N-((1R,2S,5R)-5-(terc-butylamino)-2-((S)-3-(7-terc-butylpyrazolo[1,5- A][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrolidin-1-yl)cyklohexyl)acetamid, duálny modulátor aktivity chemokínového receptora, kryštalické formy a spôsoby

Číslo patentu: E 15825

Dátum: 12.10.2010

Autori: Carter Percy, Li Jun, Rosso Victor, Cherney Robert

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Opis PODSTATA VYNÁLEZU OBLASŤ TECHNÍKY0001 Predkladaný vynález poskytuje N-1 R,2 S,5 R)-5-(terc~ butylamino)-2-S)-3-(7-terc-butylpyrazolo 1,5-a 1,3,5 triazin~ 4-ylamino)-2-oxopyrolidin-1-yl)cyklohexyl)acetamid, alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ, majúcu neočakávanú žiadanú duálnu aktivitu. Predkladaný vynález tiež poskytuje kryštalické formy podľa predloženého vynálezu. Farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené činidlá a tiež použitie uvedených činidiel na použitie na liečenie zápalových ochorení, alergických,autoimunitných, metabolických, rakovinových a/alebo kardiovaskulárnych ochorení, je tiež predmetom predkladaného vynálezu. Predkladaný vynález tiež poskytuje spôsob prípravy N 1 R,2 S,5 R)-5-(terc-butylamino)-2-S)-3-(7-terc- L butylpyrazolo 1,5-a 1,3,5 triazin-4-ylamino)-2-oxopyrolidin-1 yl)cyklohexyl)acetamidu.Sú tu poskytované tiež zlúčeniny, ktoré sú užitočnými medziproduktami procesu. Tiež sú poskytované metabolityaktívnych zlúčenín, farmaceutické prostriedky a ich použitie. OPIS DOTERAJŠIEHO STAVU TECHNIK0002 Chemokíny sú chemotaktické cytokíny s molekulovou hmotnosťou 6-15 kDa, ktoré sú uvoľñované z mnohých rozmanitých buniek, aby priťahovali a aktivovali okrem iného bunkové typy,makrofágy, T a B lymfocyty, eozinofily, bazofily a neutrofily(2006) Luster, New Eng. J. Med., 338436-445 (l 998) a Rollins,Blood, 90909-928 (1997. Existujú dve hlavné skupinychemokínov, CXC a CC, čo závisí na tom, či prvé dva cysteíny Vaminokyselinovej sekvencii sú oddelené jednou aminokyselinou(CXC) alebo či k sebe priliehajú (CC). CXC chemokíny, ako interleukin-8 (IL-8), neutrofil-aktivujúci proteín-2 (NAP-2) a proteín so stimulačnou aktivitou rastu menalómu (MGSA) sú chemotaktické primárne pre neutrofily a T lymfocyty, zatiaľ čo CC chemokíny, ako RANTES, MIP~ 1 a, MIP-16, monocytové chemotaktické proteíny (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, a MCP-5) a eotaxíny (-1 a -2) sú chemotaktické pre, okrem iného bunkové typy, makrofágy, T lymfocyty, eozinofily, dendritické bunky a bazofily. Existujú tiež chemokíny lymfotaktín-1, lymfotaktín-2do žiadnej hlavnej chemokínovej podskupiny.0003 chemokíny sa viažu na špecifické receptory bunkového povrchu patriace do skupiny proteínov siedmej transmebránovej domény kondenzovanej s G-proteínom (súhrnne uvedené V Horuk,Trends Pharm, Sci., 152159-165 (1994 ktoré sú nazývané chemokinové receptory. Pri naviazaní ich príbuzných ligandov,chemokínové receptory prenášajú intracelulárny signál cez asociované trimérne G proteíny, čo vedie k, okrem iného odpovedi, rýchlemu zvýšeniu koncentrácie intracelulárneho vápnika, zmenám v tvare buniek, zvýšenej expresii bunkových adhéznych molekúl, degranulácii a podpore bunkovej migrácie. Existuje aspoň desať ľudských chemokínových receptorov, ktoréviažu alebo zodpovedajú na CC chemokíny s nasledujúcimicharakteristickými znakmi (prehľad pozri Zlotnik et al.,Immunity, 12121 (2000 CCR-1 (alebo CKR-1 alebo CC-CKR-1) MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES (Ben-Barruch et al., Cell, 72415-425 (1993), a Luster, New Eng. J. Med., 338436-4450004 Bolo ukázané, že popri cicavčich chemokínových receptorov, cicavčie cytomegalovírusy, herpesvírusy a poxvírusy exprimujú v infikovaných bunkách proteíny s väzbovými vlastnosťami chemokínových receptorv (súhrnne uvedené V Wells et al., Curr. Opin. Biotech., 874 l-748 (1997. Ľudské CC chemokíny, ako RANTES a MCP-3, môžu spôsobovať rýchlu mobilizáciu vápnika cez virusové kódované receptory. Receptorová expresia môže byť tolerantná pre infekciu umožnením rozvrátenia prežitia normálneho systému a odpovede na infekciu. Ďalej,ľudské chemokínové receptory, ako CXCR 4, CCR-2, CCR-3, CCR-5 a CCR-8, môžu pôsobiť ako ko-receptory na infekciu cicavčích buniek mikróbami, ako je to napríklad u vírusov ľudskej0005 Chemokíny a ich príbuzné receptory spôsobili, že sú dôležitými sprostredkovateľmi zápalu, infekčných a imunoregulačných porúch a ochorení, vrátane astmy a alergickýchochorení rovnako ako autoimunitných patológií, ako jereumatická artritída a roztrúsená skleróza a metabolických ochorení, ako je ateroskleróza a diabetes (zhrnuté v Charo et al., New Eng. J. Med., 354610-621 (2006) Gao, Z. et al., Chem. Rev., l 033733 (2003) Carter, P.H., Curr. Opin. Chem. Biol.,6510 (2002) Trivedi et al., Ann. Reports Med. Chem., 35191(CCR-2) hrajú zásadnú úlohu pri priťahovaníreceptor 2 leukocytov do miest zápalu a pri následnom aktivovaní týchto buniek. Ak sa chemokín MCP-1 viaže na CCR-2, indukuje rýchle zvýšenie koncentrácie intracelulárneho vápnika, zvýšenú expresiu bunkových adhéznych molekúl a podporu migrácie leukocytov. Demonštrácia dôležitosti MCP-1/CCR-2 interakcie bola preukázaná pokusmi s geneticky modifikovanými myšami. MCP-1 -/- myši neboli schopné dostať monocyty do miest zápalu počas niekoľkých rôznych typoch imunitnej výzvy (Lu, B. et al., J. Exp. Med., 187601(1998. Podobne CCR-2 -/- myši neboli schopné získať monocyty alebo produkovať interferón-y keď došlo k výzve rôznymi endogénnymi činidlami navyše leukocyty CCR-2 nulových myší nemigrovali v odpovedi na MCP-1 (Boring, L. et al., J. Clin. Invest., 10022552 (1997, čo ukazuje špecifickosť MCP-1/CCR-2 interakcie. Dve ďalšie skupiny nezávisle opísali ekvivalentné výsledky s rôznymi kmeňmi CCR-2 -/- myši (Kuziel, W.A. et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94 l 2053 (1997), a Kurihara, T. et al., J. Exp. Med., l 861757 (1997.normálne zdravie MCP-1 -/- a CCR-2 -/- zvierat je cenné v tom, Životaschopnosť a všeobecneže prerušenie MCP-1/CCR-2 interakcie neindikuje fyziologickú krízu. Zobraté spolu, tieto dáta vedú k záveru, že molekuly,ktoré blokujú účinky MCP-1/CCR-2 by boli užitočné pri liečení početných zápalových a autoimunných porúch (zhrnuté V Feria, M. et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 1649 (2006) a Dawson, J. et

MPK / Značky

MPK: A61K 31/53, A61P 37/00, C07D 487/04

Značky: modulátor, receptora, formy, krystalické, duálny, chemokínového, a][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrolidin-1-yl)cyklohexyl)acetamid, spôsoby, n-((1r,2s,5r)-5-(terc-butylamino)-2-((s)-3-(7-terc-butylpyrazolo[1,5, aktivity

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/113-e15825-n-1r2s5r-5-terc-butylamino-2-s-3-7-terc-butylpyrazolo15-a135triazin-4-ylamino-2-oxopyrolidin-1-ylcyklohexylacetamid-dualny-modulator-aktivity-chemokinoveho-receptora-krystalicke-fo.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">N-((1R,2S,5R)-5-(terc-butylamino)-2-((S)-3-(7-terc-butylpyrazolo[1,5- A][1,3,5]triazin-4-ylamino)-2-oxopyrolidin-1-yl)cyklohexyl)acetamid, duálny modulátor aktivity chemokínového receptora, kryštalické formy a spôsoby</a>

Podobne patenty