Použitie mezoprogestínov ako farmaceutických komponentov na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu

Číslo patentu: 287121

Dátum: 04.12.2009

Autori: Chwalisz Kristof, Schubert Gerd, Elger Walter

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie mezoprogestínov ako farmaceutických komponentov na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu a ako zložky na kombinované použitie spolu s estrogénom na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu a pri liečbe hormonálneho deficitu a symptómov hormonálnej nepravidelnosti. Mezoprogestíny sú definované ako zlúčeniny, ktoré majú agonistickú aj antagonistickú aktivitu na receptor pre progesterón in vivo. Stabilizujú funkciu progesterónu na strednom stupni agonistickej a antagonistickej aktivity.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka odboru hormonálnej substitučnej liečby (HRT), hlavne hormonálnej substitúcie použitím mezoprogestínov, a to predovšetkým liečenia symptómov, ktoré sú spojené s menopauzou.Doteraj ší stav technikyS nástupom menopauzy u žien sa objavujú takzvané menopauzálne symptómy, ktoré sú dôsledkom zmenenej produkcie hormónov. Vďaka zníženej produkcii estrogénov sa súčasne zvyšuje riziko osteoporózy (redukcia kostrrého tkaniva pri zachovaní rovnakej štruktúry kostí, spôsobená zvýšenou degradáciou kostí alebo zníženým rastom kostí), podobne je u žien po menopauze v porovnaní so ženami pred menopauzou významne zvýšená frekvencia výskytu infarktu myokardu a je pozorovaná zvýšená incidencia ďalších kardíovaskulárnych ochorení, čo tiež môže byť prípisovanć zníženej produkcii estrogćnov.Horrnonálna substitučná liečba (HRT hormóne replacement therapy) estrogénmi alebo kombináciou estrogén/gestagén je V súčasnosti štandardný spôsob liečby symptómov, ktoré sú spájané s menopauzou (Ernster, V. L. et al. (1988) Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormon Use, Prev. Med. 17 201 - 223).Estrogén má protektívny účinok na kardiovaskulámy systém, na kosti (redukcia rizika osteoporózy) a na centrálny nervový systém (zabráni takzvaným návalom tep 1 a). Ale chronické používanie estrogénov v hormonálnej substitučnej liečbe vedie k zvýšenému riziku vzniku endometriálneho karcinómu (Ernster, V. L. et al. (1988) Benefits and Risks of Menopausal and/or Progestin Hormon Use, Prev. Med. 17 201 - 223).Súčasným použitím gestagénov pri hormonálnej substitučnej liečbe je potlačený stimulujúci účinok estrogénu na endometrium (Gibbson, W. E., 1986, Biochemical and Histologic Effects of Sequentíal Estrogen/Progestin Therapy on the Endometrium of Postmenopausal Women, Am. J. Obstet. Gynecol 154 46 - 61), ale na rozdiel od toho, v prípade kombinovanej liečby estrogénom a gestagěnom, môžu byt protektívne účinky estrogénnej zložky, čo sa týka plazmatických lipidov, prinajmenšom oslabené (Lobo, R. (1992) The Role of Progestíns in hormone replacement therapy, Am. J. Obstet. Gynecol. 166 1997 - 2004).Okrem toho pri liečbe estrogénom/gestagénom založenej na dávke hormónov, ktorá je nižšia ako dávka perorálneho kontraceptíva, môže nastať nežiaduce menštruačné krvácanie medzi cyklami (Hillard, T. C. et al.(1992) Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestagen Therapy Effects of Medroxyprogesterone Acetate and Norethindrone Acetate on Bleeding Patterns and Endometrial Histologic Diagnosis,Am, J. Obstet. Gynecol. 167 1 - 7).Konečne nedávne zistenia ukazujú, že mnohé gestagény môžu zvýšiť riziko karcinómu prsníka (Staffs, J. A. et al. (1992) Progestins and Breast Cancer An Epidemiologic Review, 57 473 - 491), King, R. J. B.(1991) A Discussion of the Roles of Estrogen and Progestin in Human Mammary Carcinogenesis, J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39 81 ll - 8118).Z prehľadu teda súhrnne vyplýva, že doteraz známe liečby samotnými estrogénmi a kombinované liečby estrogénmi/gestagémni nepredstavujú uspokojivý variant liečby symptómov, ktoré sú spojené s menopauzou.Nedávno bolo tiež navrhnuté použitie pravých antiestrogćnov na výrobu liečiv pre hormonálnu substiručnú liečbu (HRT) (EP-A-O 178 862). Pravé antiestrogény sú, podľa EP-A-O 178 862, napriklad tamoxifén, nafoxidín, MER-25, a tiež tie antiestrogény, ktore pôsobia sprostredkovane cez receptor a ktoré nrajú súčasne tiež parciálny estrogénny (agonistický) účinok. Tento parciálny estrogénny účinok sa týka uteru a kosti.Nevýhodou takéhoto farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje pravý antiestrogén s parciálnym estrogénnym účinkom, je, že vzhľadom na chronickú estrogénnu stímuláciu endometria, aká nastáva pri použití estrogénov, existuje zvýšené riziko rozvoja endometriálnych karcinómov (Fornander, T. et al. (1989) Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cancer Occurrence of New Primary Cancers Lancet 21 117 - 119).Na rozdiel od toho parciálnym estrogénnym účinkom tamoxifénu sú spôsobené pozitivne účinky na kosti u žien, a zdá sa, že tamoxifén čiastočne zabraňuje degradácii kostnej hmoty (Love, R. R. et al. (1992) Effects of Tamoxifen on kost Mineral Density in Postrnenopausal Women with Breast Cancer, N. Engl. J. Med. 26 852 - 856).Okrem toho, štúdie s tamoxifénom preukázali, že jeho antiestrogénna zložka je zodpovedná za inhibiciu rastu, keď je použitý pri liečbe karcinómu prsníka u žien po menopauze (Buckley, M. M. T. et al. (1989),Tamoxifen A Reappraisal of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use,Drugs 37 451 - 490).Okrem toho sú známe antiestrogény, ako je napríklad raloxifćn, na inhibiciu degradácie kosti a na liečbu perimenopauzálneho syndrómu (US Patent 5 393 763 alebo 5 391 557). Antiestrogény tohto typu ukazujú jasne redukovaný agonistický (estrogénny) účinok na endometrium, ale prejavujú významný estrogćnny úči 10nok na kosti. Ale pretože látky tiež nie sú kompletne disociovanć (t. j. vždy majú reziduálny estrogénny účinok na endometrium), môžu mat tiež po dlhodobej liečbe za následok proliferáciu endometria.V súlade s tým môže byť nevyhnutné chronické používanie antiestrogénu s parciálnym agonistickým účinkom V hormonálnej substitučnej liečbe považované za škodlivé, pretože stimulácia endometria môže podporovať rozvoj karcinómu endometria.WO-EP 94/03408 navrhuje na zabránenie tejto permanentnej stímulácie endometria súčasným užívaním zlúčeniny s účinkom antagonistickým pre progesterón, a tiež zlúčeniny s antiestrogénnyrn účinkom, zatiaľ čo súčasne existuje parcíálny agonistický účinok, na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu. V prípade takéhoto farmaceutického prípravku inhibuje zložka s účinkom antagonistickým na progesterón zmeny,ktoré sú spôsobené parciálnym estrogénnym účinkom antíestrogénu (stimulácia myometria a endometria) len v uteri, zatiaľ čo ale ďalšie estrogénne účinky, ktoré sú vysoko žiaduce pre hormonálnu substitučnú liečbu,napríklad na kosť a na kardiovaskulámy systém, zostávajú nezmenené.Podávanie estrogénu, voliteľné spolu s gestagénom, oboch vo veľmi nízkych dávkach, ktoré samy osebe nezaistia stabilný režim krvácania, spojený s periodickýrn, jednorazovým podávaním antiprogestinu (antagonistu progesterónu) na antikoncepciu a na hormonálnu substitučnú liečbu, je opisane vo WO-A 93/ 17686. Antagonista progesterónu zaistí redukciu krvácania z prenikania.Spoločné a výhodne súčasné používanie kompetitívneho antagonistu progesterónu s estrogénom bez gestagénu je opísané vo WO-A 94/ 18983. Použitie estrogénu podľa tejto publikácie sa uskutočňuje úplne podľa obvyklých princípov substitučnej liečby estrogénmí. Antagonista progesterónu sa použije v množstve, ktoré inhibuje endometriálnu proliferáciu indukovanú estrogénom.WO-A 97/33589 opisuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v kombinácii jednotlivé dávkové jednotky estrogénu a jednotlivé dávkové jednotky kompetitívneho antagonístu progesterónu na oddelené, sekvenčné podávanie kompetitívneho antagonistu progesterónu, ktorý môže byť použitý na horrnonálnu substitučnú liečbu, a tiež balenie, ktoré obsahuje tento farmaceutický prípravok.V každom pripade chronická (napr. denná) liečba antagonistom progesterónu môže vyvolať vedľajšie účinky, napríklad v pečení, vďaka dennej záťaži organizmu.Okrem toho potenciálnym nedostatkom antiprogestínov je, že nemôže byť úplne vylúčená možnosť ich zneužitia na vyvolanie abortu.Predmetom predpokladaného vynálezu je preto poskytnúť liečivo a spôsob pre horrnonálnu substitučnú liečbu (HRT), ktorým chýbajú uvedené nedostatky, a ktoré poskytujú ďalšie výhodné vlastnosti pre HRT.Ďalej sa vynález týka aplikačných režimov liečiva podľa vynálezu pre HRT.Tento vynález opisuje použitie mezoprogestínov ako farmaceutických komponentov na výrobu liečiva na horrnonálnu substitučnú liečbu (HRT), Ďalším aspektom je kombinované použitie estrogénu spolu s mezoprogestínom na výrobu liečiva pre HRT.Ďalším aspektom vynálezu je použitie mezoprogestínu v dennom množstve 1,0 až 50,0 mg, výhodnejšia je denná dávka 5,0 až 25,0 mg mezoprogestínu a najvýhodnejšia je denná dávka 10,0 až 25,0 mg mezoprogestinu.Ešte ďalším výhodným aspektom vynálezu je podávanie mezoprogestínu v takej dennej dávke, aby sa dosiahlo a bola udržovaná v podstate amenorea spôsobená inhibiciou endometriálnej proliferácie indukovanej estrogénom.Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sú vhodné tak na preventívne, ako na kuratívne použitie v hormonálnej substitučnej liečbe (HRT), pretože degradácii kostnej hmoty sa zabraňuje prostredníctvom estrogénu, estrogćn súčasne prejavuje protektívny účinok na kardiovaskulárny systém a nežiaducemu stimulačnému účinku na endometñum sa zabráni prostredníctvom antiproliferatívneho účinku mezoprogestínu.Tieto farmaceutické prípravky sú teda obzvlášť vhodné na dlhodobé použitie v HRT.Na účely vynálezu sú ako mezoprogestíny inter alía vhodne zlúčeniny opísané v DE 43 32 283 a v DE 43 32 284, t. j. ako farmaceutické komponenty na výrobu liečiva na horrnonálnu substitučnú liečbu (HRT) a ako komponenty na kombinované použitie spolu s estrogénom na výrobu liečiva pre HRT, a tiež v príslušných spôsoboch HRT a liečbe hormonálneho deficitu a symptómov hormonálnej nepravidelnosti v peri-menopauze, menopauze a post-menopauze.Ako mezoprogestíny sú výhodné zlúčeniny 1867, J 912, J 900, J 914 a J 956, .T 867 4-l 7 B-metoxy-17 a-(metoxyrnetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-1 lB-yl)benzaldehyd-(lE)-oxím a J 912 4-17 B-hydroxy-l 7 cM-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-1 IB-ybbenzaldehyd-(lE)-oxím (obidva DE 43 30 283) a J 900 4-17 B-metoxy-17 ot-metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-1 1 B-ylbenzaldehyd-( l E)-oxím, 19 14 4-17 B-metoxy-l 7 a-(metoxyrnetyl)-3-oXoestra-4,9-dién-l 16-ylbenzaldehyd-(lE)-(O-acetyl)oxím a J 956 4-l 7 B-metoxy-l 7 a- (meto 10xymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-llB-yübenzaldehyd-(lE)-O-(etylamino)karbonyloxím (všetko pozri DE 43 32 284) a J 1042 4-17 B-metoXy-17 oz-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-1 l 6-yl)benzaldehyd-(E)-O-(ety 1 tio)karbonyloxím (pozri nemecká patentová prihláška 19809845 ,6).Ďalšie výhodné mezoprogestíny sú 4-17 B-hydroxy-17 a-(etoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-11 B-ylbenzaldehyd-(1 E)-oxím,4-17 B-metoxy-l 7 ot-(etoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-1 lB-ylbenzaldehyd-( l E)-oxirn,4-17 B-hydroxy-l 7 a-(chlórmetyl)-3 -oxoestra-4,9-dién-l lB-ylbenzaldehyd-( l E)-oxím,4-l 7 B-metoxy-l 7 ot-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-11 B-ylbenzaldehyd-(1 E)-(O-metyl)oxim (všetky pozri DE 43 32 283) a 4-17 B-metoxy- l 7 oz-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-l 1 B- y 1 benzaldehyd-(1 E)-O-(fenylan 1 ín 0)karbonyloxim, 4- l 7 B-metoxy- l 7 oL-(metoXyInetyl)-3 -oxoestra-4,9-dién- l 1 B-ylbenzaldehyd-( l E)-propionyloxini,4-17 B-metoxy-l 7 a-(metoxymetyl)-3 -oxoestra-4,9-dién- l lB-ylbenzaldehyd-(1 E)-benzoyoxím (všetky DE 43 32 284).J 867 je opísaný v DE 43 32 283 a .T 900 a 914 sú opísanć v DE 43 32 284, a tiež V zodpovedajúcich patentových prihláškach ako zlúčeniny majúce silnú antiprogestagénnu a v porovnani s RU 486 výrazne redukovanú antiglukokortikoidnú aktivitu. Navyše je uvedené, že tieto zlúčeniny majú (nepriamo) antiestrogénne vlastnosti, čo sa odráža prostredníctvom zníženej maternicovej hmotnosti pri morčatách s prebiehajúcim cyklami.Tieto účinky by sľubovali obzvlášť výhodné pôsobenie na patologicky modifikované tkanivá, v ktorých estrogény stimulujú rast (endometriózne ložiská., myómy a pod.).Opisy týchto prihlášok sa netýkajú použitia nových zlúčenín na hormonálriu substitučnú liečbu.Takisto progestagénna aktivita zlúčenín, ktorá je výhodná pre tu nárokovanú indikáciu HRT, nie je v týchto prihláškaeh vôbec uvedená.Ďalej sa uvedené prihlášky vôbec nezniieňujú o účinnej dávke na použitie na liečenie akéhokoľvek tu uvedeného stavu.Podľa vynálezu sú mezoprogestíny definované ako zlúčeniny, ktoré majú tak agonistickú, ako antagonistickú aktivitu na receptor pre progesterón (PR) in vivo. Ako progestiny a antiprogestíny majú rnezoprogestíny vysokú väzbovú añnitu k PR. Ale v porovnaní buď s progestínmi, alebo antiprogestínmi prejavujú mezoprogestíriy odlišné farmakodynamieké vlastnosti. Prítomnosť progesterónovej agonistickej aktivity mezoprogestinov, meraná vo všeobecne používaných biologických testoch in vivo, predstavuje klúčovú vlastnosť tejto novej skupiny PRM. Táto aktivita ale zostáva nižšia ako aktivita progesterónu v dávke na udržanie plateau krivky závislosti dávky a reakcie. Mezoprogestíny zlyhali pri udržovani tehotenstva pri gravidných hlodavcoch a uskutočnenou variektómiou, ako sú myši a laboratórne potkany.V klasickom biologickom teste, teste podľa McPhaila, ktorý stanovuje progestagénne a antiprogestagénne účinky na králikoch (Seyle H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345 - 346), progesterón dosiahne maximálne McPhail skóre 4 (podľa definície). Liečba mezoprogestínom bez progesterónu ale dosahuje McPhail skóre, ktoré je vyššie, ako skóre pri akejkoľvek dávke RU 486, t. j. nad 0,5 až 1,0, výhodnejšie 2,0 až 3,0, ale je jasne nižší ako 4 v plateau krivke závislosti dávky a reakcie v klinicky relevantných dávkach pre nárokované indikácie (t. j. 0,0 l mg až 30 mg/králik).Kapacita mezoprogestínov antagonizovať funkciu progesterónu je tiež testovaná v McPhai 1 ovom teste s použitím dávky progesterónu, ktorá navodi McPhail skóre v rozmedzí medzi 3 a 4. Mezoprogestin inhibuje účinok progesterónu do významného stupňa, ale maximum inhibície je pod maximom, ktoré sa dá dosiahnuť s RU 486 alebo čistým antiprogestínom (napr. onapristónom).Mezoprogestiny teda stabilizujú funkciu PR na strednom stupni aktivity, čo poskytuje dôvod na nové klinické aplikácie V gynekologickej liečbe. Zodpovedajúci funkčný stav sa nemôže dosiahnut liečbou progestínmi alebo antiprogestínmi.Prehľad obrázkov na výkresochObr. lA, lB zobrazujú účinok PR-modulátorov podobný pôsobeniu progesterónu (obr. IA) a progesterón antoagonistický (obr. lB) na matemicu dospievajúcich králikov inieiovaných estrogénom (test podľa MePhaila).Obr. 2 zobrazuje kumulatívnu početnost abortov do 50. dňa pri morčatách, liečba 43. a 44. deň ťarchavosti s. c. injekciou (/) početriost abortov.Príklad 1 Farmakologické výsledky dokazujú použiteľnosť mezoprogestinov V hormonálnej substitučnej liečbePR antágonistické a agonistické vlastnosti mezoprogestínov boli hodnotené na králikoch iniciovaných estrogénmi v McPhailovom teste podľa Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345 - 346).A) Hodnotenie PR agonistických vlastností mezoprogestínov pri králikoch (pozri obrázok lA)Progestagénna aktivita 1867, 1956, 11042 a RU 486 (rozmedzie dávky 0,003 až 100 mg/králik) bola hodnotená na dospievajúcich králikoch iniciovaných estradiolom po 4 dňoch subkutánnej (s. c.) liečby v neprítomnosti progesterónu. Progestagénny účinok mezoprogestinov bol pozorovaný v dávkach rovnakých alebo vyšších ako 0,03 mg/lcrálik. Progesterón indukoval transformáciu endometria v dávkach rovnakých alebo vyšších ako 0,1 mg s maximálnym účinkom pri l mg/králik (približne McPhail skóre 4). Žiadny z testovaných mezoprogestínov (11042, 1867, 1956) nedosiahol maximálny účinok progesterónu. 1956 mal v tomto teste dvoj fázovú reakciu s maximálnym účinkom na McPhail skóre 1,5 pri dávke 0,3 až l mg/králik.B) Hodnotenie PR antagonistických vlastností mezoprogestinov pri králikoch (pzri obrázok IB)Podobne bola hodnotené antiprogestagénna aktivita 18 67, 1956, 11042 a RU 486 (rozmedzie dávky 0,001 až 100 mg/králik) na dospievajúcich králikoch iniciovaných estradiolom po 4 dňoch subkutánnej (s. c.) liečby v prítomnosti mezoprogestínov a RU 486 bol pozorovaný pri dávke 0,3 - l mg/lçrálik (McPhail index 0 žiadna transformácia, 4 kompletná transformácia). Antiprogestagénna aktivita mezoprogestinov vo vyšších klinicky relevantných dávkach (t. j. 3 až 30 mg/králík) bola nižšia ako dávka RU 486.V modeli s morčatami, ktorý umožňuje dobrú predikciu účinku na človeka, čo sa týka schopností látky vyvolávať potrat (abortivna aktivita) (Elger W., Beier S., Chwalisz K., Fähnrich M., Hasan SH., Henderson D., Neef G., Rohde R. (1986) Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J Steroíd Biochem 256 835 - 845), mezoprogestíny 1867, 1912, 1956, 11042 vyvolávali V dávke až 100 mg/kg/deň maximálnu početnost abortov 230 .Morča je považované za relevantný model tehotenstva a pôrodu u človeka (Elger W., Fähnrich M., Beier S., Ching SS, Chwalisz K. (1987). Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am 1 Obstet Gynecol 157 1065 - 1074, Elger W., Neef G., Beier S., Fähnrich M.,Gründel M., Heermann 1., Malmendier A., Laurent D., Puri CP, Sigh MM, Hasan SH, Becker H. (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. In Puri CP and Van Look PFA (eds),Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New Delhi, pp. 303 - 328, Elger W., Faehnrich M., Beier S., Qing SS, Chwalisz K. (1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Contraception 6 47 - 62, Elger W., Chwalisz K, Faehnrich M., Hasan SH, Laurent D., Beier S., Ottow E., Neef G., Gaeld RE (1990). Studies on labor-Conditioning and laborinducing effects of antiprogesterones in animal model. Ln Garfield RE (eds), Norwell, pp. 153 - 175). Mechanizmus abortu vyvolaného antiprogestínmi pri tomto druhu je začatie pôrodu a konečné vypudenie plodu. Abortívne účinky pri laboratórnych potkanoch počas veľmi raného tehotenstva vyjadrujú skôr inhibičnć účinky na nidáciu ako začiatok maternicových kontrakcií. Štúdie na modeli laboratómych potkanov vedú k nadmemému hodnoteniu potenciálu antiprogestínov ukončiť tehotenstvo u človeka. Na rozdiel od toho v modeli na morčatách bez ohľadu na dávky antiprogestínov je vysoký podiel stále pokračujúcich tehotenstiev, čo je podobné situácii u ľudí (Elger et al., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, uvedené skôr). Okrem toho u ľudí i pri morčatách existuje sihiý synergizmus medzi antiprogestinmi a prostaglandínmi, čo sa týka indukcie pôrodu (pozri uvedené články a Elger W., Beier S. (1983). Prostaglandine und Antigestagene für den Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandins and antigestagens for pregnancy temiination). Nemecký Patent DE 333745012, Van Look P. Bygdeman M. (1989). Antiprogestetional steroids a new dimension in human fertility regulation. Oxford reviews of reproductive medicine ll 2 - 60).Hodnotenie aktivity vyvolávajúcej pôrod (pozri obrázok 2)Gravidné morčatá boli liečené 43. a 44. deň gravidity a pozorované do 50. dňa gestácie. Účinky rôznej liečby sú v tabuľke l a na obrázku 2. Pre tento model je typické, že vypudenie plodu nastáva niekoľko dní po liečbe. Bolo možné pozorovat, že mezoprogestíny mali omnoho nižšiu abortívnu aktivitu V porovnani s RU 486. Zistilo sa nasledujúce poradie abortívnej aktivity RU 486 1956 1867, 1912 11042. Rozdiely vzhľadom na abortívnu aktivitu sa zdajú byt len kvalitatívne. Nie je možné zvýšiť nízku abortívnu aktivitu mezoprogestinov požitim vyšších dávok.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/565

Značky: použitie, hormonálnu, liečbu, výrobu, substitučnú, liečivá, farmaceutických, mezoprogestínov, komponentov

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-287121-pouzitie-mezoprogestinov-ako-farmaceutickych-komponentov-na-vyrobu-lieciva-na-hormonalnu-substitucnu-liecbu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie mezoprogestínov ako farmaceutických komponentov na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu</a>

Podobne patenty