Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka novej triedy inhibítorov dipeptidyl peptidázy, vrátane ich farmaceutický akceptovateľných soli a ich proliečiv, ktoré sú použiteľné ako terapeutické zlúčeniny, obzvlášť na liečenie cukrovky typu 2. často uvádzaná ako na inzulíne nezávislá cukrovka (NIDDM), astavmi, ktoré sú často spojené s takými chorobami, ako je obezita a lipidické poruchy. Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy takýchto inhibítorov.Cukrovka sa týka chorobného procesu odvodeného z rozmanitých príčinných faktorov a charakterizovaná zvýšenými hladinami plazmovej glukózy alebo hyperglykémie v stave nalačno alebo po podaní glukózy počas testu orálnej glukózovej tolerancie. Perzistentná alebo nekontrolovaná hyperglykémia je spojená s nárastom apredčasnou chorobnosťou a mortalitou. Často abnormálna glukózová homeostáza je asociovaná obidvoma priamo a nepriamo s alteráciami lipidu, lipoproteínového a apolipoproteínového metabolizmu a ďalšími metabolickými a hemodynamickými chorobami. Z toho dôvodu pacienti s cukrovkou typu 2 sú pod narastajúcim rizikom makrovaskulárnych a mikrovaskulámych komplikácií, vrátane koronárnej srdcovej choroby, mŕtvice, periférnej vaskulárnej choroby, hypertenzie, nefropatie. neuropatie a retinopatie. Ztohto dôvodu, terapeutickà kontrola glukózovej homeostázy,lipidového metabolizmu a hypertenzie sú kriticky dôležité pri klinickej starostlivosti a liečení cukrovkyVšeobecne poznáme dve formy cukrovky. U typu 1, alebo na inzulíne závislej cukrovke(IDDM), pacienti produkujú málo alebo žiadny inzulín, ktorá hormónom reguluje spotrebovaníe glukózy. U typu 2, alebo na inzulíne nezávislej cukrovke (NIDDM). pacienti často majú hladinu inzulínu v plazme ktoré sú rovnaké alebo zvýšené v porovnaní s nediabetickými subjektami. Títo pacienti rozvíjajú rezistenciu k inzulín stimulujúcemu účinku na glukózu a lipidový metabolizmus v hlavnom na inzulín citlivom tkanive, a to svaloch,pečení atukových tkanivách. Okrem toho, hladiny inzulínu v plazme, i keď zvýšené, sú nedostatočné na prekonanie výraznej inzulínovej rezistencie.lnzulínová rezistencia nie je prvoradá vzhľadom na zmenšený počet inzulínových receptorov ale na post-inzulínový receptor viažuci defekt ktorý nie je ešte vysvetlený. Táto rezistencia na inzulínovú citlivosť má za následok nedostatočnú inzulínovú aktiváciu absorpcie glukózy, oxidáciu aukladanie vo svaloch, a nedostatočnú inzulínovú represiu lipolýzy v tukovom tkanive a tvorbu glukózy a sekréciu v pečení.Dostupné liečenia cukrovky typu, ktoré sa významne nezmenili počas mnohých rokov,majú rozoznateľne obmedzenia. Kým telesne cvičenia a zníženie dennej dávky kalórií budú dramaticky zlepšovať diabetické stavy, v zhode s týmto liečenie je veľmi slabé, pretože tomu bráni pohodlný sedavý životný štýl a nadbytočná konzumácia potravín, najmä jedla obsahujúceho vysoké množstvo nasýtených tukov. Zvýšenie hladiny inzulínu vplazme podaním sulfonylmočovín (t.j., tolbutamidu a glipizidu) alebo meglitinidu, ktoré stimulujú pankreaticke B-bunky na vylučovanie väčšieho množstva inzulínu, a/alebo injekčným podaním inzulínu ked sullbnylmočoviny alebo meglitiníd sa stali neúčinné, môžu mat za následok. že vysoke koncentrácie inzulínu budú dost stimulovať veľmi odolné tkanivo voči inzulínu. Avšak môže sa stať, že nebezpečne nízke hladiny glukózy v plazme môžu spôsobiť podanie inzulínu alebo inzulínových liekov podporujúcich vylučovanie (sulfonylmočoviny alebo meglitinidu), a zvýšenú hladinu inzulínovej rezistencie. spôsobenú ešte vyššími hladinami inzulínu v plazme. Bihuanidy zvyšujú vnímavost na inzulín čo má za následok u2 niektorých korekcií hyperglykémie. Avšak, dva bihuanidy, fenformín a metformín, môžu vyvolať mliečnu acidózu a nauzeu/hnačku. Metformín má menej vedľajších účinkov než fenformín a je často predpisovaný na liečenie cukrovky typu 2.Glitazóny (t.j., S-benzyltiazolidín-ZA-dióny) sú nedávno opísanou triedou zlúčenín s potenciálom na zlepšenie mnohých symptómov cukrovky typu 2. Tieto prostriedky významne zvyšujú inzulínovú citlivosť V svaloch, pečení a tukovom tkanive u niektorých zvieracích modelov cukrovky typu 2, majúc za následok čiastočnú alebo úplnú korekciu zvýšených hladín glikózy V plazme bez výskytu hypoglykémie. Glitazóny ktoré sú súčasne predávané sú agonisti peroxizómom proliferatora aktivované receptory (PPAR), hlavne PPAR-gama subtypu. PPAR-gamma agonizmus sa všeobecne verí, že je zodpovedný za zvýšenú inzulínovú senzibilizáciu ktorá sa pozoruje u glitazónov. Newer PPAR agonisti ktoré sa testovali na liečenie cukrovky typu 2 sú agonisti alfa, gama alebo delta subtypu, alebo ich kombinácia, a vmnohých prípadoch sú chemicky odlišné od glitazónov (t.j., nie sú tiazolidíndióny). Vážne vedľajšie účinky (t.j., toxicita pečene) sa vyskytovali s niektorými glitazónmí, ako je napr. troglitazón.Ďalšie spôsoby liečenia nemoci sú ešte vo výskume. Nové biochemické prístupy ake boli nedávno navrhnuté alebo sú ešte vo výskume vrátane liečenia s inhibítormí alfa-glukozidázy(t.j., akarbózy) a inhibítory proteín tyrozín fosfatázy-IB (FTP-IB).Zlúčeniny ktoré sú inhibítory enzýmu dipeptidyl peptidázy-IV (DPP-IV) sú tiež vo výskume ako liečivá ktoré môžu byť použiteľné pri liečení cukrovky, a najmä cukrovky typu 2. Pozri napríklad WO-A-97/40832, WO-A-98/l 9998, WO-A-03/ 180 a WO-A-03/ 181. Užitočnosť inhibítorov DPP-IV pri liečení cukrovky typu 2 je založené na skutočnosti, že DPP-IV in vivo ľahko inaktivuje glukagón ako peptid-l (GLP~l) a gastrický inhibičný peptid(GIP). GLP-l a GIP sú inkretíny a sú vytvorené ak sa konzumuje potrava. lnkretíny stimulujú tvorbu inzulínu. Inhibícia DPP-IV vedie k zníženiu inaktivácie inkretínov, a to pri dosiahnutí výsledkov V náraste účinnosti incretínov pri stimulácii tvorby inzulínu pankreasom. DPP-IV inhíbícia preto má za následok zvýšenie hladiny inzulínu v sére. Výhodne, keďže inkretíny sú vytvárané V tele len ak je konzumovaná potrava, DPP-IV inhibíciou sa neočakáva zvýšenie hladiny inzulínu v neprimeraných časoch, takých ako je medzi jedlami, ktoré môžu viesť k nadmerne nízkej hladiny cukru v kwi (hypoglykémia). Inhibícia DPP-IV preto očakáva zvýšenie inzulínu bez zvýšenia rizika hypoglykémie, ktorá je nebezpečným vedľajším účinkom spojeným s použitím inzulínových liekov podporujúcich vylučovanie.DPF-IV inhibítory môžu mat tiež ďalšie terapeutické využitie, ako je diskutované inde vtejto prihláške. DPP-IV inhibítory neboli študované rozsiahle k dátumu, najmä pre iné využitie ako cukrovky. Nové zlúčeniny sú potrebne takže zlepšené DPP-IV inhibítory sa môžu nájsť na liečenie cukrovky a potenciálne ďalšie nemoci a stavy.Takto, podstatou predloženého vynálezu je poskytnúť novú triedu inhibítorov DPF-IV ktoré môžu byt účinné pri liečení cukroviek typu 2 a ďalšími DPP-IV modulovanými chorobami.Podľa toho, predložený vynález poskytuje nové zlúčeniny vzorca (l) ako sú definované v nárokoch.Výhodne, predložený vynález poskytuje nové zlúčeniny vzorca (l)alebo ich farmaceutický akceptovateľné soli, kde Zje vybrané zo skupiny pozostávajúcej zkde Z je voliteľne substituovaný s jedným, alebo nezávisle z navzájom, viacerýmiO, kde kruhje najmenej čiastočne nasýtenýCH, alkyl, voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými F a O-Cm alkyl, voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými FR, R 2, R 4, R 5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z HCM alkyl, voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými F aO-Cm alkyl, voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými Fa/alebo R a R 2 voliteľne tvoria spolu C 34 cykloalkyl, ktorý je voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými Fa/alebo R 2 a R 3 voliteľne tvoria spolu C 34 cykloalkyl, ktorý je voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými Fa/alebo R 3 a R 4 voliteľne tvoria spolu C 34 cykloalkyl, ktorý je voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými Fa/alebo R 4 a R° voliteľne tvoria spolu C 34 cykloalkyl, ktorý je voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými FXje vybrané zo skupiny pozostávajúcej z H F a4 CM alkyl, voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými F nje 0 alebo lA, A 2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z HC 1.6 alkyl, voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými F a R 6 za predpokladu že jedno A a A 2 je R 6R 7, R sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z HF a CH, alkyl, voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými Fa/alebo R 7 a R 8 voliteľne tvoria spolu C 34 cykloalkyl, ktorý je voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými FY je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z-Cm alkyl-S(O)g kde každý CH, alkyl je voliteľne substituovaný s jedným alebo viacerými F R 9, T sú nezávisle od seba T- T 2 alebo T 2T je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z

MPK / Značky

MPK: C07D 211/00, A61K 31/435, C07D 207/00, C07D 403/00, C07D 401/00, A61K 31/4025, A61P 3/00, A61K 31/4015, A61K 31/397, C07D 413/00, C07D 205/00

Značky: inhibitory, dpp-iv

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/116-e2744-inhibitory-dpp-iv.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory DPP-IV</a>

Podobne patenty