Depotné formulácie iloperidonu a hviezdicový polymér

Číslo patentu: E 9204

Dátum: 29.10.2002

Autori: Ahlheim Markus, Löffler Rolf

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka farmaceutických prostriedkov,hlavne depotných formulácií, ktoré obsahujú iloperidon ako aktívne ćinidlo a definovaný biologicky odbúrateľný, biologicky kompatibilný hviezdicový polymér a tiež postupu na prípravu mikročasticových depotných formulácií.0002 Iloperidon je 1-4-3-4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinylpropoxy-3-metoxyfenyletanon. Ak je použité V tomto dokumente, iloperidon zahŕňa akékoľvek farmaceutický prijateľné soli, hydráty, solváty a/alebo ich stereoizoméry a akékoľvek ich metabolity, vrátane akýchkoľvek soli, hydrátov,solvátov a/alebo stereoizomérov takýchto metabolitov.0003 U.S. patent Č. 5,364,866 opisuje, že zlúčenina iloperidon je použiteľná ako antipsychotické a analgetické činidlo. U.S. patent č. 5,955,459 opisuje prostriedky na ošetrovanie schizofrénie, ktoré obsahujú konjugáty mastnej0004 Depotné formulácie risperidonu sú opísané v WO-A 95/13814. j 0005 Prvé hľadisko tohto vynálezu poskytuje depotnúformuláciu, ktorá obsahuje iloperidon a biologicky odbúrateľný,biologicky kompatibilný polymér, ktorým je poly(d,l~laktido-koglykolidový) hviezdicový polymér. vynález teda s takými depotnými formuláciami zaisťuje riadené uvoľňovanie iloperidonu v priebehu napriklad 2 až 6 týždňov.0006 Depotné formulácie podľa tohto vynálezu, ktoré zahŕňajú iloperidon a uvedený biologicky odbúrateľný, biologicky kompatibilný hviezdicový polymér, môžu byť vo forme mikročastic. 0007 Ako je použité v tomto dokumente biologicky kompatibilný znamená, že polymér nie je jedovatý pre ľudské telo, je farmaceutický prijateľný a nie je rakovinotvorný. Ako je použité v dokumente, biologicky odbúrateľný znamenámateriál, ktorý by sa mal telesnými procesmi odbúravať naprodukty ľahko telom odstrániteľné a nemal by sa V tele hromadiť.0008 Vhodné hviezdicové formy poly(d,l~laktidokoglykolidových) polymérov, ktoré sa použijú podľa tohto vynálezu, sú typicky Vetvené polyestery. Ako je použité V dokumente, výrazom hviezdicový polymer sa rozumejú štruktúry polyesteru V tvare hviezdy. Tieto polyestery majú jeden polyolový zvyšok ako ústrednú skupinu, ktorá je obklopená reťazcami kyselinových zvyškov. Polyolová skupina môže byť napr. glukóza alebo napr. mannitol. Tieto estery sú známe a sú opisané0009 Hviezdicove polyméry sa môžu pripraviť s použitím polyhydroxyzlúčenín, napr. polyolu, napr. glukózy alebo mannitolu ako iniciátora. Polyol obsahuje aspoň 3 skupinyhydroxy a má molárnu hmotnosť do približne 20 000 daltonov,s aspoň l, výhodne s aspoň 2, ako stredná hodnota napríklad s 3 skupinami hydroxy polyolu vo forme esterových skupín, ktoré obsahujú polylaktidové alebo kopolylaktidové reťazce. Typicky sa na zahájenie polymerácie použije 0,2 glukózy. Vetvené poly(d,1 laktido-koglykolidové) polyestery môžu mať ústrednú glukózovú skupinu s lúčmi lineárnych polylaktidových reťazcov. Molárny pomer laktidu ku glykolidu môže byť od približne 75 2 25 do 25 2 75, napriklad 60 40 až 40 60, s pomermi od 55 45 do 45 55, napr. 55 45 až 50 50 ako výhodnejšimi.0010 Vetvené poly(d,1-laktido-koglykolidové) polyestery,ktoré majú ústrednú glukózovú skupinu s lúčmi lineárnych polylaktidových reťazcov, majú výhodne priemernú molárnu hmotnosť (Mn) V rozpätí od približne 10 000 do 200 000 daltonov,výhodne 25 000 až l 00 000 daltonov, hlavne 35 000 až 60 000 daltonov a polydisperzitu napríklad od 1,7 do 3,0, napr. 2,0 až 2,5. Vnútorné viskozity hviezdicových polymérov s molárnou hmotnosťou 35 000 a molárnou hmotnosťou 60 000 sú 0,36, resp. 0,51 dl/g V chloroforme. Napr. hviezdicový polymér, ktorý má Mn 52 000 má viskozitu 0,475 dl/g V chloroforme.0011 Výrazy mikroguľôčka, mikrotobolka a mikročastica sa považujú, pokiaľ sa týka tohto vynálezu, za vzájomne zameniteľné a označujú zapuzdrenie aktívneho činidla polymerom, výhodne s aktívnym činidlom rozloženým V celom polymére, ktorý je potom matricou pre aktívne činidlo. V tomto prípade sa výhodne použijú výrazy mikroguľôčka alebo všeobecnejšie mikročastice.0012 Množstvo iloperidonu, začleneneho do implantatov alebomikročastíc, je od približne 1 do približne 90 D hmotn.,vzťahujúc na celkovú hmotnosť implantátu alebo mikročastíc. Výhodne je množstvo do implantátov alebo mikročastic zaćleneného0013 V jednom uskutočnení tohto vynálezu mikročastice ďalej obsahujú excipienty, napr. povrchovo aktívne činidlá alebo rozpúšťadlá, napr. tuhé rozpúšťadlá. Také excipienty môžu urýchlovať, alebo ďalej spomaľovať uvoľňovanie aktívneho činidla.0014 Zložky prostriedkov podľa tohto vynálezu sú napr. opísané v publikácii Fledler, H.P. Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, vyd. Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4. opravené a doplnené vydanie (1996),ktorého obsah je týmto zaćlenený do odkazov.0015 Mikročastice podľa tohto vynálezu sa obvykle vyrábajú ako častice guľovitého tvaru, aj ked mikročastice môžu mať i nepravidelný tvar. Povrch môžu mať hladký až drsný a môžu byť hutne alebo pórovité. Mikročastice majú priemernú veľkosť častíc od 3 do 300 mikrometrov, výhodne od 10 do 200 mikrometrov,výhodnejšie od 10 do 100 mikrometrov.0016 Podľa ďalšieho hľadiska poskytuje vynález postup na prípravu mikročastíc, ktoré obsahujú iloperidon alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a biologicky odbúrateľný,biologicky kompatibilný hviezdicový polymér. Mikroćastice môžu byť vyrobené rôznymi postupmi, napríklad koacerváciou, napr.rozprašovacím sušením alebo napr. odparovaním rozpúšťadla.Odparovanie rozpúšťadla je výhodný postup, ktorý zahŕňai) rozpustenie polyméru a iloperidonu V orqanickom rozpúšťadle, napr. metylénchloridu, ii) zmiešanie vodného roztoku povrchovo aktívneho činidla,napr. polyvinylalkoholu a pufra, napr. hydrogenfosforečnanu sodného, iii) zmiešanie roztoku z kroku i) a z kroku ii) s použitím statického miešača, aby sa vytvorila emulzia, iv) prípadne zahriatie emulzie na zvýšenú teplotu, napr. medzi približne 30 až približne 60 °C, výhodne medzi 40 °C a 50 °C, V) zhromaždenie vytvorených mikroćastic sedimentácií, vi) pripadne premytie mikročastíc avii) sušenie mikročastíc pri zniženom tlakupričom hviezdicový polymér je poly(d,l-laktido-koglykolidový) hviezdicový polymér.0017 Pomer roztokov i) a ii), spojených V kroku iii), môže byť od 1 20 do 5 1, výhodne od 1 20 do l z 5.0018 Pre vnútornú fázu možno použiť rad rozpúšťadiel, napr. halogenované a/alebo alifatické alebo aromatické uhľvodíky atiež ich zmesi s vodou núešateľnou kvapalinou. Rozpúšťadlo je0019 Ako povrchovo aktívne činidlá vo vonkajšej fáze možno použiť polyvinylalkohol, karboxymetylcelulózu, želatínu,polyvinylpyrolidon, polyoxyetýlen (20) sorbitanmonooleát a0020 Mikroćastice podľa tohto vynálezu sú použiteľné na ošetrovanie porúch ústredného nervového systemu, napr. psychotických porúch, napr. schizofrénie, alebo napr. ako analgetiká.0021 Depotné formulacie mikročastíc podľa tohto vynálezu samôžu podávať intramuskulárne alebo subkutanne injekciou. Depotné

MPK / Značky

MPK: A61K 31/454, A61P 25/28, A61K 9/16, A61P 25/18

Značky: polymér, depotné, iloperidonu, hviezdicový, formulácie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-e9204-depotne-formulacie-iloperidonu-a-hviezdicovy-polymer.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Depotné formulácie iloperidonu a hviezdicový polymér</a>

Podobne patenty