Zlúčeniny, kompozície a spôsoby na liečenie beta-amyloidných ochorení a synukleinopatií

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka 3,5-bis(3,4-dihydroxyfenyl)-l,2,4-triazolu a jeho farmaceutický prijateľných solí, farmaceutických kompozícii obsahujúcich 3,5-bis(3,4-dihydroxyfenyl)-l,2,4-triazol a zlúčeniny 3,5-bis(3,4-dihydroxyfenyl)-l,2,4-triazolu na liečenie takého AB amyloidného ochorenia, aké sa pozoruje pri Alzheimerovej chorobe, a takých synukleinopatii, aké sa pozorujú priParkinsonovej chorobe, a použitia tejto zlúčeniny pri výrobe liečiv na takúto liečbu.Alzheimerova choroba je charakterizovaná akumuláciou peptidu s 39 až 43 aminokyselinami označovaného ako B-amyloidný proteín alebo AB vo fibrilámej forme, ktorý existuje ako agregáty v extracelulámyeh amyloidných povlakoch a ako amyloid v stenách mozgových krvných ciev. Predpokladá sa, že usadzovanie (deposition) ñbrilámych AB amyloidných agregátov pri Alzheimerovej chorobe je pre pacienta škodlivé a nakoniec vedie ktoxicite a k smrti neuronálnych buniek, čo sú charakteristické znaky Alzheimerovej choroby. Dôkaz o akumulácii poukazuje na amyloid a špecifickejšie na tvorbu, usadzovanie, akumuláciu a/alebo pretrvávanie AB agregátov ako hlavný faktor spôsobujúci patogenézu Alzheimerovej choroby. Okrem toho popri Alzheimerovej chorobe zahŕňa množstvo ďalších amyloidných ochorení spojených s tvorbou, usadzovaním, akumuláciou a pretrvávaním AB agregátov, vrátane Downovho syndrómu, porúch zahŕňajúcich kongoñlnú angiopatiu, ako sú, ale bez toho, aby na ne boli obmedzené, hereditáma cerebrálna hemoragia holandského typu a cerebrálna B-amyloidnáParkinsonova choroba je ďalšou ľudskou poruchou charakterizovanou tvorbou, usadzovaním,akumuláciou, agregáciou a/alebo pretrvávaním abnormálnych fibrilámych proteínových usadenín, ktoré sa vyznačujú mnohými zcharakteristík amyloidu. Pri Parkinsonovej chorobe sa predpokladá, že akumulácia cytoplazmatických Lewyho teliesok pozostávajúcich z agregátov filamentov a-synukleínu, je dôležitá pri patogenéze a ako terapeutické ciele. Nové činidlá alebo zlúčeniny schopné inhibovať tvorbu, usadzovanie, akumuláciu, agregáciu a/alebo pretrvávanie a-synukleínu alebo rozrušiť vopred vytvorené rx-synukleínové ñbrily alebo agregáty (alebo ich časti) sa považujú za potenciálne terapeutické činidlá na liečbu Parkinsonovej choroby a prí buzných synukleinopatií. Fragment a-synukleínu s 35 aminokyselinami má schopnosť tvoriť fl brily alebo agregáty podobné amylo idu bud in vitro alebo ako sa pozoruje v mozgoch pacientov s Parkinsonovou chorobou. Tento fragment a-synukleínu je relatívne dôležitým terapeutickým cieľom, pretože sa predpokladá, že táto časť oL-synukleínu je rozhodujúca pri tvorbe Lewyho teliesok, ako sa pozoruje u všetkých pacientov s Parkinsonovou chorobou, synukleínopatiami a príbuznými poruchami. Okrem toho sa ot-synukleínový proteín, ktorý tvorí ñbrily alebo agregáty a je pozitívny na kongo červeň a tioflavín S (špecifické farbivá používané na detekcíu amyloidných fíbrilámych agregátov), nachádza ako súčasť Lewyho teliesok v mozgoch pacientov s Parkinsonovou chorobou, ochorením s Lewyho telíeskami (Lewy v Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, Ed., Springer, Berlin str. 920-933, 1912 Pollanen et al., J. Neuropath. Exp. Neurol. 52 183-191, 1993 Spillantini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 6469-6473, 1998 Arai et al., Neurosci. Lett. 259 83-86, 1999), viacnásobnou systémovou atrofiou (Wakabayashi et al.,Acta Neuropath. 96 445-452, 1998), demenciou s Lewyho telíeskami a variantom Alzheimerovej choroby s Lewyho telíeskami. Pri Parkinsonovej chorobe sa v mozgoch pacientov stýmto ochorením rozvíjajú agregáty, ktoré sú pozitívne na kongo červeň a tiotlavín S a ktore obsahujúprevládajúcu sekundámu štruktúru beta-skladaného listu.Vo W 0 2010/000372 sú zverejnené zlúčeniny vzorca (E)a ich použitie na liečenie alebo prevenciu ochorenia obmedzeného na proteínovú agregácíuVo W 0 2009/ l 1 1611 sú zverejnené zlúčeniny vzorcaa ich použitie na liečenie takého amyloidného ochorenia s ostrovčekovým amyloidným polypep tidom (IAPP), ako sa pozoruje pri diabete 2. typu.Vo W 0 03/ 101927 je zverejnený 3,5-bis(3,4-dihydroxyfenyl)-l-metyl-Z-pyrazolín a jeho použitie na liečbu amyloidných ochorení a synukleinopatií, ako je Alzheimerova choroba a Parkin sonova choroba.Vo W 0 2004/033432 sú zverejnené zlúčeniny vzorca (i)a ich použitie ako preventívne činidlo alebo liečivo na mykózu, predovšetkým hlboko usadenú mykózu spôsobenú hlboko usadenou plesňou, ako je candida a aspergillus, a povrchovú mykózuspôsobenú plesňou, ako je trichophyton. Amyloid ako terapeutický ciel pre Alzheimerovu chorobuAlzheimerova choroba tiež kladie na spoločnosť veľkú ekonomickú záťaž. Nedávna štúdia odhadla, že náklady na starostlivosť o jedného pacienta s Alzheimerovou chorobou so závažnými kognitívnymi poruchami doma alebo v sanatóriu sú viac než 47 000 za rok (A Guide to Understanding Alzheimeťs Disease and Related Disorders). Pri ochorení, ktoré môže trvať od 2 do 20 rokov sú celkove náklady na Alzheimerovu chorobu pre rodiny a pre spoločnosť ohromné. Ročné poplatky na Alzheimerovu chorobu v Spojených štátoch sa z hľadiska výdavkov na zdravotnú starostlivosť a ušlú mzdu tak pacientov, ako aj ich ošetrovateľov, odhadujú na 80 ažl 00 miliárd (2003 Progress Report on Alzheimeťs Disease).Hydrochlorid takrínu (Cognex), prvé liečivo na Alzheimerovu chorobu schválené FDA,je acetylcholínesterázovým inhibítorom (Cutler Sramek, N. Engl. J. Med. 328 808-810, 1993). Pri tomto liečive sa však preukázala obmedzená úspešnosť pri vytváraní kognitívneho zlepšenia u pacientov s Alzheimerovou chorobou a spočiatku malo závažné vedľajšie účinky, napríklad pečeňovú toxicitu. Donepezil (Aricept), druhé liečivo schválené FDA, ktoré je tiež acetylcholínesterázovým inhibítorom, je účinnejšie než takrín, pričom sa demonštrovalo mierne kognitívne zlepšenie u pacientov s Alzheimerovou chorobou (Barner Gray, Ann. Pharmacotherapy 32 70-77, 1998 Rogers Friedhofñ Eur. Neuropsych. 8 67-75, 1998), ale nepovažuje sa za vyliečenie. Z tohto dôvodu je zrejmé, že existuje potreba účinnejších terapií pre pacientov s Alzhei merovou chorobou.Alzheimerova choroba je charakterizovaná usadzovanim a akumuláciou peptidu s 39 až 43 aminokyselinami označovaného ako beta-amyloidný proteín, AB alebo B/A 4 (Glenner Wong, Biochem. Biophys. Res. Comm. 120 885-890, 1984 Masters et al., Proc. Natl. Acad. Scí. USA 82 4245-4249, 1985 Husby et al., Bull. WHO 71 105-108, 1993). AB sazíska proteázovým štiepením z väčších prekurzorových proteínov označovaných ako B-amyloidné prekurzorové proteíny (APP), z ktorých existuje niekoľko alternatívne zostrihnutých variantov. Najhojnejšie formy APP zahŕňajú proteíny pozostávajúce zo 695, 751 a 770 aminokyselín (Tanzi et al., Nature 31 528-530, l 988).Malý AB peptid je hlavnou zložkou, ktorá tvorí amyloidné usadeniny povlakov V mozgoch pacientov s Alzheimerovou chorobou. Okrem toho je Alzheimerova choroba charakterizovaná prítomnosťou početných neuroñbrilárnych zámotkov pozostávajúcich zo spárovaných helikálnych ñlamentov, ktore sa abnormálne akumulujú V neuronálnej cytoplazme. (Grundke-Iqbal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83 4913-4917, 1986 Kosik et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83 4044-4048, 1986 Lee et al., Science 251 675-678, 1991). Patologickým znakom Alzheimerovej choroby je z tohto dôvodu prítomnosť povlakov a zámotkov, pričom B-amylo id sa usadzuje V centrálnomjadre povlakov. Iným hlavným typom lézie nájdenej v mozgu pacienta s Alzheimerovou chorobou je akumulácia B-amyloidu v stenách krvných ciev, ktoré ležia mimo mozgu. B-amyloidné usadeniny lokalizovane na stenách krvných ciev sa označujú ako cerebrovaskulárny amyloid alebo kongoñlná angiopatia (Mandybur, J. Neuropath. Exp. Neurol. 45 79-90,1986 Pardridge et al., J. Neurochem. 49 1394-1401, 1987).Počas mnohých rokov existuje pokračujúca vedecká debata, pokiaľ ide o význam B-amyloidu pri Alzheimerovej chorobe, a či povlaky a zámotky charakteristické pre túto chorobu boli príčinou alebo len dôsledkom ochorenia. V posledných niekoľkých rokoch teraz štúdie naznačujú, že B-amyloid je v skutočnosti hlavným faktorom spôsobujúcim Alzheimerovu chorobu a nemal by sa považovať len za nevinného pozorovateľa. Preukázalo sa, že Alzheimerov AB proteín V bunkovej kultúre spôsobuje V krátkych časových intervaloch degeneráciu nervových buniek(Pike et al., Br. Res. 563 311-314, 1991 J. Neurochem. 64 253-265, 1995). Štúdie navrhujú, že je to ñbriláma štruktúra (pozostávajúca z prevládajúcej sekundárnej štruktúry B-skladaného listu), ktorá je zodpovedná za neurotoxické účinky. Zistilo sa aj to, že AB je neurotoxický V kultúrach rezu z hipokampu (Harrigan et al., Neurobiol. Aging 16 779-789, 1995) a u transgénnych myší vyvoláva smrť nervových buniek (Games et al., Nature 373 523-527, 1995 Hsiao et al., Science 274 99-102, 1996). lnjikovanie Alzheimerovho AB do mozgu potkana spô

MPK / Značky

MPK: A61K 31/4196, C07D 249/08

Značky: spôsoby, kompozície, liečenie, ochorení, beta-amyloidných, synukleinopatií, zlúčeniny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/113-e17187-zluceniny-kompozicie-a-sposoby-na-liecenie-beta-amyloidnych-ochoreni-a-synukleinopatii.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Zlúčeniny, kompozície a spôsoby na liečenie beta-amyloidných ochorení a synukleinopatií</a>

Podobne patenty