triedami protizápalových liekov,najmä H 1 R antagonistami. Okrem toho je použitie H 4 R antagonistov/invelzných agonistov tiež potenciálne zaujímavé pri rôznych autoimunitných ochoreniach napriklad diabete typu l, Crohnovej chorobe, roztrúsenej skleróze, Iupuse, atd. Účinok niektorých H 4 R antagonistov zabraňujúci svrbeniu v potkaňom modeli (Bell a ďalší, Br J Pharmacol, 2004, 142, 374) tiež navrhuje použitie týchto látok u pruritus, prejave iba nedokonale riadenom dostupnými liekmi, najmä H 1 R antagonistami.0005 US 2005/070550 opisuje benzimidazoly, ako sú modulátory H 4 receptora a navrhuje ich použitie na liečenie zápalu.0006 HR 4 antagonisty/inverzne agonisty doteraz nedosiahli klinické využitie a preto existuje potreba zlúčenín vykazujúcich vysokú účinnosť a bezpečnosť. V tejto prihláške je opísaná nová chemická trieda H 4 R ligandov. 0007 Tento vynález sa teda týka nových benzazolových derivátov, ako sú Iigandy H 4 receptora, ich prípravy a ich použitia v terapeutických látkach.0008 Podla prvého predmetu sa predložený vynález týka nových zlúčenín vzorca (l)HetAr znamená fenyl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybratými z halogénu, OR, alkylu, kyano, NRR, -COR, -COOR, -CONRR, arylu, -alkylarylu, R znamená nižší alkyl alebo HR, R rovnaké alebo rôzne nezávisle znamenajú H alebo alkylHET znamená nearomatický monocyklický heterocyklus obsahujúci aspoň jeden atóm dusíka, ktorý je naviazaný na RB znamená jednoduchú väzbu alebo -CH 2- skupinuAr je mono alebo polycyklický aromatický alebo mono alebo polycyklický heteroaromatický kruh, ktorý môže byt voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými zo skupín- halogén azido kyano hydroxy nitrc- alky| alkoxy alkylsulfanyl alkenyl alkinyl alkenyloxy alkenyloxy alkenylsulfanyl alkinylsulfanyl cykloalkoxy cykIoaIkyIa|ky| ktorých alkylové, alkenylová. alkinylová alebo cykloalkylová časť môže byt substituovaná jedným alebo viacerými z halogénu, hydroxy, polyhydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, kyano, amino, aminoalkyl, alkylamino. dialkylamino, aminoalkylamino, aminoalkylaminokarbonyl, alkoxykarbonylamino,diarylmetylimino (kde aryl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z hydroxy alebo halogénu), cykloalkenylimino (kde cykloalkenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z alkyiu, OH). alkylsulfanylu, alkylsulfinylu, alkylsulfonylu, cykioalkyiu, poiycykloalkylu, cykloalkenylu. polycykloalkenylu, guanidino, alkylkarbonylguanidino, acylguanidino, kyanoguanidino, alkoxykarbonylguanidino, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylamino, alkoxykarbonylalkylcykloalkylu,alkoxykarbonylheterocyklylu, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkoxy, aryloxy, arylsulfanylu, arylsulfrnylu, arylsulfonylu. heteroarylu, heterocyklylu (heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z oxo, amino, imino), heteroaryloxy, heterocyklyloxy, heteroarylamino, heterocyklylamino, hydrazinokarbonylu, hydroxyalkylcykloalkylu, N-aikyl(tioureido), ftalimido, ureido, oxocykloalkenylamino skupiny substituovanej s amino skupinou,karbamimidoylheterocyklylu- amino alkylamino alkylkarbonyi alkoxykarbonyl alkylsulfanyl alkylsulfinyl aIkyIsuIfonyI alkylsulfonyloxy ktorých aIkyI môže byt substituovaný jedeným alebo viacerými haíogénmi- aminokarbonyl, ktorý môže byt N-substituovaný jedným alebo dvomi z alkyiu, arylu, arylalkylu- aryl arylalkyl aryloxy arylalkoxy arylalkylamino arylalkylsulfanyl heteroaryl heteroaryloxy ktorých (hetero)arylová časl môže byl substituovaná jedným alebo viacerými z amino, halogénu,alkyiu, (polwhalogénalkylu, hydroxyalkylu, alkoxy, (poly)halogénalkoxy, alkoxykarbonylamino,alkylkarbonylu, alkylsulfanylu, alkylsulñnylu, alkylsulfanylu, nitro, kyanoalkylu, alebo kondenzovaná s nearomatickým heterocyklom- heterocyklyl heterocyklyloxy heterocyklylalkoxy ktorých helerocyklus môže byl substituovaný jedným alebo viacerými z halogénalkylu, acylamino. acyloxy, amino, alkyiu, alkylamino, dialkylamino, aminoalkylu, oxo, karbamimidoylu, halogénu,hydroxy, hydroxyalkylu, hydroxymetylu, alkoxykarbonylu alebo- kondenzovaný s nearomaliokým heterocyklom (voliteľne substituovaným jedeným alebo viacerými halogénmi) alebo karbocyklomrovnako ako aj ich enantiomérov. diastereomérov, ich zmesi a fannaceulioky prijateľných solí, tautomérov,hydrátov a solvátov. 0009 Ak nieje uvedené inak, majú výrazy použité nižšie a vyššie význam uvedený nižšieHalo alebo halogén znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.0010 Halogénalkyl znamená C 1-C 9-alkylovú skupinu. kde jeden alebo viac atómov vodika je nahradených halogenom a znamená najmä perhalogénalkyl.0011 Perhalogénalkyl znamená C 1-C 9-alkylovú skupinu, kde všetky atómy vodika sú nahradené rovnakými alebo rôznymi atómami halogénu, napríklad, -CFe, -CHF 2, -CCI 3, -CF 2 CI, -CH 2 CI, -CH 2 CF 2-CF 3.0012 Perhalogénalkoxy znamená perhalogénalkyl naviazaný cez atóm kyslíka, napríklad, -0-CF 3. -O-CHF 2,-O-CHzCFa.0013 Alkyl znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená s 1 až 20 atómami uhlíka vreťazci, ak nie je uvedené inak. Výhodné alkylové skupiny majú 1 až 12 atómov uhlíka,výhodnejšie 1 až 6 atómov uhlíka v reťazci nižšie alkyly majú 1 až 4 atómy uhlíka. Rozvetvený znamená, že jedna alebo viac nižších alkylových skupín, ako je metyl, etyl alebo propyl je naviazaných na Iineárny alkylový reťazec. Príklady alkylových skupín zahŕňajú metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-pentyl,oktyl, nonyl, decyl.0014 Alkenyl znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, a ktorá môže byt priama alebo rozvetvená s 2 až 15 atómami uhlíka v reťazci, ak nie je uvedené inak. Výhodné alkenylové skupiny majú 2 až 12 atómov uhlíka v reťazci a výhodnejšie okolo 2 až 6 atómov uhlíka v reťazci. Príklady alkenylových skupín zahŕňajú elenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-metylbut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl,oktenyl, nonenyl, decenyl.0015 AIkinyI znamená alifatickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu trojitú väzbu uhlík-uhlík, a ktorá môže byt priama alebo rozvetvená s 2 až 15 atómami uhlíka v reťazci, ak nieje uvedené inak. Výhodné alkinylové skupiny majú 2 až 12 atómov uhlíka v retazci a výhodnejšie 2 až 4 atómy uhlíka v reťazci. Príklady alkinylovej skupiny zahŕňajú etinyl, propinyl, n-butinyl, 2-butinyl, 3-metyl-1-butinyl, n-pentinyl, 4,4-dimetyl-2-pentinyl, heptinyl, oktinyl a decinyl.0016 Karbocyklus znamená nasýtený alebo nenasýtený nearomatický mono- alebo multícyklický uhIovodíkový kruhový systém z 3 až 10 atómov uhlíka, výhodne zo 4 až 10 atómov uhlíka.0017 Cykloalkyl znamená nasýtený nearomatic mono- alebo multicyklický uhľovodíkový kruhový systém z 3 až 10 atómov uhlíka, výhodne zo 4 až 10 atómov uhlíka. Výhodné veľkosti kruhov kruhového systému zahŕňajú 4 až 6 atómov v kruhu. Príklady monocyklického cykloalkylu zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl,cyklohexyl, cykloheptyl a pod. Príklady multicyklického cykloalkylu zahŕňajú 1-dekalín, norbornyl, adamant-(1 alebo 2-)-yl.0018 Aryl znamená aromatický monocyklický alebo multicyklický uhľovodíkový kruhový systém zo 6 až 14 atómov uhlíka, výhodne zo 6 až 10 atómov uhlíka. Príklady arylových skupín zahŕňajú fenyl, naŕtyl, indenyl,fenantryl, bifenyl.0019 Výrazy heterocyklus alebo heterocyklický znamena nasýtený alebo čiastočne nenasýtený nearomatický stabilný 3 až 14, výhodne 5 až 10-členné mono, bi alebo multicyklické kruhy, kde aspoň jeden člen kruhu je heteroatóm. Typicky, heteroatómy zahŕňajú. ale bez obmedzenia, atómy kyslíka, dusíka, síry, selénia a fosforu. Výhodné heteroatómy sú kyslík, dusík a síra. Vhodné heterocykly sú tiež opísané v Handbook of Chemistry and Physics, 76. vydanie, CRC Press, Inc., 1995-1996, strany 2-25 až 2-26, ktorého opis je tu zahrnutý odkazom. Výhodné nearomatické heterocykly zahŕňajú, ale bez obmedzenia, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, pyrolidinyl, piperidyl, morfolinyl, imidazolidinyl, pyranyl. Výhodné nasýtené heterocykly sú Vybraté z tetrahydrofuranylu, dioxolanylu, tetrahydropyranylu, dioxanylu, pyrolidínylu,piperidylu, morŕolinylu, imidazolidinylu, výhodnejšie z tetrahydrofuranylu, dioxolanylu, tetrahydropyranylu. 0020 Výraz heteroaryl znamená 5 až 14, výhodne 5 až 10 členný aromatický mono-, bi~ alebo multicyklický kruh, kde aspoň jeden člen kruhu je heteroatóm. Príklady zahŕňajú pyrolyl, pyridyl, pyrazolyl, tienyl, pyrimidinyl,pyrazinyl, tetrazolyl, indolyl, chinolinyl, purinyl, imidazolyl, tienyl, tiazolyl, benzotiazolyl, furanyl, benzofuranyl,1,2,4-tiadiazolyl, izotiazolyl, triazoyl, tetrazolyl, izochinolyl, benzotienyl, izobenzofuryl, pyrazolyl, karbazolyl,benzimidazolyl, izoxazolyl.0021 Acyl znamená H-CO- alebo alkyl-CO- skupinu, kde alkylová skupina je tu opísaná. Výhodne acyly zahŕňajú nižší alkyl. Príklady acylových skupín zahŕňajú formyl, aoetyl, propanoyl, Z-metylpropanoyl, butanoyl a palmitoyl.0022 Alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, heterocykIyI tiež odkazujú na príslušné skupiny alkylén, cykloalkylén, alkenylén, alkinylén, arylén, heteroarylen, heterocyklén, ktoré sú vytvorené odstránením dvoch atómov uhlíka.0023 Akoje tu použitý, karbamimidoyl tiež znamená amidino.0024 Prvá skupina zlúčenln podľa vynálezu môže byt definovaná nasledovne(l) X znamená NR alebo SHetAr znamená fenyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybratými z vodíka,halogénu, amino, alkyluHET znamená nearomatický 5 alebo 6 členný heterocyklus obsahujúci jeden atóm dusíka, ktorý je naviazaný na RB znamená jednoduchú väzbu alebo -CH 2- skupinuAr je tienyl, fenyl alebo naftyl alebo 5 až 6 členný heteroaromatický kruh, kde fenyl môže byt voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými zo skupínhalogén azido kyano hydroxy nitro aIkyIa|koxy aIky|su|fanyl alkeny| alkenylsulfanyl alkinyl alkenyloxy alkenyloxy cykloalkoxy cykloalkylalkylktorých alkylová, alkenylová, alkinylová alebo cykloalkylová časť môže byt substituovaná jedným alebo viacerými z halogénu, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, kyano, amino, aminoalkylu, alkylamino, aminoalkylamino, dialkylamino, aminoalkylaminokarbonylu, alkoxykarbonylamino, diarylmetylimino (kde aryl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z hydroxy alebo halogénu). cykloalkenylimino (kde cykloalkenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z alkylu, OH), alkylsulfanylu, alkylsulfonylu, cykloalkylu, (poly)cykloalkenylu, guanidino, alkylkarbonylguanidino, acylguanidino, alkoxykarbonylguanidino, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylamino, alkoxykarbonylheterocyklylu, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkoxy, aryloxy, arylsulfonylu, heteroarylu, heterocyklylu (heterocyklyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z oxo, amino,imino), heterocyklylamino, hydrazinokarbonylu, N-alkyl(tioureido), ftalimido, ureido, oxocykloalkenylamino skupiny substituovanej aminoskupínou, karbamimidoylheterocyklyluamino alkylamino alkylkarbonyl alkoxykarbonyl alkylsulfanyl alkylsulfonyl alkylsulfonyloxyktorých alkyl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými halogenmiaminokarbonyl, ktorý môže byt N-substituovaný jedným alebo dvomi z alkylu, arylu, arylalkyluaryl arylalkyl aryloxy arylalkoxy arylalkylsulfanyl heteroaryl heteroaryloxyktorých (hetero)arylová cast môže byt substituovaná jednými alebo viacerými z amino, halogénu,alkylu, (poly)halogénalkylu, hydroxyalkylu, alkoxy, (poly)halogénalkoxy, alkoxykarbonylamino, alkylkarbonylu, alkylsulfanylu, nitro, kyanoalkylu, alebo je kondenzovaná s nearomatickým heterocyklom heterocyklyloxy heterocyklylalkoxy heterocyklylktorých heterocyklus môže byt substituovaný jedným alebo viacerými z halogénu, halogénalkylu,acylamino, acyloxy, amino, alkylu, alkylamino, dialkylamino, aminoalkylu, oxo, karbamimidoylu,hydroxy. hydroxyalkylukondenzovaný s nearomatickým heterocyklom (voliteľne substituovaným jedným alebo viacerými halogénmi) alebo karbocyklomrovnako ako aj ich enantioméry, diastereoméry, ich zmesi a farmaceuticky prijateľné soli, tautoméry, hydráty a0025 Ďalšia skupina zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (l), kdeX znamená NH alebo S a/aleboHetAr znamená fenyl a/aleboHET znamená piperidín alebo pyrolidín a/aleboHET znamená piperidín a/aleboB znamená jednoduchú väzbu a/aleboAr je fenyl, ktorý môže byt voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými zo skupinhalogén azido kyano hydroxy nitro alkyla|koxy alkylsulfanyl alkeny| alkinyl alkenyloxy alkenyloxyktorých alkylová, alkenylova alebo alkinylová časť môže byť substituovaná jedným alebo viacerými z halogénu, hydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, kyano, amino, alkylamino, aminoalkylamino, alkylsulfanylu,alkylsulfonylu. cykloalkylu, (poly)cykloalkenylu, guanidino, acylguanidino, alkoxykarbonylguanidino,alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkylamino, alkoxykarbonylheterocyklylu, aminokarbonylu, alkylaminokarbonylu, alkylkarbonylu, alkylkarbonylalkoxy, aryloxy, arylsulfonylu, heteroarylu, heterocyklylu,heterocyklylamino, hydrazinokarbonylu, N-alkyl(tioureido), ftalimido, ureido, oxocykloalkenylamino skupiny substituovanej aminoskupinou, karbamimidoylheterocyklyluamino alkylamino alkylkarbonyl alkoxykarbonyl aIky|su|fanyl alkylsulfonyl alkylsulfonyloxyktorých alkyl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými halogénmiaminokarbonyl, ktorý môže byt N-substituovaný jedným alebo dvomi z alkylu, arylu, arylalkyluaryl aryloxy arylalkoxy arylalkylsulfanyl heteroarylktorých arylová časť môže byť substituovaná jedným alebo viacerými z amino, halogénu. alkylu,

MPK / Značky

MPK: C07D 401/12, C07D 417/14, A61P 37/08, C07D 417/12, A61K 31/4439, C07D 405/14

Značky: deriváty, ligandy, benzazolové, receptora, histamínového

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/118-e20980-benzazolove-derivaty-ako-ligandy-histaminoveho-h4-receptora.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Benzazolové deriváty ako ligandy histamínového H4 receptora</a>

Podobne patenty