Pyrimidínové deriváty ak inhibítory FAK

Číslo patentu: E 21052

Dátum: 19.07.2011

Autori: Greiner Hartmut, Esdar Christina, Heinrich Timo

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Pyrimidínové deriváty ako inhibítory FAK0001 Úlohou tohto vynálezu bolo objavenie nových zlúčením s cennými vlastnosťami, najmä takých, ktoré sa môžu použiť na0002 Predložený vynález sa týka zlúčenín, pri ktorých hrá istú úlohu inhibícia, regulácia a/alebo modulácia signálnejtransdukcie kináz, najmä tyrozínkináz, ďalej farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a použitia týchtozlúčenín na liečbu kinázami podmienených chorôb.0003 Predložený vynález sa konkrétne týka zlúčenín, ktoré inhibujú, regulujú a/alebo modulujú signálnu transdukciu tyrozínkináz, kompozícii, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, a spôsobu ich použitia na liečbu tyrozínkinázami podmienených chorôb a utrpení u cicavcov, ako je rakovina, rast nádorov,artêrioskleróza, vekom podmienená makulárna degenerácia,diabetická retinopatia, zápalové ochorenia a podobne.Pri tyrozínkinázach sa jedná o triedu enzýmov, ktoré katalyzujú prenos koncového fosfátu adenozíntrifosfátu na tyrozínové zvyšky proteínových substrátov. Predpokladá sa, že tyrozínkinázam pri rôznych funkciách buniek prostredníctvom fosforylácie substrátu patrí podstatná úloha pri signálnej transdukcii. I keď presné mechanizmy signálnej transdukcie nie sú ešte jasné, ukázalo sa, že tyrozínkinázy predstavujú dôležité faktory pri proliferácii buniek, karcinogenéze a0004 Tyrozínkinázy možno rozdeliť na receptorovétyrozínkinázy a cytosólové tyrozínkinázy. Receptorové tyrozínkinázy majú extracelulárnu časť, transmembránovú časť a intracelulárnu časť, zatiaľ čo cytosólové tyrozínkinázy existujú výlučne intracelárne.Cytosólové tyrozínkinázy sa skladajú z veľkého počtu podrodín,napríklad Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap 70, Fes/Fps, Fak, Jak,Ack a LIMK. Každá 2 týchto podrodín sa ďalej delí na rôzne receptory. Na presnejšiu diskusiu cytosólových tyrozínkináz,pozri prácu Bolen Oncogene, 82025-2031 (1993), ktorá sa týmto zahŕňa prostredníctvom odkazu.Receptorovê tyrozínkinázy a aj cytosólovê tyrozínkinázy sa podieľajú na prenosových dráhach signálov V bunke, ktoré vedú0005 Predložený vynález sa týka týchto zlúčenín ako inhibítorov FAK (Focal Adhesion Kinase (fokálna adhezívna kináza. FAK (ktorá je ködovaná génom PTK 2) je receptorovou tyrozínkinázou, ktorá integruje signály integrínov a receptorov pre rastový faktor. Popísalo sa, že FAK hrá úlohu pri regulácii prežitia, rastu, šírenia, migrácie a tiež invázie buniek (McLean et al. 2005, Nat Rev Cancer 5505-515). Okrem toho sa FAK reguluje a aktivuje prostredníctvom fosforylácie na niekoľkých tyrozínových zvyškoch. Pri mnohých ľudských nádoroch vrátane rakoviny prsníka, rakoviny čriev,rakoviny štítnej žľazy a rakoviny prostaty sa dokázala nadexpresia mRNA a/alebo proteínu FAK (Owens et al. 1995,Cancer Research 55 2752-2755 Agochiya et al. 1999, Oncogene 18 5646-5653 Gabarro-Niecko et al. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22 359-374). Ešte dôležitejšie sú údaje, podľa ktorých fosforylovaná FAK je V malígnych tkanivách zvýšená v porovnaní2003, Biochem J. 37320 l-210, Smith et al 2005, Melanoma Res. 15 357-362, Haider et al 2005, Clin. Cancer Res. 11 88298836). Inhibícia FAK u normálnych ľudských fibroblastov alebocicavčích buniek adenokarcinómu eliminovala metastázy do pľúc(van Nimwegen et al 2005, Cancer Res. 65 4698-4706). Inhibícia FAK prostredníctvom shRNA taktiež inhibovala metastázy do pľúc a znižovala letalitu v syngenetickom myšom modeli o 40 (Mitra et al 2006, Oncogene 25 4429-4440). Pri tomto výskume k spätnej mutácii shRNA fenotypu viedla0007 Okrem toho strata katalytickej aktivity FAK(rekonštitúcia FAK-/-buniek prostredníctvom FAK bez kinázovejaktivity) znižovala rast nádorov v-src u myší a obmedzovala0008 Preto existujú silné dôvody svedčiace o tom, že inhibícia aktivity FAK vyvoláva apoptôzu, stratu adhězie, inhibíciu rastu buniek a migráciu a že taká inhibícia znižujeangiogenézu. V dôsledku toho by pri liečbe rakoviny boliprospešné zlúčeniny, ktoré inhibujú aktivitu FAK.0009 Preto je žiaduca a zároveň je cieľom predloženého vynálezu identifikácia malých zlúčenín, ktoré špecifickyinhibujú, regulujú a/alebo modulujú signálnu transdukciu FAK.0010 Zistilo sa, že zlúčeniny podľa nároku 1 a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti veľmi cenné farmakologické0011 Prejavujú najmä inhibičné vlastnosti voči FAK.Ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie jednej alebo viacerých zlúčenín podľa vynálezu pri liečbe a/alebo profylaxii ochorení, prednostné tu popísaných ochorení, ktoré sú spôsobené, sprostredkované a/alebo propagované prostredníctvom FAK. Obvykle sa tu uvádzané ochorenia delia na dve skupiny, a to na hyperproliferačné a nehyperproliferačné ochorenia. V tejto súvislosti sa psoriáza, artritída, zápaly,endometrióza, zjazvenie, nezhubná hyperplázia prostaty,imunologickê choroby, autoimunitné choroby a choroby súvisiace s oslabením imunity považujú za nerakovinové choroby, z ktorých artritída, zápal, imunologickê choroby, autoimunitné choroby a choroby súvisiace s oslabením imunity sa obvykle považujú za nehyperproliferačné choroby. V tejto súvislosti možno rakovinu mozgu, rakovinu pľúc, rakovinu dlaždicového epitelu, rakovinu močového mechúra, rakovinu žalúdka, rakovinu pankreasu, rakovinu pečene, rakovinu obličiek, kolorektálnu rakovinu, rakovinu prsníka, rakovinu hlavy, rakovinu hrdla,rakovinu pažeráka, rakovinu gynekologickej oblasti, rakovinu štítnej žľazy, lymfómy, chronickú leukémiu a akútnu leukémiu považovať za rakovinové ochorenia, pričom tieto všetky sa obvykle považujú za hyperproliferačné ochorenia. Najmärakovinový rast buniek je ochorenie, ktoré predstavuje cieľ

MPK / Značky

MPK: C07D 401/12, A61P 35/00, C07D 401/04, C07D 401/14, A61K 31/505, C07D 403/14, C07D 413/14, C07D 233/88

Značky: pyrimidinové, deriváty, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/117-e21052-pyrimidinove-derivaty-ak-inhibitory-fak.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyrimidínové deriváty ak inhibítory FAK</a>

Podobne patenty