Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Kondenzované deriváty pyrimidíndiónu ako modulátory TRPAl0001 Predložený vynález sa týka pyrimidíndiónových derivátov s aktivitou TRPAl (transient receptor potential ankyrin I).0002 TRP (transient receptor potential) kanály a receptory sú receptory bolesti. Boli klasifikované do siedmich podskupín TRPC (kanonická), TRPV (vaniloidná), TRPM(melastatínová), TRPP (polycystínová), TRPML (mukolípínová), TRPA (ankyrín, ANKTMl) a TRPN (NOMPC) skupina. Skupina TRPC môže byť rozdelená do 4 podskupín (i) TRPC 1 (ii) TRPC 2 (iii) TRPC 3, TRPC 6, TRPC 7 a (iv) TRPC 4, TRPC 5 na základe funkčných podobnosti sekvencíí. V súčasnosti má skupina TRPV 6 členov. TRPV 5 a TRPV 6 sú medzi sebou príbuznejšie než k TRPVl, TRPV 2, TRPV 3 alebo TRPV 4. TRPAl je najpodobnejšia k TRPV 3 a príbuznejšia k TRPV l a TRPV 2 než k TRPV 5 a TRPV 6. TRPM skupina má 8 členov. Členy zahŕňajú základný člen TRPMI (melastatín alebo LTRPCl), TRPM 3 (KIAAl 6 l 6 alebo LTRPC 3), TRPM 7 (TRP-PLIK, ChaK(1), LTRPC 7), TRPMó (ChaK 2), TRPM 2 (TRPC 7 alebo LTRPC 2), TRPM 8 (TRP-p 8 alebo CMRl), TRPM 5 (MTR 1 alebo LTRPCS) a TRPM 4(FLJ 2004 l alebo LTRPC 4). Skupina TRPML sa skladá z mukolípínov, ktoré zahŕňajú TRPML 1(mukolipín 1), TRPML 2 (mukolipín 2) a TRPML 3 (mukolipín 3). Skupina TRPP sa skladá z 2 skupín kanálov jeden má až 6 transmembránových domén a druhý má ll. Predpokladá sa, že TRPP 2 (PKD 2), TRPP 3 (PKDZLI), TRPPS (PKD 2 L 2) majú až 6 transmembránových domén. Predpokladá sa, že TRPPI (PKDl, PCI), PKD-REJ a PKD-lLl majú až ll transmembránových domén. Jediným cicavčim členom skupiny TRPA je ANKTMl.0003 Predpokladá sa, že TRPAl je exprimovaný v nociceptívnych neurónoch. Nocíceptívne neuróny nervovej sústavy vnímajú periféme poškodenie a vysíelajú signály bolesti. TRPAl je naviazaný na membránu a pravdepodobne pôsobí ako heterodimémy napäťovo riadený kanál. Predpokladá sa, že má zvláštnu sekundámu štruktúru, jeho N-koniec je zložený z veľkého počtu opakovaní ankyrinu, ktorý s najväčšou pravdepodobnosťou tvorí štruktúru podobnú pružine. TRPAl sa aktivuje rôznymi škodlivými podnetmi, vrátane nízkych teplôt (aktivovaný pri 17 °C), dráždivými prírodnými látkami (napr. horčica, škorica a cesnak) a iritantmi prostredia(MacPherson, L.J. a spol, Nature, 2007, 445. 541 - 545). Jedovaté látky aktivujú iónový kanál TRPAl cez kovalentnú modifikáciu cysteínov za vzniku kovalentne spojených aduktov. Rôzne endogérme molekuly produkované pri zápale tkaniva / poraneni boli identitikované ako patologické aktivátory receptora TRPAl. Patrí sem peroxid vodíka, ktorý je produkovaný v dôsledku oxidatívneho stresu vzníkajúceho pri zápale, alkenylaldehyd 4-HNE - produktu peroxidácie intracelulámych lipidov a cyklopentenónový prostaglandín l 5 dPGJ 2, ktorý vzniká z PGD 2 pri zápale / alergickej reakcii. TRPAl je tiež aktivovaný spôsobom závislým od receptora bradykinínom (BK), ktorý je uvoľňovaný pri poškodení tkanív na perifémych koncoch.0004 Rozdiel medzi TRPAl a ďalšími TRP receptonni spočíva v tom, že väzba ligandu TRPAl pretrváva hodiny, vďaka čomu je fyziologická odpoveď (napr. bolesť) značne predĺžená. Preto jezámerom disociovať elektroñl a mať antagonistu.0005 W 0 2009/158719, W 0 2009/002933, W 0 2008/0949099, W 0 2007/073505, W 0 2004/055054 a W 0 2005/089206 opisujú TRP kanály ako ciele liečby bolesti a súvisiacich0006 V snahe objaviť lepšie analgetiká na liečbu akútnej a chronickej bolesti a vyvinúť liečbu pre rôzne neuropatické a nociceptívne stavy bolesti, existuje potreba účinnejšej a bezpečnejšejterapeutickej liečby ochorení, stavov a/ alebo porúch modulovaných TRPAl.0007 Predložený vynález opisuje zlúčeniny vzorca (Id)alebo ich farmaceutický prijateľné soli,kde R a R 2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú nezávisle vybrané z vodíka, hydroxylu, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu, halogénalkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylalkylu, (CRRV)OR, COR, COOR, CoNRxRy, (CH 2)nNRRV,(CH 2)nCHRRV, (CH 2)NRRV a (CH 2)nNHCORR je vybrané z vodíka, hydroxylu, kyano, halogénu, substituovaného alebo nesubstítuovaného alkylu, halogénalkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, -(CRRV)OR, - COREU je vybrané zo substituovaného alebo nesubstítuovaného arylu, substiruovaných alebo nesubstituovaných heterocyklov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z tiazolu, izotiazolu,oxazolu, izoxazolu, tiadíazolu, oxadiazolu, pyrazolu, imidazolu, ñ 1 ránu, tiofénu, pyrolov, l,2,3 triazolov, l,2,4-triazo|u, pyrimidínu, pyridínu a pyridazínuV je vybrané z vodíka, kyano, nítro, -NRRV, halogénu, hydroxylu, substituovaného alebo nesubstítuovaného alkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu,halogénalkylu, halogénalkoxy, cykloalkylalkoxy, arylu, arylalkylu, biatylu, heteroarylu,heteroarylalkylu, heterocyklíckého kruhu a heterocyklylalkylu, -C(O)OR, -ORx, -C(O)NRR 3,-C(O)R a -SO 2 NRRY alebo U a V spoločne môžu tvoriť prípadne substituovaný 3 až 7 členný nasýtený alebo nenasýtený cyklický kruh, ktorý môže prípadne zahŕňať jeden alebo viac heteroatómov vybraných z O, S a Npri každom výskyte, R a RV sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, hydroxylu,halogénu, substituovaného alebo nesubstítuovaného alkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu,cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, heteroarylu, heteroarylalkylu,heterocyklíckého kruhu a heterocyklylalkylu apri každom výskyte m a n sú nezávisle vybrané z 0 až 2, oba vrátane.0008 Predložený vynález opisuje zlúčeniny vzorca (I)alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kdeZ 1 je NR alebo CR, Z 2 je NR alebo CRbza predpokladu, že v prípade, keď Z 2 je CR, potom obe Z 1 a Z 3 nie sú súčasne dusíkpri každom výskyte sú R a R, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, nezávisle vybrané z vodíka, hydroxylu, kyano, halogénu, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu,halogénalkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, -(CRRV)OR, - CORE COORE -CoNRxRy,-S(O).NRRV, -NRxRy, -NR(CRR°)OR, -(CH 2)nNRRV, -(CH 2)CHRRY, -(CH 2)NRRY,-NR(CRRV)nCONRRV, -(CH 2)nNHCOR, -(CH 2)nNH(CH 2)nSO 2 R a (CH 2)nNHSO 2 R alternatívne buď R alebo R chýbaR a R 2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú nezávisle vybrané z vodíka, hydroxylu,substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu, halogénalkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu,cykloalkylalkylu, arylalkylu, (CRRV)OR, CORE COOR, CONRxRy, (CH 2)NRRV,(CH 2)CHRRV, (CH 2)NRRV a (CH 2)nNHCORR 3 je vybrané z vodíka, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu, alkenylu,halogénalkylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylL je spojka vybraná z -(CRRV)- -0-(CRR)n-, -C(O)-, -NR-, -S(O)mNR-, -NR(CRRV)- aU je vybrané zo substituovaného alebo nesubstituovaného arylu, substituovaného alebo nesubstituovaného 5-členného heterocyklu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z tiazolu,ízotiazolu, oxazolu, izoxazolu, tíadiazolu, oxadiazolu, pyrazolu, imidazolu, furánu, tiofénu,pyrolov, 1,2,3-triazo 1 ov a 1,2,4-triazolu, a substituovaného alebo nesubstituovaného 6-členného heterocyklu vybraného zo skupiny pozostávajúcej z pyrimidínu, pyridínu a pyridazínuV je vybrané z vodíka, kyano, nítro, -NRxRy, halogénu, hydroxylu, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu,halogénalkylu, halogénalkoxy, cykloalkylalkoxy, arylu, arylalkylu, biarylu, heteroarylu,heteroarylalkylu, heterocyklického kruhu a heterocyklylalkylu, -C(O)OR, -OR,-C(O)NRRV, -C(O)R a -SO 2 NRRV alebo U a V spoločne môžu tvoriť prípadne substítuovaný 3 až 7 členný nasýtený alebo nenasýtený cyklický kruh, ktorý môže prípadne zahŕňať jeden alebo viac heteroatómov vybraných z O, S a Npri každom výskyte, R a RV sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, hydroxylu, halogénu, substituovaného alebo nesubstituovaného alkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu,

MPK / Značky

MPK: A61P 29/00, A61K 31/381, C07D 495/04

Značky: pyrimidíndiónu, modulátory, trpa1, deriváty, kondenzované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/113-e16020-kondenzovane-derivaty-pyrimidindionu-ako-modulatory-trpa1.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kondenzované deriváty pyrimidíndiónu ako modulátory TRPA1</a>

Podobne patenty