Derivát piperazinylkarbonylchinolínu alebo piperazinylkarbonylizochinolínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčenina vzorca (I), kde jednotlivé substituenty sú definované v nároku 1, má 5-HT2 antagonistické vlastnosti a je vhodná na liečenie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia nervóza, predmenštruačný syndróm a/alebo na pozitívne ovplyvnenie obsedantno-kompulzívnej poruchy.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka derívátu piperazinylkarbonylchinolínu alebo piperazinylkarbonylízochinolínu všeobecného vzorca (I) opísaného neskôr, spôsobu jeho prípravy, použitia a famiaceutického prostriedku s jeho obsahom. Deriváty podľa vynálezu majú 5-HT 2 antagonistickć vlastnosti.Doteraj ší stav technikyzlúčeniny, ktoré majú podobné S-HT antagonisticke pôsobenie, sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0320983.Podobné deriváty piperazínu, majúce antiarytmické vlastnosti, sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0 431944 a EP 0 431945.S-Izochinolínsulfónamidy opísal A. Morikawa a kol. (Chem. Pharm. Bull 40, str. 770 až 773, 1992). Tieto zlúčeniny ako vazodilátory sú opísané V európskom patentovom spise číslo EP 61673.M. Ohasi a kol. (JP 631761177) opísal piperazín-sulfonylové deriváty ako činidlá na odfarbenie.Predmetom vynálezu je derivát piperazinylkarbonylchinolínu alebo piperazinylkarbonylizochinolínu všeobecného vzorca (I)0 (I), kde znamená R 1 fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú skupinou R 3 a/alebo R 4, alebo znamená skupinu Het,R chinolínylovú alebo izochinolinylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú skupinou R 5 a/alebo R s R 3 a R 4 vždy od seba nezávisle atóm H alebo Hal, skupinu A, OA, OH alebo CN,Rsa R 6 vždy od seba nezávisle atóm H, skupinu CN, acyl, Hal, A, OA, OH, CONHZ, CONHA alebo CONAZ,Hetĺ monocyklickú alebo bicyklíckú heterocyklickú nenasýtenú skupinu nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, alebo disubstituovanú Hal, A, OA alebo OH a obsahujúcu jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry,A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,alk alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,a jeho fyziologicky prij ateľná soľ a solvát.Prednostné uskutočnenia piperazinylkarbonylchinolínu alebo piperazinylkarbonylizochinolínu podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená- R fenylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú skupinou R 3 a/alebo R 4 a ostatné symboly majú uvedený význam a/alebo- alk etylénovú skupinu a ostatné symboly majú uvedený význam a/alebo- R 3 atóm halogénu a R 4 atóm vodíka a ostatné symboly majú uvedený význam.Najvýhodnejšie uskutočnenie piperazinylkarbonylchinolínu alebo piperazinylkarbonylizochinolínu podľa vynálezu zahŕňa derívát, ktorým je a) 4- 2-(4-fluórfenyl)etylpiperazin- l -yl izochinolin- l -yl-metanón,b) 4-2 -(4-tluórfenyl)etylpiperazin-l-yl)chinolin-Z-yl-metanón,c) 4-2-(4-fluórfenyl)etylpiperazin-1-ylłchinolin-S-yl-metanón,d) 4-2-(4-fluórfenyl)etylpiperazin- l -yl) izochinolin-3 -yl-metanón a ich fyziologicky prijateľné solí a solváty.Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy derivátu piperazinylkarbonylchinolínu alebo piperazínylkarbonylizochinolinu všeobecného vzorca (I) alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a solvátu definovaného skôr, pri ktorom a) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)R 2 T. L ° (II), kde znamená L atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú, alebo reaktíwie funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R 2 má v nároku l uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)(III), kde R 1 a alk má v nároku 1 uvedený význam, alebo b) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV)0 (IV), kde R 2 má v nároku l uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V) L - alk - R (v), kde znamená L atóm chlóru, brómu, jódu alebo voľnú, alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R 1 a alk majú v nároku l uvedený význam, aleboc) pripadne sa jedna zo skupín R 2, R 3, R 4 a/alebo R 5 prevádza na inú skupinu R 2, R 3, R 4 a/alebo R 5 tak, že sa napriklad skupina OA štepi za vytvorenia skupiny OH a/alebo sa prevádza skupina CHO na skupinu CN,a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) prevádza na niektorú zo svojich soli reakciou s kyselinou.Predmetom vynálezu je ďalej tiež derivát piperazinylkarbonylchinolinu alebo piperazinylkarbonylizochinolinu všeobecného vzorca (I) alebo jeho fyziologicky prijateľná soľ alebo solvát definovaný skôr na použitie ako liečivo, najmä ako inhibitor S-HTZA receptora. Také liečivo prednostné slúži na liečenie psychóz,schizofréníe, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia nervóza, predmenštruačný syndróm a/alebo na pozitívne ovplyvnenie obsedantno-kompulzívnej poruchy.Do rozsahu vynálezu spadá tiež farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden derivát piperazinylkarbonylchinolínu alebo piperazinylkarbonylizochinolínu všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a definovaný solvát a aspoň jednu pomocnú látku.Konečne je predmetom vynálezu aj použitie derivátu piperazinylkarbonylchinolínu alebo piperazínylkarbonylizochinolínu všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli alebo solvátu definovanćho skôr na výrobu liekov majúcich 5-HT-2 A receptor antagonistické vlastnosti, slúžiacich najmä na liečenie schizofrénie alebo psychóz, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia nervóza, predmenštruačný syndróm a/alebo na pozitívne ovplyvnenie obscdantnokompulzívnej poruchy.Zisülo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné solí a solváty majú pri dobrej znášanlivosti veľmi hodnotné farmakologicke vlastnosti, pretože pôsobia na centrálny nervový systém. S prekvapenim majú zlúčeniny podľa vynálezu selektívnu añnítu pre receptory 5- HTZA, najmä sú selektívnyrni antagonistami S-HTZA.Zlúčeniny podľa vynálezu sú selektívnymi 5- HTM antagonistami. Antagonísty 5- HTM majú klinicky antipsychotickú aktivitu so žiadnymi alebo s minimálnymi vedľajšími účinkami. Preto môžeme zlúčeniny podľa vynálezu pokladať za antipsychotiká rnajúce málo vedľajších účinkov. Okrem toho sa môžu používať na ošetrovanie neurologických chorôb pripisovaných rozrušeni serotomergickej transmisie, ako sú depresie, stavy úzkosti, panické stavy, nutkavé chovanie, bolesť, poruchy spánku, nespavosť, poruchy prijímania potravy,ako je anorexia, neuróza a bulímia, návykové chovanie, závislosť od určitých látok spôsobujúcich návyk, ako sú LSD a MDMA, na ošetrovanie kardiovaskulámych porúch, ako sú rôzne chorobné angíny, Reynaudsov syndróm, bolesti v lýtkových svaloch pri chôdzi, srdcová alebo periféme vaskulárne spazmá, fibromyalgia,srdcová arytmia a na ošetrovanie trombotických chorôb, pretože zlúčeniny podľa vynálezu bránia agregácii krvných doštičiek. V kombinácii s klasickými alebo s atypickými neuroleptikarni môžu byť vedľajšie účinky potlačené. V dôsledku znižovania očného tlaku sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu používať tiež v terapii glaukómu. Pri použití zlúčenin podľa vynálezu sa môžu potlačovať otravné symptómy napríklad ergovalinu.K detekcii in vitro añnity k receptorom 5- HTM je možné použiť napríklad nasledujúci test (príklad A 1) Receptory 5- HTM sú vystavené 3 Hketanserinu (látka známa pre svoju afinitu k receptoru) a testovanej zlúčenine. Pokles añnity 3 Hketanserinu k receptoru je znamením afinity testovanej látky k receptora 5- HTM. Detekcia sa prevádza obdobne ako opísal J. E. Leysen a kol. (Molecular Pharmacology, 21, str. 3 01 až 314,1982) a ako je opísané v európskom patentovom spise číslo EP O 320983.Účinnosť zlúčenin podľa vynálezu ako antagonistov receptora 5- HTM sa dá merať in vitro obdobne ako opísal W. Feniuk a kol. (Mechanisms S-Hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, The Peripheral Actions of S-Hydroxytryptamine, str. 110, vydavateľ Fozard JR, Oxford Universty Press, New York, 1989).Kontraktilita artérie krysieho chvosta, spôsobovaná S-hydroxytryptaminom, je teda sprostredkovaní receptormi 5- HTM. V testovacom systéme sa podrobia žilné prstence pripravené z brušnej artérie krysieho chvosta perfúsii kyslíkom nasýteného roztoku v orgánovom kúpeli. Zavedením zvyšujúcich sa koncentrácii S-hydroxytryptaminu do roztoku sa získa odozva na kumulatívnu koncentráciu S-hydroxytryptamínu. Potom sa do orgánového kúpeľa pridá testovaná zlúčenina vo vhodných koncentráciách a vymeria sa druhá koncentračná krivka pre 5-HT. Učinok testovanej zlúčeniny na posunutie koncentračnej krivky, vyvolanej S-HT, k vyšším 5-HT koncentráciám, je mierou pre 5- HTM receptorovej antagonistickej vlastnosti in vitro.Receptorová 5- HTM antagonistická vlastnosť sa dá zisťovať in vivo (M.D. Serdar a kol., Psychopharmacology 128, str. 198 až 205, 1996).Selektívne antagonisty na 5- HTM receptora sa môžu výhodne používať proti antagonistom 5- HT receptora. Je to preto, že 5- HT receptorové antagonisty sa tiež viažu na iné receptorové subtypy 5- HT skupiny,ako napríklad na 5- HTZC receptor, teraz sa uvažuje o tom, že 5- HTzc receptorový antagonizmus môže spôsobovať nežiaduci hmotnostný nárast (E. Richelson a T. Souder, Life Science 68, str. 29 až 39, 2000). Selektívne 5- HTM receptorové antagonisty nenavodzujú tento jav.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné tak vo veterinámej ako V humánnej medicíne na liečenie funkčných porúch centrálneho nervového systému a tiež zápalov. Dajú sa použit na profylaxiu a na liečenie následkov mozgových infarktov (mozgovej apoplexie), ako je mŕtvica a mozgová ischémia a na liečenie extrapyramidálnych vedľajších účinkov neuroleptík na motorické a psychické vedľajšie účinky a tiež Parkinsonovej nemoci, na ošetrovanie Parkinsonovej choroby všeobecne, na akútnu a symptomatíckú liečbu Alzheimerovej choroby a na liečenie amyotrofnej laterálnej sklerózy. Rovnako sa hodia ako liečivo na ošetrovanie úrazov mozgu a rniechy. Najmä sa však hodia ako farmaceutický účinne látky pre anxiolytiká, antidepresanty, antipsychotiká, neuroleptiká, antihypertoniká a/alebo na pozitívne ovplyvnenie nutkavého chovania (obsessive-compulsive disorder, OCD), na ošetrovanie stavov úzkosti a tiež fyziologických zmien, ktoré prevádzajú stavy úzkosti, ako je napríklad tachykardia, trias alebo potenie, na ošetrovanie záchvatov strachu, psychózy, schizofrénie, wátane schizotypických porúch osobnosti, na prevenciu schizofrénie v prvom stupni a schizofrénie odolávajúcej ošetrovaniu, anorexie, halucinačného nutkania, agorofóbie, migrény, porúch vnímania, Alzheimerovej choroby a iných foriem demencie napríklad vaskulárnej demencie, demencie Lewy a demencie súvisiacej s Parkinsonovou chorobou, porúch chovania pri demencii, najmä v starobe, porúch spánku a tiež zástavy dychu v spánku, pomaly sa vyvíjajúca diskinézia a psychóza pri pomaly sa vyvijajúcej diskinézii, porúch v učení, porúch pamäti súvisiacich so stamutírn, porúch pozornosti s hyperaktivitou a porúch chovania, porúch prijímania potravy, ako je bulímia, na ošetrovanie drogovej závislosti, ako napríklad od alkoholu, opíátov, níkotinu, psychostimulantov, ako sú napríklad kokaín alebo amfetamíny, porúch sexuálnych funkcii, agresivity v mladosti a v dospelosti, stavov bolesti všetkých typov a ñbromyalgie.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa hodia na liečenie extrapyramidálnych vedľajších účinkov (EPS) neuroleptík. EPS sú charakterizované syndrómy podobné Parkinsonovým, neposednostiam a dystonickým reakciám (ako je napriklad opísané V európskom patentovom spise číslo EP 337136 pre 5-HT 2 antagonistu). Hodia sa ďalej na ošetrovanie porúch, ako sú anorexie nervóza, angina, Reynaudov fenomén, koronámy vazospazmus, na profylaxíu migrény (ako je napriklad opísané v európskom patentovom spise číslo EP 208235 pre S-HT, antagonísty), bolesti a neuralgie (ako je napriklad opísané v európskom patentovom spise číslo EP 320983 pre S-HT antagonisty), na liečenie stavov, ako sú Rettov syndróm s autistickýnii znakmi, Asperge 10rov syndróm., autizmus a autistické poruchy, stavy nedostatku sústredenia, vývojové poruchy, hyperaktívne stavy s mentálnym omeškaným vývojom a stereotypné stavy chovania (ako je napriklad opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 9524194 pre S-HT antagonistu).Zlúčeniny podľa vynálezu sú najmä vhodne na ošetrovanie schizofrénie.Olcrem toho sa hodia na liečenie endokrinných porúch, ako je hyperprolaktinaemia, ďalej pri vazospazmických, trombotických poruchách (ako je napríklad opísané v svetovom patentovom spise číslo W 0 99/46245 pre 5-HT 2 antagonistu), hypertenzii a gastrointestinálnych poruchách.Hodía sa ďalej na liečenie kardiovaskulárnych chorôb a tiež extrapyramidálnych symptómov opísaných napríklad v svetovom patentovom spise číslo W 0 99/ 1 1641 (str. 2 v riadkoch 24 až 30 pre 5-HT 2 antagonistu).Je možné ich ďalej použit ako medziproduktov na výrobu ďalších farrnaceuticky účinných látok.Vynález sa týka piperazínylkarbonylchinolínov a piperazínylkarbonylizochinolínov uvedeného všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami. Vynález sa týka tiež solvátov, napríklad hydrátov alebo alkoholátov týchto zlúčenín.Výrazom solváty sa mienia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré vznikajú adíciou molekúl inertných rozpúšťadiel na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v dôsledku vzájomných príťažlivých sil. Solváty sú napríklad monohydráty, dihydráty alebo adičné zlúčeniny s alkoholmi, napriklad s metanolom alebo S etanolom.Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (l) a ich enantiomérov a diastereomérov a ich solí.Všetky skupiny, ktoré sa vyskytujú niekoľkokrát, napríklad A a Hal, majú od seba nezávislý význam.V uvedených vzorcoch znamená A alkylovú skupinu lineámu alebo rozvetvenú s l až 6, výhodne s l, 2,3, 4 a najmä s l alebo 2 atómarni uhlíka. Výhodne je alkylovou skupinou skupina metylová, ďalej etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sek-butylová alebo terc-butylová, ďalej tiež pentylová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylová, l-etylpropylová, hexylová, l-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, 1,1-, l,2-, l,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylová, l- alebo Z-etylbutylová, l-etyl-l-metylpropylová, l-etyl-Z-metylpropylová, 1,1,2- alebo l,2,2-trimetylpropylová ďalej trifluónnetylová alebo pentafluóretylová skupina.Acylová skupina má výhodne 1 až 6 atómov uhlíka a je to napríklad skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová a ďalej trifluóracetylová alebo pentatluórpropionylová skupina. Zvlášť výhodne je acylovou skupinou skupina acetylová.Symbolom alk sa mieni alkylénová skupina s l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená, výhodne skupina metylénová, etylénová, propylénová, butylénová alebo pentylénová. Zvlášť výhodne je alkylénovou skupinou skupina etylénová.Symbol OA znamená výhodne metoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, ďalej tiež etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu alebo terc-butoxyskupinu.Symbol Hetl znamená monocyklickú alebo bicyklickú éterocyklickú nenasýtenú skupinu s 5 až 10 členmi V kruhu, nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, alebo disubstituovanú Hal, A, OA alebo OH a obsahujúci jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry.Hetl znamená výhodne skupinu 2- alebo 3-furylovú, 2-alebo 3-tienylovú, l-, 2- alebo 3-pyrrolylovú, l-,2-, 4-alebo S-i-midazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo S-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4-alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo S-izotiazolylovú, 2-, 3-alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo ó-pyrimidínylovú, ďalej výhodne skupinu l,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-triazol-1-, -3- alebo -5-ylovú, l- alebo 5-tetrazolylovú, l,2,3-o-xadiazol-4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylovú, l,3,4-tiadiaz 0 l-2- alebo -5-ylovú, l,2,4-tíadiazol-3- alebo -5-ylovú, l,2,3-tiadiazol-4-alebo -5-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5 alebo 6-2 H-tiopyranylovú, 2-, 3- alebo 4-4 H-tiopyranylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-,4-, 5-, 6- alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzothienylovú, l-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylovú, l-, 2-, 4- alebo S-benzimidazolylovú, l-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6 alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-,4-, 5-, 6- alebo 7-benzisotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,7- alebo S-chinolylovú, l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo S-izochinolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo S-chinolylovú alebo 2-, 4-,5-, 6-, 7- alebo S-chinazolinylovú skupinu.Hal znamená atóm fluóru, chlóru, brórnu alebo jódu, zvlášť fluóru alebo chlóru, predovšetkým atóm fluóru.Symbol R 1 znamená výhodne nesubstituovanú alebo monosubstituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú, zvlášť výhodne skupinu 0-, rn- alebo p-tolylovú, o-, m- alebo p-etylfenylovú, o-, m- alebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo p-i-izopropylfenylovú, o-, m- alebo p-terc-butylfenylovú, o-, m- alebo p-trifluórmetylfenylovú, o-, m- alebo p-hydroxyfenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú, o-, m- alebo p-tritluórmetoxyfenylovú, o-, m- alebo p-kyanofenylovú, o-, m- alebo p- metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, o-,m- alebo p- Íluórfenylovú, o-, m- alebo p-brómfenylovú, o-, In- alebo p-chlórfenylovú, o-, m- alebo p-diÍluórrnetoxyfenylovú, o-, m- alebo p-Íluórmetoxyfenylovú, ďalej výhodne 2,3-, 2,4-, 2,5-2,6-, 3,4- alebo 3,5

MPK / Značky

MPK: A61P 25/00, A61P 29/00, A61K 31/495, C07D 403/00

Značky: obsahom, farmaceutický, derivát, piperazinylkarbonylchinolínu, použitie, prostriedok, spôsob, přípravy, piperazinylkarbonylizochinolínu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-287333-derivat-piperazinylkarbonylchinolinu-alebo-piperazinylkarbonylizochinolinu-sposob-jeho-pripravy-jeho-pouzitie-a-farmaceuticky-prostriedok-s-jeho-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát piperazinylkarbonylchinolínu alebo piperazinylkarbonylizochinolínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom</a>

Podobne patenty