Použitie kombinácie inhibítora aromatázy, progestínu a estrogénu na liečenie endometriózy

Číslo patentu: E 2699

Dátum: 03.02.2004

Autor: Rubin Stephen

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka liečenia endometriózy s použitím kombinácie inhibítora aromatázy, progestínu a estrogénu, ako je upresnené v nároku 1.0002 Endometríóza sa vyznačuje prítomnosťou tkaniva podobného endometriu vo vnútri dutiny matemice a je to prevažne stav pozorovaný u premenopauzálnych žien. Odhaduje sa,že postihuje v rozsahu 2-10 žien vplodnom veku. Toto tkanivo podobné endometriu reaguje na zmeny vhonnonálnom prostredí v priebehu menštruačného cyklu rovnako ako normálne endometrium, takže, ked sa mení koncentrácia estrogénu a progesterónu, tkanivo rastie a je odlučované rovnako ako samotné endometrium. K symptómom endometriózy patrí panvová bolesť, dysmenorea a dyspareunia a často sa objavuje v spojení s neplodnosťou, aj keď jej presný vzťah k neplodnosti, s výnimkou závažnej endometriózy, je neistý. Na všeobecný prehľad o endometrióze a súčasných stratégiách liečby sa užívateľ odkazuje na Olive D. L., Pritts E. A. (2001) New England Joumal of Medicine. 345 (4) 266-75. Pri pokusoch o vyliečenie tohto ochorenia sa používajú medikamentózne aj chirurgické prístupy a kombinácie týchto dvoch, avšak v mnohých prípadoch liečenie nie je kuratívne a ochorenie a s ním spojené symptómy sa vracajú.0003 Estrogén je najlepšie definovaný mitogén, ktorý zosiľňuje rast a zápal pri tomto mimomaternicovom tkaníve, čo vedie k zvýšenej panvovej bolesti. Na úspešné liečenie endometriózy sa použili terapie, ktoré inhibujú produkciu hlavného zdroja estrogénu u premenopauzálnej ženy, menovite vaječníky, alebo ktoré spôsobujú takzvanú pseudomenopauzu. Pri skôr uvedenej triede, analógy agonistov honnónu uvoľňujúceho gonadotropné hormóny(analógy GnRH) inhibujú uvoľňovanie LH a v menšom rozsahu FSH z hypofýzy, čo vedie k inhibícii tvorby estradiolu vaječníkmi. Toto zníženie koncentrácii cirkulujúceho estradiolu do postmenopauzálneho rozmedzia vedie k zlepšeniu symptómov panvovej bolesti a tlaku aregresii endometnálnych implantatov. Na liečenie ochorenia sa používa taktiež danazol a progestogénne činidlá. Aj ked je liečenie pomocou analógov GnRH účinné, je obmedzené na 6 mesiacov kvôli potenciálnym účinkom na hustota kostného minerálu. Liečenie danazolom je taktiež obmedzené kvôli jeho androgénnym vedľajším účinkom.0004 Nezriedka, pacientky nemusia znášať a/alebo reagovat na liečebné prístupy, ktoré súv súčasnosti dostupné. Okrem toho tu existuje vysoký výskyt recidív.0005 Napríklad, 18 mesiacov po dokončení 6-mesačnej kúry prípravkom LuprOnTM-depot(ktorý obsahuje agonistu GnRH leuprolid), len 52 pacientiek vykazuje významnú úľavu od bolesti. Miera recidívy bolesti pri zvyšku pacientiek predstavovala približne 5-20 za rok(pričom dosahuje súhrnnú priememú mieru za 5 rokov až 53). Miera recidívy za 5 rokov predstavovala až 75 pri závažných formách endometriózy pozri Rice V. M. (2002) Annals of the New York Academy of Sciences 955 343-352. U žien liečených kvôli panvovej bolesti sa symptómy zvyčajne vracajú pomerne rýchlo po prerušení terapie. Po určitom časovom období po liečebnom ošetrovaní je však intenzita symptómov menej závažná. Miery recidívy po liečení agonistami GnRH sú podobné mieram po danazole, a obidve sú podobné mieram získaným pri chirurgickej operácii.0006 Nedávna práca ukázala, že na vývoj a pretrvávanie endometriózy prispievajú, okrem vaječníkov, aj iné zdroje estrogénu. Najmä vysoké hladiny miestnej aktivity aromatázy a produkcie estrogénu v endometriotickom tkanive sami osebe sa zdajú najdôležitejšími na udržiavanie a patofyziológiu endometriózy. Preto sa inhibítory aromatázy navrhli na liečenie endometriózy Bulun a kol. (2000) Human Reproduction Update 6(5), 413-418 Bulun a kol.(2000) Trends in Endocrinology and Medicine 1 l(1), 22-27.0007 Nepretržite podávané analógy GnRH inhibíciou uvoľňovania gonadotropínov z hypofýzy znižujú koncentrácie cirkulujúceho estradiolu do postmenopauzálneho rozmedzia. Pri inhibítoroch aromatázy by sa však neočakávalo, že budú znižovať sérové koncentrácie estradiolu u premenopauzálnych žien kvôli spätne väzbovému mechanizmu hypotalamohypofyzárnej osi tak, že, ked koncentrácia cirkulujúceho estradiolu klesá, hypofýza produkuje viac gonadotropínov, čo zase stimuluje tvorbu estrogénu vaječníkmi. Vyslovila sa hypotéza,že zvýšené koncentrácie gonadotropínu, folikuly stimulujúceho horrnónu (FSH), môžu viesť k tvorbe cýst vo vaječníku. Očakávalo by sa, že sprievodné použitie progestínovćho činidla s inhibítorom aromatázy bude znižovať tento nárast hypofyzárnych gonadotropínov. Ďalším prínosom sprievodného podávania progestínu je, že sa bude očakávať, že priamo spôsobuje stenčenie eutopického endometria vďaka dominantnému progestogénnemu účinku.0008 Aj keď estrogén hrá pri endometrióze patologickú úlohu, má tiež ochranný účinok na množstvo tkanív, ako napríklad kosti. Liečenie endometriózy pomocou terapií znižujúeich estrogén tak môže mať okrem inhibície patologických účinkov estrogénu vedľajší účinok spôsobený inhibíciou ochranných účinkov estrogénu. Napríklad liečenie endometriózy analógmi GnRH vedie khladinárn estrogénu kastrátov, čo vedie kvedľajším účinkom, kuktorým patrí nepravideľné vaginálne krvácanie, návaly horúčavy, vaginálna suchosť, znížené0009 Preto sú potrebne stratégie, ktoré inhibujú symptómy endometriózy riadené estrogénom sminimálnymi vedľajšími účinkami. Očakávalo by sa, že kombinácia inhibítora aromatázy s progestinom bude mat niektoré výhody, vo vzťahu k úbytku kosti. Avšak ďalšie pridanie estrogénu k tejto kombinácii by nielen bránilo úbytku kostí účinnejšie ako pridanie samotného progestínu, ale očakávalo by sa tiež, že zastaví intermenštruálne kwácanie, ktoré je pri progestínoch zvyčajne pozorované. Očakávalo by sa však, že pridanie estrogénu pacientkám s endometriózou v kombinácii s čiastočne estrogén znižujúcou terapiou inhibítora aromatázy u premenopauzálnych žien povedie k zhoršeniu stavu alebo zníženiu účinnosti liečby inhibítorom aromatázy. V skutočnosti Fang a kol. s použitím modelu endometriózy v rámci štúdií na štandardnom type myší a myší s nefunkčnou aromatázou zistil, že pridanie estrogénu kinhibitoru aromatázy letrozolu viedlo kzvýšeniu veľkostí endometriotických lézií, a teda vedie k zhoršeniu endometriózy Fang a kol. (2002) Journal of Clinical Endocrinology Metabolism 87(7), 3460-3466. Skúmali sme kombináciu inhibítora aromatázy, progestínu a estrogénu a prekvapujúco sme zistili, že pridanie estrogénu ku kombinácii inhibítora aromatázy a progestínu vedie, na rozdiel od očakávania, k účinnému zmierneniu symptómov u žien s ťažkou endometriózou. Navyše, táto kombinovaná terapia bola dobre znášaná, len s miemymi návalmi horúčavy, interrnenštruálnym špinením a žiadnymí významnými zmenami medzi denzitometrickými meraniami bedrovej kosti a chrbtice na začiatku a po liečení.0010 US-A-2002/ 156059 opisuje kombináciu inhibítorov aromatázy s estrogénom a gestagénom používanú ako estrogénová substitučná terapia.0011 US-A-5 550107 opisuje kombináciu antíestrogénu sprogestinom a inhibítorom aromatázy na liečenie karcinómu prsníka a endometriálneho karcinómu.0012 V súlade s vynálezom sa teda poskytuje použitie kombinácie inhibítora aromatázy,progestínu a estrogénu, ako je upresnené v nároku l, pri výrobe liečiva na liečenie endometriózy.0013 Zlúčeniny sa môžu poskytovať vo farmaceutickej kompozícii obsahujúcej kombináciu inhibítora aromatázy, progestínu a estrogénu v zmesi s farmaceuticky prijateľným nosičom.00 l 4 Aby sa odstránili pochybnosti, zložky V takej farmaceutickej kompozícii môžu byť(i) ínhíbítor aromatázy, progestín a estrogén zmiešané spolu v jedinej fonnulácii(ii) dve zo zložiek zmiešané spolu v jedinej formulácii a jedna zložka formulovaná oddelene, na súbežné alebo postupné podávanie alebo(iii) každá zložka fonnulovaná oddelene, na súbežné alebo postupné podávanie.0015 V rámci tohto opisu je ínhíbítor aromatázy definovaný ako zlúčenina, ktorá ínhíbíciou enzýmu aromatázy bráni, aby sa estrogény vytvárali zo svojich metabolickýchprekurzorov. K príkladom inhibítorov aromatázy patria(i) testolaldon (17 a-oxa-D-homoandrost-1,4-dien-3,17-dión), ktorý je opísaný v Joumal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 49, 672 (1979)(ii) zlúčeniny androsta-4,6-dien-3,17-dión, acetát androsta-4,6-dien-17.beta.-ol-3-ónu,androsta-l,4,6-trien-3,l 7-dión, 4-androsten-19-chlór-3,17-dión, 4-androsten-3,6,17-trión, ktoré sú opísané v Endocrinology 1973, zv. 92, č. 3, strana 874,(iii) 19-alkiny 1 ované steroidy, ktoré sú opísané vnemeckej patentovej prihláške číslo DE 3124780,(iv) 10-(1,2,-propadienyl)steroidy, ktoré sú opísané v nemeckej patentovej prihláške číslo DE 3124719,(v) deriváty 19-tio-androstanu, ktore sú opísané V európskej patentovej prihláške,zverejnenej pod č. EP 100566,(vi) 4-androsten-4-ol-3,17-dión a jeho estery, ktoré jú opisané v Endocrinology 1977, zv. 100, č. 6, strana 1684 a US patente č. 4,235,893,(vii) 1-metyl-15.alfa.-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dión, ktorý je opísaný v nemeckej patentovej prihláške číslo DE 3539244,(viii) deriváty 10.beta.-alkinyl-4,9(11)-estradiénu, ktoré sú opísané vnemeckej patentovej prihláške číslo DE 3644358 a(ix) 1,2.beta.-metylén-6-metylén-4-androsten-3,17-dión, ktorý je opísaný v európskej patentovej prihláške EP 250 262. Inhibítory aromatázy použiteľné v rámci predloženéhovynálezu sú vybrané z atamestanu, formestanu, fadrozolu, letrozolu, pentrozolu, BIIZISÍľOZOlU a V 01 OZOlU.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/4196, A61K 31/567, A61K 31/4164, A61P 15/00, A61K 31/568, A61K 31/519, A61K 45/00

Značky: estrogénu, progestínu, liečenie, inhibítora, endometriózy, použitie, aromatázy, kombinácie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-e2699-pouzitie-kombinacie-inhibitora-aromatazy-progestinu-a-estrogenu-na-liecenie-endometriozy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie kombinácie inhibítora aromatázy, progestínu a estrogénu na liečenie endometriózy</a>

Podobne patenty