Rýchlo účinkujúca farmaceutická kompozícia

Číslo patentu: E 815

Dátum: 15.01.2004

Autori: Nyström Christer, Bredenberg Susanne

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predmetný vynález sa týka rýchlo úćinkujúcej farmaceutickej kompozicie na sublingválne alebo intranazalne podávanie farmaceutického činidla, spôsobu výroby takejto kompozicie a použitia takejto kompozície na výrobu liečiva na liečenie akútnych porúch.0002 Akútne alalebo závažné poruchy sú bežnými dôvodmi ošetrenia pri nehode alebo pri hospitalizácii. Jednou z najbežnejšich porúch tohto typu je akútna alebo prenikavá bolesť. U pacientov lrpiacich rakovinovým ochorením sa bolesť obvykle lieči pomocou nesteroídných protizápalových liečiv (NSAID) a opiálov, ktore sa používajú bud samostatne alebo v kombinácii. Pacientom s bolesťou spósobenou rakovinovým ochorením, ktoným je potrebné podávať opioidy, sa obvykle podávajú opiáty s pomalým uvolňovaním (morfin alebo ketobemidón s pomalým uvoľňovaním alebo transdermálny fentanyl). Charakteristickým rysom bolesti spojenej s rakovinovým ochorením sú obdobia neprímeranej analgézíe (prenikave bolesti). Najčastejšie sú tieto javy spôsobené zvýšenou fyzickou aktivitou pacienta. Avšak liečba prenikavej bolestí priležitostným podávaním zvýšených dávok dlhodobo účinkujúcich analgetik vedie k nepriaznlvým vedľajším účinkom, ako je nadmerné utlmenie, nevoľnost a Zápcha.0003 Ďalšími poruchami a stavmi, ktore vyžadujú rýchlo účinkujúcu liećbu, sú napríklad opuch pľúc, gastroezoíageálny rellux, nespavosť a nefrolitiáza.0004 Orálne, rektálne, intranazálne alebo sublingválne prostriedky, ktoré sú v súčasnej dobe dostupné, sú charakteristické pomerne dlhou dobou nástupu účinku alebo nesprávnou absorpcíou, čo nie je veľmi vyhovujúce z hľadiska potláčania akútnych porúch.0005 Stavy akútnej operačnej/postoperačnej alebo traumatickej/ posttraumalíckej bolesti, ako i bolesť spôsobená závažným ochorením (napr. ínfarktom myokardu, nefrolitiazou atd.) sa obvykle liečia pomocou opioidných analgetík, ktoré sa podávajú parenterálne (íntravenózne alebo intramuskulárne), čím sa dosiahne rýchly nástup analgézie. V takýchto prípadoch sú orálne alternatívy s rýchlym nástupom účinku predmetom významného terapeulického záujmu Rovnako z hľadiska liečenia iných akútnych porúch je výrazný záujem o poskytnutie rýchlo účinkujúcich terapeutických kompozícii, ktoré je možné namiesto parenterálne alebo rektalne podávať orálnou alebo intranazálnou cestou.0006 Avšak mnohé farmaceutický aktívne ćinidlá, ktorých podávanie orálnou cestou by bolo výhodné, nie sú vhodné na prehĺtanie. Tieto činidlá môžu byť napríklad deaktivované gastrointestinálnymí tekutinami, môžu mať pomalý účinok spôsobený malou rozpustnosťou vo vodnom médiu, alebo môžu byť vysoko náchylné k metabolizácií gastrointestínálnymí enzýmami a mať tak veľmi zlé absorpčné vlastnosti, ako je to napríklad v prípade peptidových hormónov. Je preto výhodnejšie zariadiť, aby k absorpcii danej aktívnej zložky dochádzalo prostredníctvom slízničných membran v ústnej alebo nosnej dutine. V prípade ústnej dutiny je najvýhodnejším spôsobom podávania sublingválne cesta. Pri tomto spôsobe podávania sa dávková jednotka farmaceutickej kompozície umiestní pod jazyk a daná aktívna zložka je absorbovaná prostredníctvom okolitých slizničných membrán Avšak je všeobecne známe, že pri tomto spôsobe podávania existuje riziko, že pacient zhltne liečivo pri prehĺtaní slín.0007 Na liečbu akútnej bolesti môže byť použitý fentanyl, t.j. N-(l-fenelyI-4-piperidyljpropíónanilíd, alebo jedna z jeho farmaceutický prijateľných solí. Táto zlúčenina je opioidným agonistom a zdieľa mnoho farmakodynamických účinkov opiátov,ako sú morfin a meperidín. Avšak v porovnani s týmito opiálmi fentanyl vykazuje malý hypnotícký účinok, zriedka vyvoláva uvoľnenie histamínu a respiračná depresia je krátkodobejšia, Fentanyl je komerčne dostupný na intravenozne, intrabukálne0008 Po parenterálnom podani fentanylu je analgetický účinok rýchlejší a kratší, ako v pripade morfínu a meperidinu. Nástup analgezie po iv. podaní je veľmi rýchly. Najvyššia miera analgezie je dosiahnutá počas niekoľkých minút. Po transbukálnom podani pomocou paslilky dochádza k úplnému rozpusteniu pastilky obvykle počas 30 minút a najvyššia koncentrácia v plazme je dosiahnutá po približne 20 minútach, ako je opísané napr. v publikácii Farrar a spolupracovnici, J. Natl. Cancer lnst., 1998, 90(B), 611-616. Analgézia je zrejmá počas 5 až 15 minút a dosahuje svoj vrchol po približne 20 až 50 minútach. Hoci tieto skutočnosti predstavujú zlepšenie oproti orálnemu podávaniu s cielom absorpcie v gastrointestinálnom trakte, bol by rýchlejší nástup analgezie pre pacienta velmi výhodný. Okrem toho, podstatné množstvá íentanylu podávaneho prostrednictvom pastilky sú pacientom prehltnuté. Tento jav nie je žiadúci a vedie k podávaniu nadmerného množstva liečiva,čo sa môže prejaviť vedlajšimi účinkami.0009 Jedným z cieľov tohto vynálezu je umožniť liečbu akútnych porúch pomocou perorálneho alebo intranazalneho podávania aspoň jedného farmaceutický aktívneho činidla, a to takým spôsobom, že pocas krátkej doby po podaní sú dosiahnuté farmakologicky účinne koncentrácie uvedeného ćinídla alebo uvedených cinidiel v plazme.0010 Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť larmaceutíckú kompozíciu, ktorá je vhodná pre hore uvedený účel 0011 Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnut sposob výroby takejto kompozicie0012 Ďalším cieľom predmetného vynálezu je opísať použitie liečiva na sublingválne alebo intranazálne podávanie, ktore obsahuje fyziologicky účinnú dávku aspoň jednej, farmaceutický aktívnej zlúčeniny, na výrobu liečiva na liečenie akútnych porúch.0013 Jediný priložený obrázok znázorňuje výsledky testu bioadhezivnej pevnosti kompozicie podľa tohto vynálezu Ide o graf závislosti maximálnej pevnosti v ťahu od koncentrácie0014 Podľa tohto vynálezu perorálna liečba akútnych porúch zahrňuje sublingválne podávanie usporiadanej zmesi zahrňujúcej farmakologicky účinne množstvo aspoň jedného farmaceutický aktívneho ćinidla. Uvedené ćinidlo alebo uvedené Čĺľildlá sa podávajú sublingválne v kombinácii so zlúčeninou podporujúcou bioadheziu a/alebo mukoadheziu. Rovnakým sposobom je rovnaká kompozícia vhodná taktiež ria intranazálne podávanie.0015 Ďalej je predmetom tohto vynálezu jednodávková farmaceutické kompozicia na sublingválne alebo intranazálne podávanie, ktorá zahrňuje farmakologicky účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický aktívneho ćinídla. Uvedená kompozicia obsahuje taktiež zlučeninu podporujúcu bioadhéziu alebo mukoadhéziu. Tato kompozícia redukuje nesprávnu absorpciu liečiva prostrednictvom prehltnutých slín a umožňuje podávanie malého množstva uvedeného činidla alebo uvedených ćinidiel Preto farmaceutické kompozícia podľa tohto vynálezu podstatne znižuje riziko výskytu vedľajších účinkov a zmeny terapeutickej odozvy u daného pacienta alebo u rôznych pacientov. Týmto spôsobom je teda znížené riziko akumulácie liečiva, čo robi farmaceutickú kompoziciu podľa tohto vynálezu vhodnu na opakovane podávanie pacientom, ktori trpia akútnymi poruchami.0016 Množstvo aktívneho činidla alebo aktívnych činidíel, ktoré sú obsiahnuté vo farmaceutickej kompozícii podľa tohto vynálezu, sú celkom jasne závislé od mnohých faktorov, ktoré musi vyhodnotiť ošetrujúcí lekár. Medzi takýmito faktormi je možne uviest konkrétne použité ćinidlo a druh poruchy, ktorá má byť Iíećena, celkový zdravotný stav pacienta a dalšie0017 Pokial sa na liečbu akútnej alebo prenikavej bolesti používa fenlanyl, mala by kompozicia podľa predmetného vynálezu obsahovať od 0,05 do 20 hmotnostných percent fentanylu alebo jednej z jeho farmaceutický prijatelných solí výhodnejšie kompozicie podľa tohto vynálezu obsahujú od 0,05 do 5 hmotnostných percent fentanylu a obzvlášť výhodne od 0.1 do i hmotnostného percenta fentanylu Uvedený obsah je rovnako možné vyjadrit ako množstvo fentanylu v dávkovej jednotke vytvorenej z kompozície podľa tohto vynálezu, akoje tableta. V tomto pripade by dávkova jednotka mala obsahovať od 0,025 do 10 mg, výhodne od 0,05 do 2 mg fentanylu. Pokial sa lentanyl používa vo forme soli, je potrebné hore uvedené percentuálne hodnoty a uvedené množstvá zodpovedajúcím spôsobom prepoćitat.001 B Ďalej podľa tohto vynálezu uvedená sublingválna alebo intranazálna kompozicia zahrňuje usporiadanú zmes jednej alebo viac bioadhezivnych a/alebo mukoadhezívnych nosných látok potiahnútých farmaceutický aktívnym cinidlom alebo farmaceutický aktívnymi ćinidlamí vo forme jemných ćiastoćiek. Nosná látka alebo nosné látky podľa tohto vynálezu sú nerozpustné alebo veľmi málo rozpustné vo vode. výrazom usporiadaná zmes sa v tomto texte označuje použitiejednej alebo viac aktívnych zložiek vo forme jemných ćiastočíek v zmesi s hrubšimi ćasticami excipíentu. Jemné čiastočky liečiva sa tak viažu v podstate ako primárne častice na povrch častíc excipienta (nosiča). V tomto kontexte je možné tento výraz voľne zamieňať za výrazy interaktívna zmes alebo adhezívna zmes.0019 Kompoziciu podľa tohto vynálezu je výhodné formulovať pomocou variantu technológie formulovania rýchlo rozpustných kompozícii na báze usporíadaných zmesi, ktorý je opisaný v európskom patente číslo EP 0 324 725. V týchto kompozíciach dané liečivo v jemne dispergovanom stave pokrýva povrch podstatne väčších, vo vode rozpustných ćastíc nosiča. Takéto kompozicie sa vo vode rýchlo dezintegrujú, čim dochádza k dispergácií mikroskopických častíc liečiva, ktoré tieto kompozicie obsahujú.0020 Rozpustenie liečiva vo forme jemných čiastočiek z usporíadaných zmesí bolo až doteraz spojené s použitím rozpustných nosičov Tento pristup je charakteristický rýchlym rozpustenim daného nosiča, čím dochádza k rýchlemu uvoľneniu jemných ćiastočiek liečiva. Tieto čiastočký liečiva, ktoré teraz predstavujú oddelené jednotky, sa vdaka priaznivej hydrodynamike rýchlo rozpustia. Tento pristup bol skor obmedzený na použitie veľkých objemov rozpúšťacej tekutiny. Predpokladalo sa, že iba v prípadoch, ked sú čiastočky liečiva uvoľnené do vaćšich objemov rozpúšľacej tekutiny, nie je branene rozpúšťaniu v dosledku nasýtenia alebo nepriaznivej hydrodynamiky.0021 Avšak vo zverejnenej PCT prihlaške číslo W 0 00/16750 je opisane použitie usporíadaných zmesí s rozpustnými nosićmí pri sublíngválnom podani. I napriek obmedzenému objemu rozpúšťacej tekutiny (slín) v ústnej dutine bolo zistené, že sa dosiahlo rýchle rozpustenie a následná absorpcia liečiva. Teraz bolo celkom neočakávane zistené, že rovnaký výsledok je možné dosiahnuť i pri použití nerozpustných alebo veľmi málo rozpustných nosičov. Predpokladá sa, že určujúcím faktorom pre rýchle rozpustenie je optimálna expozícia oddelených častíc liečiva (tj. neagtomerovane formy častíc liečiva) na povrchu hrubsich ćastíc uvedeného nosiča. Pretože je liečivo umiestnené na povrchu hlavnej zložky tablety, umožní veľký povrch, ktorý sa učastni rozpúšľania, rýchle rozpustenie liečiva, a to i napriek skutočnosti, že tieto častice liečiva nie sú pred rozpustenim uvoľnené z nerozpustného nosiča. Môže teda dochádzať k rýchlemu rozpusleniu liečiva iz častíc liečiva pripojených k nosiću, a to pokial má uvedene liečivo formu veľmi jemných ćiastoćiek a pokiaľ je prítomné vo forme oddelených, neaglomerováných častíc. Ďalším predpokladom rýchleho rozpustenia je, že uvedené liečivo sa používa v malých množstvách. Výhodne by dávky mali byt nižšie ako lO mg a ešte výhodnejšie nižšie ako 2 mg.0022 Výhodou nerozpustných nosičov oproti rozpustným nosićom je ich zvýšená tendencia k priľnutiu na sliznicu potom,čo boli potiahnuté jemnejšou bio/mukoadhezivnou zložkou. Bolo zistené, že rozpustný nosić sa skoro po podani zacina rozpúšťať a v dôsledku toho dochádza k poklesu mukoadhézie Na druhej strane nerozpustný nosič, ktorý je potiahnutý bioadhezívnymi časticami, zostane pripojený k sliznici dlhšiu dobu a výsledkom použitia tejto kombinácie je zlepšena mukoadhezia. Toto je dalej vysvetlene v príklade i0023 Do ćastíc nosiča podľa tohto vynálezu sa ďalej pridáva činidlo podporujúce bioadheziu a/alebo mukoadhéziu Uvedené ćinidlo podporujúce bioadhezíu a/alebo mukoadheziu je účinné pri umožneni priľnutia daného aktívneho ćinídla alebo daných aktívnych ćinidiel k ústnej alebo nosnej sliznici a okrem toho može mat také vlastnosti, že pri kontakte s vodou napúća a zväčšuje svoj objem Uvedené ćinidio podporujúce bioadheziu a/alebo mukoadhéziu musí byt teda prítomné na povrchu ćastícnosiča podľa tohto vynálezu0024 výrazom mukoadhézia sa rozumie adhézia k slizničným membránam, ktoré sú pokryté slizom, ako sú slizníćné membrány v ústnej dutine, zatiaľ čo výrazom bioadhézia sa rozumie všeobecne adhézia k biologickým povrchom, vrátane slizničných membrán, ktoré nie sú pokryté slizom. Definície týchto výrazov sa všeobecne prekrývajú, a preto je možné tieto terminy zamieňať hoci výraz bioadhézia má trocha širší rozsah. V tomto opise a v nasledujúcich patentových nárokoch slúžia,čo sa predmetu tohto vynálezu týka, uvedené dva výrazy na rovnaký účel, čo je vyjadrené používaním spoločného výrazu bio/mukoadhézia.0025 Častice nosiča vhodne obsahuju od 0,1 do 40 hmotnostných percent zlúčeniny podporujúcej bio/mukoadhéziu. vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície. V praxi bolo zistené, že obsah nižsi ako 1 hmotnostné percento poskytuje nedostatočný bio/mukoadhezivny účinok. Výhodný rozsah obsahu ćinidla podporujúceho bio/mukoadhéziu je od 2 do 25 hmotnostných percent.0026 Vo výhodnom uskutočnení je uvedeným ćinidlom podporujúcim bio/mukoadhéziu polymérna latka, výhodne látka s priemernou molekulovou hmotnosťou vyššou ako 5 000 (hmotnostne priemerná molekulová hmotnosť) Úroveň hydratácie činidla podporujúceho mukoadhéziu je dôležitá pri vytváraní bio/mukoadhezívnych sil. Z tohto dôvodu čim rýchlejšie daný polymér napúča, tým rýchlejšie dochádza k lniciácii bio/mukoadhézie. Uvedená hydratácia bioadhezívnych zlúčenín ich rovnako robi vhodnými na použitie ako činidlá na podporu absorpcie podľa tohto vynálezu.0027 Vo výhodnom uskutočnení sú častice nosiča menšie ako 750 pm. výhodnejšie sa velkosť týchto častíc pohybuje v rozmedzí od 50 do 500 pm. Hoci je možné použiť i častice s vélkosťou mimo uvedeného rozmedzia, vyskytujú sa pri formulovaní farmaceutických prípravkov z častíc s takouto veľkosťou praktické ťažkosti. Použitý nosič môže obsahovať akúkoľvek látku, ktorá je farmaceutický prijateľné, je nerozpustná alebo len velmi málo rozpustná vo vode a ktorú je možne formulovať do častíc vhodných na začlenenie činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu. Odborníkovi v danom odbore je znamych mnoho takýchto látok. Ako vhodné príklady je možné uviest polyméry, ako sú celulózy (napr. mikrokryštalicka celulóza),deriváty celulózy, škrob, deriváty škrobu, sieťované polyméry napriklad na báze škrobu, celulózy a polyvínylpyrolidónu. Ďalej je možné použit anorganické soli, ako je fosforečnan vápenatý, hydrát dikalciumíosfátu, dihydrát dikalciumfosfátu, trikalciumfosfát,uhličítan vápenatý a síran bárnatý. Ďalej je rovnako možné použiť zmesi a produkty spoločného spracovávania vyššie zmienených látok.0028 Podla jedného zo zvlášť výhodných aspektov tohto vynálezu sa uvedený nosič môže rovnako chovať fragmentačne. Fragmentačným chovaním sa rozumie, že daný nosičje do určitej miery krehký materiál, ktorý sa lahko drobí alebo lame ked sa farmaceutická kompozícía, ktorej čast tento nosič tvorí, zhutňuje do tabliet. Tento efekt je zvlášť zretelný ked dané činidlo podporujúce bio/mukoadhéziu slúži taktiež ako dezintegraćné činidlo Bolo zistené, že dikalciumfosfaty sú zvlášť vhodné na použitie ako činidlá podporujúce fragmentácíu.0029 Ďalším výhodným rysom predmetného vynálezu je pridanie farmaceutický príjateľnej povrchovo aktívnej latky do kompozicie podľa tohto vynálezu. Zvýšený zmáčaci účinok uvedenej povrchovo aktívnej látky podporuje zmáćanie častíc nosiča, čo vedie k rýchlejšej iniciácii bio/mukoadhézie. Uvedená povrchovo aktívna látka by mala byť jemne dispergovaná a dokonale zmiešaná s daným aktívnym ćinidlom alebo danými aktivnymi ćinidlami, Množstvo povrchovo aktívnej látky by sa malo pohybovať v rozmedzí od 0,5 do 5 hmotnostných percent z celkovej hmotnosti kompozicie a výhodne potom v rozmedzí od 0,5 do 3 hmotnostných percent.0030 Ako príklad vhodnej povrchovo aktívnej látky je možné uviesť Iaurylsulfát sodný, polysorbaty, soli kyseliny žlčovej a zmesi týchto zlúčenín.0031 Ako činidlá podporujúce bio/mukoadhéziu je možné použiť rôzne polymery, ktoré sú v danom odbore známe. Okrem ich polymérnej povahy je dôležitá ich schopnosť napúčať. Na druhej strane je rovnako dôležité, že tieto polyméry sú v podstate nerozpustne vo vode. Objemový napućiavaci faktor týchto polymérov pri kontakte s vodou alebo slinami by mal vo výhodnom uskutočnení mať hodnotu aspoň 10, pričom ešte výhodnejšie má tento faktor hodnotu aspoň 20. Ako príklady takýchto činídiel podporujúcich bio/mukoadhéziu je možne uviesť deriváty celulózy, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC),hydroxyetylcelulóza (HEC), hydroxypropylceluloza (HPC), metylcelulóza, etylhydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza a sodná sol karboxymetylcelulózy (NaCMC) deriváty škrobu, ako je mierne sieťovaný škrob akrylové polyméry, ako je karbomér a jeho deriváty (Polycarbophyl, Carbopol atd.) polyetylénoxid (PEO) chitosan (poly(D-glukozamin prírodné polyméry, ako je želatina, alginát sodný, pektín scleroglukan xantán guár poly ko-(metylvinyléter/maleínanhydrid) a kroskarmelózu. Je rovnako možné použiť kombináciu dvoch alebo viac bio/mukoadhezívnych polymérov. Všeobecnejšie je možné na začleneníe do nosiča úspešne použiť akékoľvek fyziologicky prijateľné činidlo, ktoré vykazuje bio/mukoadhezívne vlastnosti. Bio/mukoadhéziu je možné stanoviť in vitro napríklad postupom opisaným v publikácii G. Sala a spolupracovníci, Proceed lnt,Symp Contr. Release BioactMat., 16 420, 1989.0032 Medzi vybrané komerčné zdroje reprezentatívnych bio/mukoadhezívnych polymérov patriaAkrylový polymér Carbopolm- BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USAPectin - BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA0033 Podľa druhu a velkosti podielu použitého činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu sa može meniť rýchlosť a intenzita bio/mukoadhézie. Podla jedného z výhodných aspektov tohto vynalezu sa výhodne používajú látky s vysokou napúčavostou, ktoré si zároveň schopné napúčať rýchle0034 Aby farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu fungovali pri pridaní činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu správne, musí byt toto činidlo umiestnene na povrchu častíc nosiča. Činidlo podporujúce bio/mukoadheziu sa potom môže zmiešať s časticami nosiča niekoľkými spôsobmi Vo výhodnom uskutočnení tohto vynalezu sa jemné častice činidla podporujúceho bio/mukoadheziu dostatočne dlho mlesajú s hrubšími častícamí nosiča, čim vznika usporiadané zmes, ktorá obsahuje jemnejšie častice, vo forme oddelených primárnych častíc, pripojené k povrchu častíc nosiča To znamená, že uvedené činidlo podporujúce bio/mukoadheziu sa mieša s ćasticamí nosiča rovnakým spôsobom ako aktívna zlúčenina opisanav európskom patente číslo EP 0 324 725.0035 Veľkost častíc činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu sa vhodne pohybuje v rozmedzí od l do 100 pm. Pokiaľ sa častice tohto činidla majú zmiešat s častícami nosiča s cieľom vytvorit usporiadanú zmes, pohybuje sa veľkost tychto častíc v spodnej časti uvedeného intervalu, pričom vhodne je veľkosť týchto častíc menšia ako 10 jim.0036 Predmelný vynález sa tyka najmä podávania liečiv, ktoré sa používajú na liečbu zdravotných stavov, pri ktorých je žiaduce dosiahnut rýchly a prechodný účinok, ako je bolest, nespavosť, alergické stavy a opuch pľúc. Ako neobmedzujúce príklady takychto liečiv je možné uviesť rnorfin (analgetíkum), fentanyl (analgetikum), alfentanyl (analgetikum). sulíentanyl0037 Skupina ďalších liečiv, na ktorých účinok má priaznivý vplyv Zdokonalená absorpcia a ktoré sa môžu používať na liečenie zdravotných stavov, pri ktorých je žiadúci rýchly nástup účinku, zahrnuje rôzne peptidy a enzýmy, ako sú atriálne natriuretické peptidy (ANP, ANF, aurículín) (díuretika), mozgové natriuretické peptidy (diuretiká), inhíbítory agregacie krvných doštičiek (antikoagulanty), streptokinázu (antíkoagulant), heparin (antikoagulant), urokinázu (antikoagulant), inhíbítory renínu(hypertenzia), inzulín (antidiabetikum) a spánok vyvolávajúcí peptid (nespavosť), bez obmedzenia na tento výpočet.0038 Ďalšími neobmedzujucimi príkladmí liečiv, pri ktorých musí byt vylúčené ich vystavenie pösobeniu žalúdočnej kyseliny a pri ktorých je možné minimalizovať prenltanie slín obsahujúcich aktívne liečivo pomocou bio/mukoadhezívnych vlastností prostriedkov podľa tohto vynálezu, sú deriváty benzimídazolu, ktoré sa používajú ako inhibítory H, K a ATPázy(zníženie množstva žalúdočnej kyseliny), ako je omeprazol, pantoprazol, perprazol a lanzoprazol Skupina ďalších inhibílorov H, K a ATPázy zahrňuje alylizotíokyanát. trifluórperazid, noliníumbromid, RP 40749 a fenoctimín.0039 Predmetný vynález je zvlášť vhodný na podávanie fentanylu a jeho farmakologicky prijateľných soli, ako je citrát alebo maleát, ktoré nie sú ľahko rozpustné vo vode. Maximálna velkosť častíc tentanylu alebo jeho soli je vhodne približne 24 jim, avšak výhodne neprevyšuje 10 pm Priľnutíe častíc fentanylu na častice nosiča je docielené napriklad tak, že sa uvedené zložky spolu míešajú za sucha dostatočne dlhý ćas. Tento čas sa môže meniť podľa použitého miešacieho zariadenia Pre skúseného odborníka nebude ťažké experimentálne stanovit vhodný čas miešania pre danú kombináciu aktívnej zložky, činidla podporujúceho bío/mukoadheziu a nosiča pri použili konkrétneho míešacieho zariadenia0040 Ďalším výhodnym aspektom predmetného vynálezu je začlenenie dezintegračného činidla do kompozície podľa tohto vynálezu. Takéto činidlo zrýchli dispergáciu častíc nosiča. Ako príklad dezintegračného činidla podľa tohto vynalezu je možné uviesť sieťovaný polyvínylpyrolidón, karboxymetylovaný škrob, prírodný škrob, mikrokn/štalíckú celulózu, celulozovú gumu a zmesi týchto ćinidiel. Výhodný obsah dezintegračného činidla sa pohybuje v rozmedzí od t do 10 z celkovej hmotnosti kompozície. Ako je zrejmé, definície dezintegračneho činidla a činidla podporujúceho bio/mukoadhéziu sa trocha prekrývajú, pričom môže byť výhodne, že obe tieto funkcie zaisťuje rovnaká látka. Avsak je potrebné poznamenať, že tieto dve kategórie excipientov nie sú ekvivalentne a že existujú účinné dezintegračné činidlá, ktoré nemajú bio/mukoadhezívne vlastnosti0041 usporiadané zmesi pripravené podľa predmetného vynálezu sa ako také môžu používať na intranazalne podávanie. Za normálnych okolností sa uvedená prášková zmes fúkne do nosnej dutiny pomocou vhodného zariadenia. Usporiadaná zmes podľa tohto vynálezu môže byt rovnako začlenená do rôznych druhov farmaceutických prípravkov, ktoré sú určené na sublingválne podávanie. Bez ohľadu na formu daného prípravku je dôležité, aby dany prípravok v podstate neobsahoval vodu,pretože bio/mukoadhéziu podporujúce vlastnosti usporiadanej zmesi podľa tohto vynálezu sú výsledkom jej prakticky okamžitej hydratácie pri styku s vodou alebo slinamí. Predčasná hydratácia by dramaticky znížila uvedené mukoadheziu podporujúce vlastnosti a viedla by k predčasnému rozpusteniu aktívnej látky0042 Farmaceutickú kompoziciu pre výhodný sublingvalny spôsob podávania je možné získat kombinovanlm hore opísanej usporiadané zmesi s bežnými farmaceutickymi prísadami a excipíentami, ktoré sa používajú v oblasti výroby sublingválnych prípravkov. Príslušné spôsoby formulovanie týchto prípravkov sú odbornikovi dobre známe pozri napríklad publikáciu Pharmaceutical Dosage Forms Tablets. Volume 1, 2. vydanie, editorí Lieberman H. A. a spolupracovnici, Marcel Dekker, New York a Basel 1989, str. 354-356 a odborné články citované v tejto publikácii Skupina vhodných prisad zahrnuje ďalšie nosné činidla, konzervačne činidla, Iubrikačné činidla, klzné činidla, dezintegračné činidla, ochucovacie čínidlá a farbivá.0043 Predmetný vynález tak opisuje davkovú formu, ktora je ľahko a lacno vyrobíteľná, ktorá umožňuje njchle uvoľnenie aktívnej latky, podporuje rýchlu absorpciu aktívneho činidla alebo aktívnych činidiel prostrednictvom ústnej alebo nosnej sliznice a ktorá podporuje absorpciu inak veľmi málo rozpustných látok, ako sú peptidy Vďaka tomuto vynálezu je umožnené použitie nízkej dávky aktívneho činidla, čo podporuje krátke trvanie účinku a zároveň umožňuje aplikáciu režimu opakovaného podávania pacientom, u ktorych je potrebne liečiť opakujúce sa akútne poruchy0044 Predmet vynálezu bude podrobne ilustrovaný s odkazom na nasledujúce príklady

MPK / Značky

MPK: A61K 31/4468

Značky: farmaceutická, rýchlo, účinkujúca, kompozícia

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-e815-rychlo-ucinkujuca-farmaceuticka-kompozicia.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Rýchlo účinkujúca farmaceutická kompozícia</a>

Podobne patenty