Farmaceutické činidlo, ktoré obsahuje ako aktívnu zložku derivát benzamidu

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Predmetom vynálezu je stabilný farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje farmaceuticky vhodný derivát benzamidu alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ a vybrané aditíva
alebo rozpúšťadlo a jednu alebo viac látok vybraných zo skupiny pozostávajúcej zo soli organickej kyseliny, aminozlúčeniny a anorganickej bázickej látky, pričom pH prostriedkov je upravené v rozmedzí 7 až 11.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktoré obsahujú aktívnu zložku derivát benzarnidu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ktoré sú vhodné ako farmaceutické činidlo, najmä však ako protirakovinové činidlo.Doteraj ší stav technikyDeriváty benzamidu alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa predkladaného vynálezu majú schopnost inhibovať enzýmy deacetylujúce histón a indukovať diferenciáciu a sú vhodné ako terapeutické alebo skvalitňujúce činidlá pre choroby súvisiace s rastom buniek, ako sú zhubné nádory, autoimunitné ochorenie,kožné ochorenie, infekcie, choroby krvného obehu, alergické ochorenie, gastrointestínálne poruchy, hormonálne choroby, diabetes mellitus a pod., látky podporujúce účinok génovej terapie alebo imunosupresíva. Účinné sú najmä ako protinádorové činidlá a pôsobia proti hematopoietickým orgánovým nádorom a solidným nádorom Japonská patentová publikácia-neskúmaná (Kokai) č. 10-152462.I keď sú benzamidové deriváty a ich fannaceuticky prijateľné soli podľa predkladaného vynálezu stabilné, stávajú sa nestabilnými, v priebehu doby sa viditeľne rozkladajú, pokial sú kombinované s aditívmi, ako je ľahký anhydrid kyseliny kremičitej, laktóza, kukuričný škrob, karboxymetylcelulóza, metakremičitan hlinito-horečnatý, oxid titaničitý, polyetylénglykoly a polysorbáty, ktoré sa bežne používajú na výrobu dávkovacích foriem vhodných na orálne, podkožné alebo tkanivové aplikácie.Keď sú fonnované do tabliet vlhkou granulácíou, teda najbežnejšírn granulačným spôsobom prípravy pevných prostriedkov, stávajú sa ešte nestabilnejšírni a vo veľkých množstvách vytvárajú produkty rozkladu odlišné od jednoduchých hydrolyzátov, čo má za následok vznik farmaceutických prostriedkov, v ktorých je podiel aktívnych zložiek len 0,001 až 25 , teda prostriedkov znateľne rozložených, ktoré sú nevhodné ako farmaceutické pevné prostriedky na liečebné účely. Nestabilné boli tiež farmaceutické prostriedky, ktoré používajú zložky bežné pre kvapaliny, ako sú polysorbáty, polyetylénglykoly a glycerol. Ako liečivo bolo náročné použivať tie farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú deriváty benzarnidu alebo ich farmaceutický prijateľné soli s koncentráciou aktívnej zložky 0,001 až 25 .Predkladaný vynález je určený na zlepšenie stability prostriedkov, obsahujúcich ako aktívnu zložku farmaceutický vhodný derivát benzamidu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ pre ich účinne použitie ako farmaceutíckých prostriedkov.Na vyriešenie uvedených problémov bol vykonaný rozsiahly výskum účinkov teploty, vlhkosti a fyzikálno-chemických vlastností na roztoky, prášky a produkty pevného tvaru, do ktorých bol pridaný derivát benzamidu alebo jeho farmaceutický prijateľné soľ. Pôvodcovia nakoniec zistili, že problém nestability aktívnej zložky môže byť vyriešený tým, že sa pripravia stabilné a vynikajúce farmaceutické prostriedky a to selektívnym použitím takých aditív, ktoré ťažko indukujú rozklad benzamidových derivátov (okrem aditív bežne používaných pre farmaceutické prostriedky), pridaním stabilizátora typu soli organickej kyseliny, aminozlúčeniny, anorganickej bázickej látky a pod. a spôsobom prípravy, ktorý používa suchú granuláciu alebo nastavením pH v rozsahu 4 až 12, výhodne v rozsahu 7 až l 1, a tým vytvorili predkladaný vynález.Predkladaný vynález sa teda týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje derivát benzamidu všeobecného vzorca (l)v ktorom A znamená štruktúru znázornenú ktorýrnkoľvek zo vzorcov (2)alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, nosič vybraný zo skupiny pozostávajúcej z laktózy, anhydridu laktózy, D-manitolu, kukuričného škrobu a kryštalickej celulózy, lubrikant vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo stearátu horečnatého, stearátu vápenatého, kyseliny stearovej a rnastenca, dezintegračné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z čiastočne preželatinizovaného škrobu, vápenatej soli karrnelózy a sodnej soli karboxymetylovaného škrobu, jednu alebo viac látok vybraných zo skupiny, pozostávajúcej zo solí organickej kyseliny, aminozlúčeniny a anorganickej bázickej látky, pričom aminozlúčeninou je jedna alebo viac arninozlúčenín, vybraných zo skupiny pozostávajúcej z trís(hydroxynretynaminometánu, monoetanolamínu, dietanolamínu, trietanolanlínu, diizopropanolamínu,triizopropanolamínu, dihydroxyaluminíumaminoacetátu, arginínu, kreatinínu, glutamátu sodného, glycínu, L-arginín-L-glutamám a karbacholu, pričom anorganickou bázickou látkou je jedna alebo viac takýchto látok vybraných zo skupiny, pozostávajúcej z uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu amónneho, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselnćho, hydroxidu sodného, hydrogénfosforečnanu disodného a amoniaku.Ďalej sa vynález týka farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát benzamidu všeobecného vzorca (l)v ktorom A znamená štruktúru znázomenú ktorýmkoľvek zo vzorcov (2)alebo jeho farrrlaceuticky prijateľnú soľ, jeden alebo viac rozpúšťadiel vybraných zo skupiny pozostávajúcej z propyléngykolu, dirnetylacetamidu a polyetylénglykolu, jednu alebo viac látok vybraných zo skupiny pozostávajúcej zo soli organickej kyseliny, aminozlúčeniny a anorganickej bázickej látky, kde soľ organickej kyseliny je jedna alebo viac soli anorganickej kyseliny vybraných zo skupiny pozostávajúcej z ñąmarám sodného, alginátu sodného, dehydroacetátu sodného, erytorbátu sodného a citrátu trojsodného, aminozlúčenina je jedna alebo viac arninozlúčenín vybraných zo skupiny pozostávajúcej z tris(hydroxymetynaminometánu, monoetanolamínu, dietanolamínu, trietanolamínu, diizopropanolarnínu, triizopropanolamínu, díhydroxyalumíniumaminoacetátu, argínínu, kreatinínu, glutamám sodného, glycínu, L-arginín-L-glutarnátu a karbacholu, aanorganická bázická látka je jedna alebo viac takýchto látok vybraných zo skupiny pozostávajúcej z uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, uhličitanu amónneho, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselnéhąhydroxidu sodného, hydrogénfosforečnanu disodného a amoniaku, kde pH prostriedku je upravené na rozsah 7 až 11.Výraz farmaceutický prostriedok, ako je tu používaný, označuje všeobecne tie prostriedky, ktoré boli pripravené zmiešaním jedného alebo viac aditív s aktívnou zložkou alebo aktívnyrni zložkami, a ktoré boli formované do tvarov vhodných na použitie v rôznych dávkovacích formách liečiv.Podľa predkladaného vynálezu môžu byť pevné prostriedky, najmä prášky, pripravené tak, že k aktívnej zložke sa pridá jedno alebo viac ako jedno aditívum, ktoré rozklad neindukuje ľahko, a to spôsobom bežne používaným osobou v tomto odbore skúsenou. Príklady aditív, ktoré rozklad neindukujú ľahko, zahrnujú D-manítol ako nosič, čiastočne preželatinizovaný škrob, sodnú soľ karboxymetylcelulózy a vápenatú soľ karmelózy ako dezintegranty, hydroxypropylcelulózu ako spojivo, stearát horečnatý a mastcnec ako lubrikant a hydroxypropylmetylcelulózu ako obaľovacie činídlo. Môže byť použité jedno alebo viac ako jedno z nich.Podľa predldadaného vynálezu môžu byť tuhé prostriedky, najmä granuly, tablety a kapsuly pripravené spôsobom suchej granulácie, pri ktorej sú aditíva, ktoré neindukujú ľahko rozklad, pridávané do aktívnej zložky, zmiešané v trepacom zariadení, ako je granulátor a mixér typu V, valcovým zhulňovačom tlakom forrnované a nakoniec rozdrvené mletírn v stroji a vznikom granúl.Stabilnej šie granuly, tablety a kapsuly môžu byť získané tak, že sa do aktívnej zložky pridá jedna alebo viac ako jedna látka, vybraná zo skupiny, ktorá sa skladá zo soli organickej kyseliny, ako je mononátriumfumarát, alginát sodný, dehydroacetát sodný, erytorbát sodný a trinátrium-citrát, arninozlúčeniny, ako je triqhydroxymetyl)aminometán, monoetanolamín, dietanolamín, trietanolamín, diizopropanolamín, triizopropanolamin, dihydroxyalumíniumaminoacetát, arginin, lcreatinín, glukamát sodný, glycín, L-arginín, L-glutamat a karbachol, anorganické bázické látky, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan lítny, uhličitan strontnatý, uhličitan amónny, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan lítny, hydrogenuhličitan strontnatý, hydroxid sodný, hydrogénfosforečnan disodný a amoniak a zmes sa granuluje spôsobom suchej granulácie.Ked sa pridá sol organickej kyseliny, aminozlúčenina alebo anorganická bázická látka, potom aditíva,ako sú nosiče, dezintegranty, spojivá, mastívá a obaľovacie činidlá, môžu byt použité bez obmedzenia. Príklady zahrnujú laktózu, anhydrid laktózy, D-manitol, kukuričný škrob a kryštalickú celulózu ako nosič, hydroxypropylcelulózu, polyvinylpyrolidón, metylcelulózu, glycerol a vodu ako spojivo, karmelózu, vápenatú soľ karmelózy, nízkosubstítuovanú hydroxypropylcelulózu a čiastočne preželatinizovaný škrob ako dezintegračné činidlo, stearát horečnatý, stearát vápenatý, kyselinu stearovú a mastenec ako mastivo a hydroxypropylmetylcelulózu, kopolymér metakrylovej kyseliny a ftalát hydroxypropylmetylcelulózy ako obaľovacie činídlo.V súlade s predkladanýrn vynálezom môžu byt pripravené stabilné kvapaliny, sirupy, injekcie, emulzie,suspenzie, čapíky, mäkké kapsuly s kvapalným obsahom alebo tvrdé kapsuly s kvapalným obsahom a pod., a to rozpustením aktívnej zložky v rozpúšťadlách, ktoré ľahko nevyvolávajú rozklad aktívnej zložky, ako je propylénglykol a dimetylacetamid spôsobom, ktorý bežne používa osoba skúsená v tomto odbore.Stabilnejšíe kvapaliny, sirupy, injekcie, emulzie, suspenzie, čapíky, mäkké kapsuly s kvapalným obsahom alebo tvrdé kapsuly s kvapalným obsahom a pod., môžu byt pripravené tak, že sa v nejakom rozpúšťadle rozpusti jedna alebo viac ako jedna prísada vybraná zo skupiny, zloženej zo soli organickej kyseliny, ako je mononátrium-fumarát, alginát sodný, dehydroacetát sodný, erytorbát sodný a trinátríum-citrát, aminozlúčeniny,ako je tris(hydroxymetyl)aminometán, monoetanolamín, dietanolamín, trietanolamín, diizopropanolarnín,triizopropanolamín, díhydroxyalumíniumaminoacetát, arginín, lcreatinín, glutamát sodný, glycín, L-arginín,L-glutamát a karbachol, anorganické bázické látky, ako je uhličitan amónny, hydrogénfosforečnan disodný,uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan lítny, uhličitan strontnatý, hydrogenuhlíčitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan lítny, hydrogenuhličitan strontnatý, hydroxid sodný a amoniak a pomocou kyseliny alebo bázy sa nastaví pH v rozsahu od 4 do 12.Výrazy kyselina alebo báza znamenajú tie organické bázy, anorganické bázy, organické kyseliny alebo anorganíckć kyseliny, ktoré môžu byť použité ako liečivo. organické bázy zahrnujú tris(hydroxymetyl)amínometán, monoetanolamirl, dietanolamín, trietanolamín, díizopropanolamín, triizopropanolamin, arginín a pod. Anorganické báze zahrnujú hydroxid sodný, vodný čpavok, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný a pod. organické kyseliny zahrnujú kyselinu citrónovú, kyselinu jantárovú, kyselinu octovú, kyselinu vínnu, kyselinu rnliečnu a pod. Anorganické kyseliny zahrnujú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sirovú, kyselinu fosforečnú a iné.Na prípravu lyofilizovaných prostriedkov podľa predkladaného vynálezu sa aktívna zložka zmieša s jedným alebo viac ako jedným bežným rozpúšťadlom, ako je rozpúšťadlo, vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vyčistenej vody, makrogolu (polyetylénglykolu), propylénglykolu, polysorbátu a dímetylacetarnidu. Ku vzniknutej zmesi sa pridá jedno alebo viac ako jedno aditívum, vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z cukrov,želatíny, dextrínu, soli organickej kyseliny, ako je mononátrium-fumarát, alginát sodný, glutarnát sodný, dehydroacetát sodný, erytorbát sodný, trinátríum-citrát a arginín-glutarrlát, arninozlúčeniny, ako je tris(hydroxymetyl)aminometán, vodný čpavok, monoetanolamín, dietanolamín, trietanolamín, diizopropanolamin, triizopropanolamín, dihydroxyaluminiumaminoacetát, arginín, kreatinín, glycín a karbachol, anorganické bázické látky, ako je uhličitan amónny, hydrogénfosforečnan disodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličítan sodný a hydrogenuhličitan draselný. Potom sa výsledná zmes pH nastaví pomocou kyseliny alebo bázy podľa potreby na hodnotu 4 až 12 a zmes sa lyofilizuje pri zníženom tlaku.Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané akýmkoľvek spôsobom v závislosti od dávkovacej formy, veku a pohlavia pacienta, závažnosti ochorenia a ďalších podmienok. Napríklad tablety, pilulky, kvapaliny, sirupy, suspenzie, emulzie, granuly a kapsuly môžu byť podávané orálne. Injekcie môžu byť aplikované intravenózne alebo samostatne, alebo s prímesou bežných doplnkov, ako je glukóza a niektorá aminokyselina alebo - ak je potrebné - môžu byť samostatne aplikované intramuskulárne,subkutánne alebo intraperitoneálne. Lyofilizované prostriedky rekonštituovane rozpúšťadlorn, ako je soľný roztok a vyčistená voda, môžu byť aplikované intravenózne alebo samostatne, alebo s prímesou bežných doplnkov, ako je glukóza, niektorá aminokyselina a pod., alebo - ak je potrebné - môžu byť samostatne aplikované íntramuskuláme, subkutánne alebo intraperitoneálne. Čapíky môžu byť priamo aplikované intrarektálne.Dávky farrnaceutických prostriedkov podľa predkladaného vynálezu sú vybrané podľa spôsobu podávania, veku a pohlavia pacienta, závažnosti ochorenia a pod. Všeobecne je denná dávka aktívnej zložky výhodne V rozsahu 0,0001 až 100 mg/kg a V jednotke dávkovacej formy farmaceutických prostriedkov je aktívna zložka výhodne zahrnutá v rozsahu 0,001 až 1,000 mg.Benzamidové deriváty, teda aktívne zložky predkladaného vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli, môžu byť pripravené spôsobom opisaným napríklad v J aponskej patentovej publikácii-neskúmanej (Kokai) č. 10-152462.Liečivarni sa rozumejú ~ okrem protirakovinových činidiel ~ činidlá na liečbu a/alebo zmiemenie autoimunitných chorôb, kožných chorôb, infekcií, ochorenia krvného obehu, alergických chorôb, gastrointestinálnych porúch, hormonálnych ochorení, diabetu mellitus a pod,. činidlá podporujúce účinok génovej terapie alebo imunosupresíva.Predkladaný vynález bude v príkladoch a referenčných príkladoch podrobnejšie vysvetlený s odkazom na zlúčeninu vzorca (III), N-(2-aminofenyl)-4-N-(pyridín-3-yl)metoxykarbonyl aminometylbenzarnid (zlúčenina I). Predkladaný vynález však nie je žiadnym spôsobom obmedzený.1 g zlúčeniny l bol zmiešaný s 1 g D-manitolu, čiastočne preželatinizovaného škrobu, vápenatej soli karmelózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, stearátu horečnatého a mastenca počas vzniku práškového prostriedku. Okrem toho boli zmiešané laktóza, kukuričný škrob, kryštalická celulóza,karmelóza, anhydrid s nízkou hustotou kyseliny kremičitej, metakremičitan hlinito-horečnatý a oxid titaničitý počas vzniku referenčnej kontrolnej vzorky. Po skladovaní bez prístupu vzduchu pri 60 °C počas 4 týždňov a s prístupom vzduchu pri 40 °C a rclatívnej vlhkosti 75 počas 3 mesiacov boli tieto prostriedky podrobené analýze vysoko účinnou kvapalinovou chromatografrou (HLPC). Percentuálny obsah degradačných produktov, vzhľadom na aktívnu zložku, je uvedený v tabuľke 1. Práškový prostriedok pripravený zmiešaním aktívnej zložky vždy v pomere 1 1 s D-manitolom, čiastočne preželatinizovaným škrobom, vápenatou soľou karmelózy, hydroxypropylcelulózou, hydroxypropylmetylcelulózou, stearátom horečnatým alebo mastencom,bol stabilný.Skladovacie podmienky 60 °C bez vzduchu 40 °C,75 vzd.vlh 4 ždne kosť, 3 mesiacežiadna 0, 1 8 laktóza 0,55 kukričný škrob 0,39 kryštalická celulóza 0,25 karmelóza 0,43 anhydrid kyseliny kremičitej 5,87 s nízkou hustotou metalaemičitan hlinito- 17,94 1,75

MPK / Značky

MPK: A61K 47/06, A61K 31/4406, A61P 35/00, A61P 3/10, A61P 37/00, A61P 5/00, A61P 17/00, A61P 1/00, A61K 47/02

Značky: obsahuje, derivát, farmaceutické, zložku, aktívnu, benzamidu, činidlo

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-287547-farmaceuticke-cinidlo-ktore-obsahuje-ako-aktivnu-zlozku-derivat-benzamidu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutické činidlo, ktoré obsahuje ako aktívnu zložku derivát benzamidu</a>

Podobne patenty