Agregát so zvýšenou deformovateľnosťou, obsahujúci aspoň tri amfipaty, na zlepšený transport cez semipermeabilné bariéry a na neinvazívnu aplikáciu liečiva in vivo, osobitne cez kožu

Číslo patentu: E 3085

Dátum: 09.10.2003

Autori: Vierl Ulrich, Cevc Gregor

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaná špecifikácia opisuje agregáty so zväčšeným povrchom(extended-surface agregát, ESA) so zvýšenou deformovateľnosťou a zlepšenou schopnosťou prenikať cez bariéry, uvedené ESA sú suspendovatelné vo vhodnom tekutom médiu a obsahujú aspoň tri amfipaty (amfípatické zložky) a sú schopné zlepšiť transport účinných zložiek cez semipermeabilné bariéry, ako je napríklad koža, predovšetkým za účelom neinvazivnej aplikácie liečiva in vivo pomocou penetrácie takých agregátov bariérou. Tieto tri amñpaty zahŕňajú aspoň jednu zlúčeninu vytvárajúcu membránu (MFC), ktorá môže tvoriť membránu uvedených ESA a aspoň dve zlúčeniny destabilízujúce membránu (MDC 1 a MDC) diferencované svojou schopnosťou vytvárať menšie agregáty (bez zväčšených povrchov) buď samotné, alebo inak, vkombinácii so sebou navzájom a/alebo charakterizované svojou relatívne vysokou rozpustnosťou vuvedenom vhodnom tekutom médiu. ESA sú naplnené aspoň jednou biologicky účinnou zlúčeninou, ktorá môže byt jedným z týchto aspoň troch amñpatov.Ďalej sú opísané preparáty obsahujúce agregáty so zväčšeným povrchom(ESA), ktoré môžu penetrovať bariérami dokonca i ked typický ESA polomer (keď je ESA považovaný za sférický) je aspoň o 40 (a výhodne aspoň o 50 alebo ešte viac) väčší ako stredný polomer póru v bariére predtým a potom. čo ESA prenikol bariérou.Tento opis sa tiež týka nových formulácií nesteroidných protizápalových liekov(NSAID) na báze komplexných agregátov so zväčšeným povrchom obsahujúcich aspoň tri amfípatické zložky. Jedna ztýchto zložiek je schopná samotná vytvorit stabilné velké dvojvrstvové membrány. Ďalšie aspoň dve amñpatické zložky, vrátane NSAID, majú tendenciu také membrany destabilizovať. Uvedené agregáty sú normálne suspendované vo vhodnom, napr. farmaceuticky prijateľnom, polárnom tekutom médiu, ktoré tiež ovplyvňuje ionizáciu NSAID. Výber druhej amfípatickej zložky destabílizujúcej membránu, čo je typicky (ko)surfaktant, môže zosilniť deformovatelnosť výsledných zmiešaných agregátov so zväčšeným povrchom. Tento účinok môže byť podporovaný uvážlivým výberom ďalších zložiek systému. Opis umožňuje zlepšenie penetrácie bariérou a aplikácie liečiva takými agregátmi. Opistiež vysvetluje, ako vybrať najvhodnejšiu koncentráciu NSAlD, správnu celkovú koncentráciu amfipatov a prípadne ionizáciu amñpatov vo výslednej suspenzíi zmiešaných agregátov. Opis sa ďalej týka prípravy a aplikácie výslednej suspenzie vo farmaceutických formuláciách, so zameraním na epikutánnu aplikáciu nateplokrvné živočíchy alebo menej často do nich.Podávanie účinných zložiek je často limitované prirodzenými bariérami, ako je napríklad koža, ktoré bránia adekvátnej absorpcii účinných molekúl, čo je spôsobené nízkou permeabilitou bariér pre také zložky.V mnohých prípadoch by bola výhodná dostupnosť a použitie preparátov,ktoré môžu prekonávať tento problém impermeability bariéry a umožňujú neinvazívne podávanie účinnej zložky. U ludí a zvierat by napríklad perkutánne podávanie takých preparátov chránilo účinné zložky proti rozkladu v gastrointestinálnom trakte a možno by viedlo k modiñkovanej terapeuticky atraktívnej distribúcii agensov vorganizme také neinvazívne podávanie by mohlo tiež ovplyvniť farmakokinetiku účinnej zložky a umožniť menej časté a/alebo jednoduchšie liečenie choroby (G. Cevc. Exp. Opin. Invest. Drugs (1997) 6 1887-1937). V prípade rastlín by zlepšená penetrácia cez kutikulu alebo do nej mohla znížiť koncentráciu účinnej zložky, ktorá je vyžadovaná na požadovaný účinok a okrem toho by mohla významne znížiť environmentálnu kontamináciu (Price, C. E. (1981) v The Plant Cuticle (D. F. Cutler, K. L. Alvin, C. E. Price, Publisher), Academic, New York, pp. 237252).Bolo diskutovaných veľa spôsobov zvyšovania kožnej permeability (pozri napríklad G. Cevc. 1997, op. cít.). Najvýznamnejšia je prúdová injekcia (klasický prehľad pozri v Siddiqui Chien Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier Syst. (1987) 3 195208), použitie elektrickej (Bumette Ongpipattanakul J. Pharm. Sci. (1987) 76 765773) alebo akustickej (Vyas et al., J Microencapsul (1995) 12 149-54) kožnej perturbácie alebo ine použitie chemických aditiv, ako sú napríklad určité rozpúšťadlá alebo surfaktanty. Také chemikálie spravidla pôsobia ako zosilňovače kožnejpermeácie zvýšením distribúcie a/alebo difuzivity účinnej zložky v kožných Iipidoch.Najčastejšie používané zosilňovače permeácie sú neiónové alkoholy skrátkym alebo dlhým reťazcom a surfaktanty bez náboja apod., aniónové látky(najmä mastné kyseliny), katiónové amíny s dlhým reťazcom, sulfoxidy, ako tiež rôzne aminoderiváty a amfoterné glycínáty a betaíny. Avšak žiadny z nich nerieši problém transportu účinnej zložky cez kožu alebo slizničnú bariéru k všeobecnej spokojnosti.Prehľad opatrení. ktoré boli použité za účelom zvýšenia penetrácie účinnej zložky rastlinnými kutikulami, je zhrnutý v práci Price (1981, op. cit).Epidermálne použitie jednej alebo niekoľkých amtipatických látok vo forme suspenzie alebo emulzie ON alebo V/O tiež prinieslo príliš malé zlepšenie. Rozsiahly prehľad napísaný G. Cevc (1997, op. ciľ.) vysvetľuje prečo Iipozómy môžu v najlepšom pripade modifikovať retenčný čas liečiva alebo stabilitu na koži a/alebo zlepšiť transkutánny transport liečiva čiastočnou oklúziou kožného povrchu. Japonská patentová prihláška JP 61/271204 A 2 (86/27 1204) poskytuje príklad stabilizačného účinku lipozómov na koži, ktorý sa spolieha na hydrochinón glukozid ako stabilizátor.Použitie Iipidových vezikúl naplnených účinnou zložkou spojených s želatinlzačným činidlom vo forme transdermálnej náplasti bolo navrhované vo W 0 87/1938 A 1. Ale schopnosť účinnej zložky prestupovat kožou nebola znateľne zvýšená. Výdatné použitie permeáciu podporujúcich polyetylénglykolu a mastných kyselín, spoločne s lipidovými vezikulami, bolo vyžadované autormi Gesztes a Mezei(1988, Anesth. Analg. 67, 1079-1081). aby sa dosiahla iba mierna lokálna analgézia pri formuláciách obsahujúcich Iidokain aplikovaných počas niekoľkých hodin podPatent Spojených štátov 6 193 996 opisuje tlakovo senzitívne kožné lepidlo,ktoré používa zosilňovače kožnej permeácie. Európske patentové prihlášky EPA 102 324 a EPA 0 088 046 a patent Spojených štátov 4619794, všetky H. Hauser,opisujú spôsoby prípravy unilamelárnych vezikúl pri použití jednej zložky destabilizujúcej membránu. Vezikuly môžu byť použité ako nosiče pre rôzne lieky. Avšak také Vezikuly nie sú použité na kožu alebo na transport cez semipermeabilnébariéry. Európska patentová prihláška EPA 0 152 379. Muntwyler a Hauser, podobne opisuje prípravu unilamelárnych vezikúl. Ale tieto vezikuly na konečné použitie na liečenie ľudského alebo zvieracieho organizmu často potrebujú oddelenie od reziduálnych multilamelárnych lipozómov, ktorých tvorba je uľahčená prítomnosťou nabitých liekov. Autori tiež ukazujú na potenciálnu potrebu neutralizovať liek počasprípravy vezikúl, aby sa získali požadované unilamelárne lipozómy.Okrem toho také vezikuly nie sú použité na transport liekov cez semipermeabilnú bariéru.Európsky patent EP 0 475 160, zodpovedajúci patent Spojených štátov 6165500 a kanadský patent 2067 754, všetky snázvom Preparation for the application of agents in mini-droplets, opisujú špeciálne preparáty súvisiace so suspenziami opisanými v tejto prihláške. Tieto dokumenty opisujú použitie rôznych činidiel spojených snepatrnými kvapôčkami alebo predovšetkým s vezikulami skladajúcimi sa zjedného alebo niekoľkých membráne podobných amfiñlných súborov na prekonanie semipermeabilných bariér vrátane kože. Tieto odkazy opisujúpreparáty, ktoré majú jednu zložku destabilizujúcu membránu.Podobne W 0 98/17255 a AU 724218, opisujú vezikuly na transport celéhoradu liekov cez kožu.V dvoch relatívne dávnych článkoch o dermálnom lipozomálnom tetrakaine(Gesztes A, Mezei M. Topical anesthesia of the skin by Iiposome-encapsulated tetracainef, Anesth. Analg. (1988). 67 1079-1081) a Iidokaine (Foldvari M, Gesztes A, Mezei M. Dermal drug delivery by liposome encapsulation cIinicaI and electron microscopic studies. Microencapsul (1990), 7 479-489), Mezeiova skupina uvádzala anestetický účinok takých lokálne používaných liekov a zodpovedajúce autoradiografická údaje. Liek bol zistený v epiderme a v derme ľudí a morčiat, keď bola koža ošetrená pod nepriepustným (okluzivnym) obväzom s anestetikom, ktoré bolo opuzdrené v lipozómoch. Formulácie vždy obsahovali multilamelárne vezikuly zo sójového fosfatidylcholínu. Ale publikácie nepreukazujú transport liečiva cez kožu sprostredkovaný Iipozómami. (Foldvari M. ln vitro cutaneous and percutaneous delivery and in vivo efficacy of tetracaine from liposomal and conventional vehicles.

MPK / Značky

MPK: A61K 9/127, A61K 31/185

Značky: agregát, aplikáciu, zvýšenou, bariéry, transport, semipermeabilné, vivo, amfipaty, obsahujúci, aspoň, liečivá, osobitne, neinvazívnu, zlepšený, deformovateľnosťou, kožu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/116-e3085-agregat-so-zvysenou-deformovatelnostou-obsahujuci-aspon-tri-amfipaty-na-zlepseny-transport-cez-semipermeabilne-bariery-a-na-neinvazivnu-aplikaciu-lieciva-in-vivo-osobitne-cez-kozu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Agregát so zvýšenou deformovateľnosťou, obsahujúci aspoň tri amfipaty, na zlepšený transport cez semipermeabilné bariéry a na neinvazívnu aplikáciu liečiva in vivo, osobitne cez kožu</a>

Podobne patenty