Derivát benzofuránu, jeho použitie na prípravu 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu a ako medziproduktu na výrobu liečiv

Číslo patentu: 287360

Dátum: 16.07.2010

Autori: Helfert Bernd, Böttcher Henning, Bathe Andreas

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísaný je derivát benzofuránu všeobecného vzorca (I), kde význam substituentov je uvedený v 1. nároku, použitie tohto derivátu na prípravu 1-[4-(5-kyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5- yl)piperazínu a ako medziproduktu na výrobu liečiv, najmä liečiv pôsobiacich na centrálny nervový systém.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derivátov benzofuránu, ich použitia na prípravu l-4-(5-kyaníndol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzoñiranő-yl)píperazínu a ako medziproduktu na výrobu liečiv.Podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu sú známe z DE 43 33 254 a DE 195 14 567, W 0 79/00426 a US 3 734 915. 1-4-(S-Kyánindol-3-yl)buty 1-4-(2-karbamoylbenzofuran-S-yl)piperazín je konkrétne opísaný v nemeckom patente číslo DE 43 33 254. W 0 79/00426 sa týka len metoxybenzoñiránov, ktoré nespadajú do rozsahu zlúčenín podľa vynálezu. V EP 0 648 767 sú opísané indolylsubstituované piperazinylové a piperidylové deriváty, ktoré rovnako nespadajú do rozsahu zlúčením podľa vynálezu. V EP 0 738 722 sú opísané benzofuránove deriváty, tie sa však odlišujú od zlúčenín podľa vynálezu substitúciou v polohe l. Úlohou vynálezu bolo vyvinúť nové zlúčeniny, ktoré by boli obzvlášť vhodné ako medzíprodukty na prípravu liečiv a tiež priamo na výrobu liečiv.Predmetom vynálezu je derivát benzofuránu všeobecného vzorca (I)R l-piperazinylovú skupinu, 4-R 1-piperazinylovú skupinu alebo skupinu L, R 2-R 2-5-R 3-pyrol-1-ylkarbonylovú, 4-R 4-piperazin-l-yl-karbonylovú, N,N-di(terc-butoxykarbonyDaminokarbonylovú, 1,4-dihydrobenzodl,2 oxazin-3-ylkarbonylovú alebo 3,4-díhydrobenzo-l-H-ftalazin-Z-ylkarbonylovú skupinu, L atóm chlóru, brómu, jódu, voľnú hydroxylovú skupinu, reaktívnu esterovú skupinu, imidazolidovú skupinu, alkylsulfonyloxyskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atórnami uhlíka, R 1, R 4 vždy od seba nezávisle atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu,R 2, R 3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a jeho soli.Výhodné uskutočnenia derivátu benzofuránu všeobecného vzorca (I) zahŕňajúPredmetom vynálezu je ďalej použitie derivátu benzof 11 ránu všeobecného vzorca (I), kde znamenáR atóm chlóru, brómu alebo jódu, alebo 4-Rl-piperazinylovú skupinu, R 2-R 2-5-R 3-pyro 1-l-ylkarbonylovú, 4-R 4-piperazin-l-yl-karbonylovú, N,N-diüerc-butoxykarbonyl)arninokarbonylovú, l,4-dihydrobenzod l,2 oXazin-3-y 1 karbonylovú alebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-fłalazin-Z-yl-karbonylovú skupinu, R benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániaeu aminoskupinu, R 4 atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, R 2, R 3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, na prípravu 1-4-(5-kyanindol-3-y 1)buty 1-4-(2-karbamoylbenzofuran-S-ybpiperazínu a jeho soli, pri ktorej sa necháva reagovať 3-R-6-hydroxybenza 1 dehyd, kde R znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (Il)X atóm chlóru, brómu, jódu, voľnú hydroxylovú skupinu, reaktívnu esterovú skupinu, ímidazolídovú skupinu, alkylsulfonyloxyskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, Q skupinu hydroxylovú alebo OR aR alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)(IV), kde R znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu a Q má uvedený význam, v takto získanej zlúčenine sa skupina Q konvertuje na atóm chlóru, brómu, jódu alebo na reaktívnu esterovú skupinu, imidazolidovú skupinu, alkylsulfonyloxyskupínu s l až 6 atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka takto získaná zlúčenina sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)R 2-R 2-5-R 3-pyrol-1-ylkarbonylovú, 4-RA-píperazín-l-yl-karbonylovú, N,N-di(terc-butoxykarbonyDamínokarbonylovú, 1,4-dihydrobenzod l,2 oxazín-3 -ylkarbonylovú alebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovú skupinu, a R 2, R 3 a R 4 majú uvedený význam, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamenáR atóm chlóru, brómu alebo jódu, R 2-R 2-5-R 3-pyrol-1-ylkarbonylovú, 4-R 4-piperazin-l-ylkarbonylovú, N,N-di(terc-butoxykarbonyDaminokarbonylovú, l,4 ~dihydrobenzod 1,2 oxazin-3-ylkarbonylovú alebo 3,4-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-2-ylkarbonylovú skupinu, R 4 atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániaeu aminoskupinu, R 1, R 3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v získanej zlúčenine všeobecného vzorca (I) sa skupina R konvertuje na inú skupinu R reakciou za katalýzy prechodovým kovom so zlúčenínou všeobecného vzorca (V)R benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R 4-Rl-piperazinylovú skupinu, R 2-R 2-5-R 3-pyrol- l -ylkarbonylovú, 4-R 4-piperazín~l-yl-karbonylovú, N,N-di(terc-butoXykarbonyDaminokarbonylovú, l,4-dihydrobenzod l,2 oxazin-3-ylkarbonylovú alebo ZšA-dihydrobenzo-l-H-ftalazin-Z-yl-karbonylovú skupinu, R 1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, R 4 atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo inú skupinu chxániacu aminoskupinu, R 2, R 3 vždy od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sai) najskôr konvertuje zásadítou hydrolýzou na zlúčeninuO OH (VI), kde znamená R 4-R 1-piperazínylovú skupinu,R benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, 10a/alebo na jej adičnú soľ s kyselinou, a zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa pôsobením amoniaku konvertuje na zlúčenínu všeobecného vzorca (VII)R skupinu 4-Rl-piperazinylovú, R 1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, aleboii) priamo konvertuje s použitím amoniaku na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII)R 4-Rl-piperazinylovú skupinu, R 1 benzylovú skupinu alebo inú skupinu chrániacu aminoskupinu, a takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VII) sa odstránením chrániacej skupiny R konvertuje na 5-(1-piperazinyD-benzoftlran-2-karboxamid alebo na jeho adičnú soľ s kyselinou a S-(l-piperazinyl) benzoñrran-2-karboxamid sa necháva reagovať s 3-(4-chlórbutyl)-5-kyanindolom za získania 1-4-(5-kyanindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu, ktorý sa prípadne konvertuje na adičnú sol s kyselinou.Predmetom vynálezu je okrem toho aj použitie derivátu benzofuránu všeobecného vzorca (I) ako medziproduktu na výrobu liečiv, najmä liečiv pôsobiacich na centrálny nervový systém.Vynález je založený na tom, že boli vyvinuté nové zlúčeniny, ktoré sa môžu používať obzvlášť ako medziprodukty na výrobu liečiv, ale súčasne sa tiež môžu používať priamo na výrobu liečiv. Týmito novými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli, ktoré sú dôležitými medziproduktmi na výrobu liečiv, ako napriklad 1-4-(5 -kyanindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzoñ 1 ran-5-yl) piperazinu, a samotné tiež majú farmakologické vlastnosti. Majú napriklad pôsobenie na centrálny nervový systém.Vo všetkých uvedených zlúčeninách majú použité všeobecné symboly uvedený význam, pokiaľ nie je uvedené inak.Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) arninoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, ked je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú predovšetkým nesubstituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu,po žiaducej reakcii (alebo po slede reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodne sú však skupiny s l až 20 a najmä s l až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina sa tu vždy rozumie v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alífatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako predovšetkým skupiny alkoxykarbonylovć, aryloxykarbonylove a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina aralkanoylove ako fenylacetylová skupina aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-j ódetoxykarbonylová aralkyloxykarbonylové ako skupina karbobenzoxykarbonylová (CBZ), 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina ako skupina 4-metoxy-2,3,ó-trimetylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chrániacinn amínoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, ďalej skupina CBZ alebo Fmoc.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych centier a môžu byť preto v rôznych stereoizomémych formách. Všeobecný vzorec (I) zahŕňa všetky tieto formy.3-(4-Chlórbutyl)-5-kyánindol je opísaný v nemeckom patentovom spise číslo DE 4101686 a l-4-(5-kyánindol-3-yl)butyl-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-y 1)piperazín je opísaný v nemeckom patentovom spise číslo DE 4333254.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi,ktore sú opísané V literatúre (napríklad V štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in sítu, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).V zlúčenine všeobecného vzorca (II) znamená Q výhodne atóm chlóru alebo brómu, ale tiež môže znamenať atóm jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne modiñkovanú hydroxylovú skupinu, ako je alkylsulfonyloxyskupina s l až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina, l-naftalénsulfonyloxyskupina alebo 2-naftalénsulfonyloxyskupina). V zlúčeninách všeobecného vzorca (II) znamená R výhodne atóm brómu alebo 4-benzylpiperazinylovú skupinu.Zlúčeniny všeobecného vzorca (Il) sú samy osebe známe a pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať podobne ako známe zlúčeniny.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (lll) sa vykonáva známymi spôsobmi z literatúry na alkyláciu amínov. Zlúčeniny sa môžu navzájom viazat bez prítomnosti rozpúšťadla,pokiaľ sa reakcia vykonáva vhodne v uzatvorenej rúre alebo v autokláve. Je však tiež možná reakcia týchto zlúčenín v prítomnosti inertného rozpúšťadla.Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, l,2-dichlóretán alebo tetra-chlórmetán, chloroforrn alebo dichlórrnetán alkoholy ako metanol, etanol, ízopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetra-hydrofurán alebo dioxán glykolétery ako etylénglykolmono-metyléter alebo etylénglykolmonoetylćter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme) ketóny ako acetón alebo butanón amidy ako acetarnid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF) nitrily ako acetonitril sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO) sírouhlík nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nítrobenzén estery ako etylacetát. Okrem toho sú tiež vhodné zmesi týchto rozpúšťadiel.Priaznivá môže byt prísada činidla viažuceho kyselinu, ako sú napríklad hydroxidy, uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemin alebo iné soli alkalických kovov a kovov alkalických zemin so slabými kyselinamí, výhodne soli draselné, sodné alebo vápenaté, alebo prísada organických zásad, ako sú trietylamín, dimetyl-arnín, pyridín alebo chinolín, alebo nadbytok aniínovej zložky. Reakčný čas je podľa zvolených podmienok niekoľko minút až 14 dní a reakčná teplota je 0 až 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.V zlúčenine všeobecného vzorca (V) znamená Q predovšetkým atóm chlóru alebo brómu, ale tiež môže znamenat atóm jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne modifikovanú hydroxylovú skupinu, ako je alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupina alebo p-tolylsulfonyloxyskupina, l-naftalénsulfonyloxyskupina alebo 2-naftalénsulfonyloxyskupina).V zlúčenine všeobecného vzorca (IV) znamená R najmä atóm brómu alebo skupinu 4-benzylpiperazinylovú.Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninami všeobecného vzorca (V) sa vykonáva známymi spôsobmi z literatúry na alkyláciu fenolov.Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú známe a pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať, podobne ako známe zlúčeniny. Cyklizácia sa vykonáva známymi spôsobmi.Odštepovanie skupiny chrániacej aminoskupinu zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vykonáva podľa použitej chrániacej skupiny účelne kyselinou trifluóroctovou alebo peroxychlorovodíkovou, ale tiež použitím iných silných anorganických kyselín, ako sú kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo silných organických karboxylových kyselín, ako sú kyselina trichlóroctová alebo ako sú sulfónové kyseliny, napríklad kyselina benzensulfónová alebo p-toluénsulfónová, Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná,nie však vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sa hodia výhodne organické, napríklad karboxylové kyseliny,ako sú kyselina octová, étery, ako tetrahydroñirán alebo dioxán, amidy, ako dimetylformamid, halogénované uhľovodíky, ako dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako metanol, etano alebo ízopropanol, ako tiež voda. Okrem toho sa môžu používať zmesi uvedených rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa používa výhodne v nadbytku bez prísady ďalšieho rozpúšťadla, kyselina peroxychlorovodíková vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 kyseliny peroxychlorovodíkovej v pomere 9 1. Reakčná teplota je výhodne približne 0 až približne 50 °C, Výhodne 15 až 30 °C.Skupina BOC sa odštepuje výhodne spracovaním trifluóroctovou kyselinou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5 N kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30 °C.Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako je paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlá sa hodia uvedené roz

MPK / Značky

MPK: C07D 405/00, C07D 413/00, A61K 31/502, A61K 31/343, C07D 307/00, A61K 31/4965, A61K 31/536, A61P 25/00, A61K 31/4025

Značky: medziproduktu, 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu, derivát, použitie, výrobu, benzofuránu, přípravu, liečiv

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-287360-derivat-benzofuranu-jeho-pouzitie-na-pripravu-1-4-5-kyanindol-3-ylbutyl-4-2-karbamoylbenzofuran-5-ylpiperazinu-a-ako-medziproduktu-na-vyrobu-lieciv.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát benzofuránu, jeho použitie na prípravu 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazínu a ako medziproduktu na výrobu liečiv</a>

Podobne patenty