Hydrát 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie

Číslo patentu: 286422

Dátum: 02.09.2008

Autori: Lynch Ian Robert, Choudary Bernadette Marie, Sasse Michael John

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Je opísaný hydrát 5-[4-[2-N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, ktorý obsahuje vodu v rozmedzí od 0,3 do 0,6 molárnych ekvivalentov a poskytuje infračervené spektrum s vrcholmi pri 1757, 1331, 1290, 1211 a 767 cm-1 a/alebo poskytuje Ramanovo spektrum obsahujúce vrcholy pri 1758, 1610, 1394, 1316 a 1289 cm-1, a/alebo poskytuje spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze obsahujúce chemické posuny, a/alebo poskytuje röntgenovú difrakciu prášku (XRPD)
spôsob výroby takejto zlúčeniny, farmaceutický prípravok obsahujúci takúto zlúčeninu a použitie takejto zlúčeniny alebo prípravku v medicíne.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka hydrátu 5-4-2-N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoxybenzyltiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsobu jeho výroby, farmaceutického prípravku s jeho obsahom a jeho použitia v medicíne.Medzinárodná patentová prihláška, č. zverejnenia WO 94/05659 opisuje určite deriváty, ktoré majú hypoglykemický a hypolipidernický účinok, medzi ktoré patrí 5-4-2-N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxybenzyltiazolidín-ZA-díón maleínan (ďalej označený ako zlúčenína (I)).Zlúčenina (I) je opísaná samostatne ako bezvodá forma. Teraz sa zistilo, že zlúčenina (I) existuje v novej hydratovanej forme, ktorá je zvlášť vhodná na výrobu a spracovávanie vo veľkom. Môže byť vyrobená účinným, hospodámym a reprodukovateľným spôsobom vhodným najmä na výrobu vo veľkom meradle.Nový hydrát zlúčeniny má tiež potrebné farmaceutické vlastnosti a najmä sa naznačuje, že je vhodný na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus, ochorení súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácn.Podstatou vynálezu je hydrát 5-4-2-N-metyl-N-(Z-pyridyl)amino)etoxy-benzyltiazolidín-2,4-dión maleínanu, ktorý(ii) poskytuje infračervené spektrum s vrcholrni pri 1757, 1331, 1290, 1211 a 767 cm 1 a/alebo(iii) poskytuje Ramanovo spektrum obsahujúce vrcholy pri 1758, 1610, 1394, 1316 a 1289 cm a/alebo(iv) poskytuje spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze obsahujúce chemické posuny vpodstate, ako je uvedené v tab. I. a/alebo(v) poskytuje röntgenovú difrakciu prášku (XRPD) V podstate, ako je uvedené na obr. 4.Vhodne hydrát obsahuje vodu v rozmedzí od 0,3 do 0,5 molámych ekvivalentov, napr. 0,4 molárnych ekvivalentov.V jednom výhodnom uskutočnení hydrát poskytuje infračervené spektrum v podstate, ako je to uvedené na obr. l.V ďalšom uskutočnení hydrát poskytuje Rarnanovo spektrum v podstate, ako to uvádza obr. 2.V ďalšom uskutočnení hydrát poskytuje spektrum nukleámej magnetickej rezonancie v tuhej fáze v podstate, ako je uvedené na obr. 3.Hydrát môže existovať v určitých dehydratovaných formách, ktoré môžu reverzibilne konvertovať na hydrát po kontakte s vodou alebo vo forme tekutiny alebo vo forme pary. Predkladaný vynález zahŕňa všetky takéto reverzibilne rehydratabilné formy hydrátu.Predkladaný vynález zahŕňa hydrát izolovaný v čistej forme alebo V zmesi s inými látkami, napr. známa bezvodá forma zlúčeniny I, spomenuté reverzibilne rehydratabilné formy alebo ine látky.Preto v jednom uskutočnení sa poskytuje hydrát V izolovanej forme.V ďalšom uskutočnení sa poskytuje hydrát v čistej forme.Ešte v ďalšom uskutočnení sa poskytuje hydrát v kryštalickej forme.Vynález tiež poskytuje spôsob výroby hydrátu, v ktorom sa 5-4-2-N-metyl-N-(2-pyridy 1)arnino)etoxybenzyltiazolidín-2,4-dión maleínan kryštalizuj e z vodného roztoku etanolu, vhodne z denaturovaného etanolu.Vhodne vodný roztok etanolu obsahuje od 2 objemových do 15 objemových vody, napr. 5 až 15 objemových vody, výhodne 7 až 12 objemových vody, výhodne 10 až 12 , napr. 10 .Pri výrobe hydrátu možno použiť aj iné rozpúšťadlá, napr. izopropanol, acetonitril, tetrahydrofurán, metyletylketón, etylacetát alebo kyselinu octovú alebo ich zmesi. Presné množstvo vody použitej V alternatívnych rozpúšťadlách bude závisieť od konkrétne vybraného rozpúšťadla, ale bežne je v rozmedzí od 2 do 15 objemových vody, napr. 3 . Pri niektorých rozpúšťadlách, ako napr. pri etyl-acetáte, môžu hydrát poskytnúť aj také nízke hladiny vody, ako je 1 (preto sa uvádza vhodné rozmedzie 1 až 15 objemových vody vo vhodnom rozpúšťadle). Alternatívne možno hydrát získať lqyštalizáciou z vody obsahujúcej malé množstvo (napr. 2 až 15 objemových) organíckej kyseliny, akou je napr. kyselina octová.Kryštalizácia a akákoľvek rekryštalizácia sa vo všeobecnosti uskutočňuje pri nízkej až izbovej teplote,ako napr. v rozmedzí od 0 °C do 30 °C, napr. 25 °C alternatívne možno kryštalizáciu začať pri zvýšenej tep 10lote, ako napr. v rozmedzí medzi 30 °C a 60 °C, napr. 50 °C a potom sa nechá teplota rozpúšťadla ochladíť na izbovú alebo nižšiu teplom, napr. v rozmedzí medzi 0 °C a 30 °C, napr. 20 °C.Kryštalizáciu možno iniciovať naočkovaním kryštálrni hydrátu, ale toto nie je zásadné. iZlúčenina (I) sa vyrába podľa známych spôsobov, ako sú napr. spôsoby opísané vo WO 94/O 5659. Udaje z WO 94/05659 sú tu uvedene citáciou.Tu použitý výraz prevencia chorobných stavov súvisiacich s diabetom zahŕňa liečbu takých stavov, ako sú inzulínová rezistencia, znížená tolerancia glukózy, hyperinzulinémia a gestačný diabetes.Diabetes mellitus vhodne predstavuje diabetes mellitus typu II.Medzi chorobné stavy súvisiace s diabetom patrí inzulínová rezistencia, najmä získaná inzulínová rezistencia a obezita. Ďalšie stavy súvisiace so samotným diabetes mellitus predstavuje hypertenzia, kardiovaskuláme ochorenie, najmä ateroskleróza, určitě poruchy v príjme potravy, najmä tie, ktoré si vyžadujú regulovanie chutí do jedla a prümu potravín u osôb trpiacich poruchami súvisiacírní s podvýžívou, napr. anorexia nervosa a stavy súvisiace s prejedaním sa, napr. obezita a anorexia bulímia. Medzi ďalšie stavy súvisiace so samotným diabetes mellitus patrí polycystický ovaríálny syndróm a inzulínová rezistencia navodená steroídrní.Medzi komplikácie súvisiace s diabetes mellitus patria ochorenia obličiek, najmä ochorenie obličiek súvisiace so vznikom díabetu typu II vrátane diabetickej nefropatíe, glomerulonefrítídy, glomerulámej sklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a terminálne štádium ochorenia obličiek.Tu použitý termín vodný vo vzťahu k danému rozpúšťadlu alebo zmesi rozpúšťadiel patri rozpúšťadlu,ktoré obsahuje dostatočné množstvo vody, aby vznikol hydrát, t. j. s obsahom 0,3 až 0,6 molámych ekvivaletov vody.Ako bolo spomenuté, zlúčenina podľa vynálezu ma výhodné terapeutícké vlastnosti podľa predkladaného vynálezu možno hydrát použiť ako účinnú terapeutickú látku.Podrobnejšie, predkladaný vynález poskytuje hydrát na použite pri liečbe a/alebo prevencii diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácii.Hydrát možno podávať per se alebo výhodne ako farmaceutický prípravok obsahujúci ešte farmaceuticky prijateľný nosič. Úprava hydrátu do prípravku a jeho dávkovania sú všeobecne také, ako je opísané pre zlúčeninu (l) v Medzíríárodnej patentovej príhláške, č. zverejnenia WO 94/05659.Podľa toho predkladaný vynález poskytuje aj farmaceutický prípravok obsahujúci hydrát a jeho farmaceuticky prijateľný nosič.Hydrát sa normálne podáva v jednodávkovej fonne.Účimrá látka sa môže podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom podávania, ale zvyčajné formy predstavujú perorálne a parenterálne podávanie. Na takéto použitie sa zlúčenina zvyčajne používa vo forme faunaceutického prípravku V spojení s farmaceuticky prijateľným nosičom, riedídlom a/alebo pomocnou látkou,ale presná forma prípravku bude samozrejme závisiet od spôsobu podávania.Prípravky sa vyrábajú zmiešavaním a sú vhodné na perorálne, parenterálne alebo povrchové podávanie a samy osebe môžu byt vo forme tabliet, kapsúl, perorálnych tekutých prípravkov, práškov, granúl, lozengov,pastílíek, rozpustných práškov, inj ekčných a infúznych roztokov alebo suspenzíi, čapíkov a trans-dermálnych aplikácii.Perorálne podávateľné prípravky sú výhodné, najmä tvarované perorálne prípravky, keďže sú vo všeobecnosti pohodlnejšie z hľadiska užívania.Tablety a kapsuly na perorálne podávanie sú zvyčajne v jednodávkovej fonne a môžu obsahujú bežné pomocné látky, ako sú väzbové činidlá, plnivá, riedídlá, tabletovacie činídlá, lubrikanty, dezintegračné činidlá, farbivá, ochucovacie činidlá a zvlhčovadlá.Tablety môžu byť obaľované spôsobmi v oblasti dobre známymi.Medzi vhodné plnivá patn celulóza, manitol, laktóza a iné podobné činidlá. Medzi vhodné dezintegračné činidlá patrí škrob, polyvinylpyrolidón, deriváty škrobu ako napr. sodná soľ glykolátu škrobu. Medzi vhodné lubrikanty patrí napr. stearan horečnatý. Medzi vhodné fannaceutícky prijateľné zvlhčovadlá patri laurylsulfat sodný.Tuhé perorálne prípravky možno vyrobit bežnými spôsobmi miešania, plnenia, o tabletovanía, a pod. Ak sa to vyžaduj e, možno použit opakovane zmiešavacie spôsoby, aby sa účinná látka rozdelíla v tých prípravkoch, kde je použité veľké množstvo plniv. Takéto spôsoby sú samozrejme bežné.Tekuté perorálne prípravky, môžu byť napr. vo forme vodných alebo olejových suspenzíi, roztokov,emulzíí, sirupov alebo nálevov, alebo môžu byť v podobe suchého produktu, ktorý možno pred použitím rozpustiť vo vode alebo v inom vhodnom rozpúšťadle. Takéto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné aditíva,ako suspendačné činídlá, napr. sorbítol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky emulgačné činidlá, napr. lecitín, sorbitan monooleát alebo akácia bezvodé vehikulá (ktorými môžu byť jedlé oleje), napr. mandľový olej, frakcíonovaný kokosový olej, olejovité estery, ako sú estery glycerínu, propylénglykol, alebo etylalkohol konzervačné látky, napr. metyl alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová a ak sa to požaduje bežné ochucovacie a farbiace činidlá.Parenterálne tekuté prípravky v jednodávkovej forme, obsahujú účinnú látku a sterilné vehikulum. Zlúčenina môže byt v závislosti od vehikula a koncentrácie suspendovaná alebo rozpustená. Parenterálne prípravky sa bežne vyrábajú rozpustením účinnej látky vo vehikule a sterilizáciou ñltráciou pred naplnením do vhodných liekoviek alebo ampúl a uzavretím viečkom.Výhodne možno vo vehikule rozpustiť ďalšie látky, ako sú lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufrovacie činidlá. Na zvýšenie stability možno prípravok po naplnení do liekovky zmraziť a vodu možno odstránit vo vákuu.Parenterálne suspenzie sa vyrábajú v podstate tým istým spôsobom s výnimkou toho, že účinná látka sa suspenduje vo vehikule, namiesto rozpúšťania a sterilizáciou etylćnoxidom, pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne sa v prípravku nachádza povrchovo aktívna látka alebo zvlhčovadlo, aby sa uľahčila rovnomerná distribúcia zlúčeniny, Okrem toho takéto prípravky môžu obsahovat ďalšie účinné látky, ako sú antihypertenzívne agensy a diuretiká.Je bežnou praxou, aby prípravky mali priložený príbalový leták s návodom na užívanie v medicínskej liečbe.Tu použitý výraz farmaceutický prijateľný platí na použitie zlúčenín, prípravkov alebo zložiek tak v humánnej, ako aj veterinámej medicíne napr. výraz farmaceuticky prijateľné soľ zahŕňa veterináme prijateľnú soľ.Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečby a/alebo prevencie diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií v humánnej alebo veterinámej medicíne, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie účinného netoxického množstva hydrátu človekovi alebo inému cicavcovi s indikáciou takejto liečby.Prijateľne sa účinná látka môže podávať ako farmaceutický prípravok definovaný skôr a toto tvorí zvláštny aspekt predkladaného vynálezu.Pri liečbe a/alebo prevencii diabetes mellitus, stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií sa hydrát užíva v dávkach, ktoré boli uvedené.Na liečbu a/alebo prevenciu u iných nehurnánnych cicavcov platia podobné dávkovacie schémy.Ďalej vynález poskytuje použitie hydrátu na výrobu liečiva na liečbu a/alebo prevenciu diabetes mellitus,stavov súvisiacich s diabetes mellitus a určitých jeho komplikácií.Pri zlúčeninách podľa vynálezu sa v spomenutých dávkových rozmedziach nezistili žiadne toxické účinky.Nasledovné príklady slúžia na ilustráciu vynálezu, v nijakom zmysle však nie sú limitujúce.Prehľad obrázkov na výkresochNa obr. 1 je znázomené infračervené spektrum hydrátu.Na obr. 2 je znázornená Ramanovo spektrum hydrátu.Na obr. 3 je znázomené spektrum nukleárnej magnetickej rezonancie v tuhej fáze hydrátu. Na obr. 4 je znázomená röntgenová difrakcia prášku (XRPD) hydrátu.5-4-2-N-Metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxybenzyltiazolidín-ZA-dión ako voľná báza (6,0 g) a soľ kyseliny rnaleínovej (2,1 g,) sa zohrievali v denaturovanom etanole (60 ml) na 60 °C s obsahom ďalšej vody(6,1 ml, t. j. celkový podiel vody približne 10 objemových) a miešali sa pri tejto teplote 30 min., počas ktorých vznikol roztok. Roztok sa preñltroval, opätovne sa zohrial na 55 °C a potom sa ochladil na 20 až 25 °C a miešal sa 18 hodín. Produkt sa preñltroval a vysušil sa vo vákuu pri 50 °C, aby vznikla hlavna zlúčenina (4,62 g, 58 ).Charakteristické údaje Pre hydrát z príkladu 2 sa získali nasledovne charakteristiky.A) obsah vody Obsah vody sa stanovil na 1,55 hmotn. (0,41 molárnych ekvivalentov) použitím Karl Fischcrovho prí stroja.Infračervené absorpčné spektrum anorganickej olej ovitej dísperzie novej formy sa získalo s použitím Nicolet 710 FT-IR spektrometra pri 2 cm rozlíšení. Údaje sa zachytávali v l cm intervaloch. Získané spektrumje uvedene na obr. 1. Vrcholové pozície 3574, 3458, 3377, 3129, 2776, 1757, 1743, 1708,l 691, 1640,1620, 1585, 1542, 1512, 1414, 1350, 1331, 1306, 1290, 1249, 1238, 1211, 1183, 1163, 1143, 1107, 1078,10613, 1031, 1002, 974, 954, 927, 902, 865, 836, 830, 817, 809, 767, 735, 717, 663, 616, 585, 558, 520 a 508 cm .Ramanovo spektrum hydrátu sa zaznamenalo zo vzorky v sklenenej skúmavke s použitím Perkin-Elmer 2000 R FT-Ramanovho spektometra pri 4 cm rozlíšení a je znázomené na obr. 2 (1800 až 200 cm 1). Excitácia sa dosiahla použitím Nd YAG lasera (1064 mn) s výkonom 500 mW. Dáta sa zaznamenávali v 1 cm 1 intervaloch. Vrcholové pozície sú nasledovné 1758, 1743, 1703, 1610, 1586, 1544, 1468, 1435, 1394, 1330,1316, 1289, 1265,1238, 1026, 1185, 1148, 1095, 1032, 1003, 976, 923, 903, 843, 825, 780, 741, 722, 664,637, 606, 526, 471, 403, 331 a 293 cm 1.90,55 MHz C-CP-MAS NMR spektrum pre hydrát je znázornená na obr. 3. Chemické posuny sú uvedené v tabuľke I. Dáta sa zaznamenávali pri izbovej teplote a 10 kHz spinovej frekvencii, s minimálnym predchádzajúcim rozotrením vzorky s použitím Bruker AMX 360 WB spektrometra, s 1,6 ms skríženou polarízáciou časom opakovania 15 s. Chemické posuny sa vzťahovali na vlastnú rezonanciu tuhćho adamantánu(38, 4 ppm vo vzťahu k tetrametylsilánu) a sú považované za presné v rozmedzí /- 0,5 ppm. Vrcholy neboli zaznamenané.Tabuľka I 3 c chemické posuny hydrátu Chemický posun (ppm)E) Röntgenová difrakcia prášku (XRPD)XRPD známky hydrátu sú uvedené na obr. 4 a sumár XRPD uhlov a vypočítaná charakteristika parametrov kryštálovej mriežky hydrátu je uvedená v tab. II.Na generovanie spektra bol použitý PW 1710 röntgenový difraktometer (Cu röntgenový zdroj) s použitím nasledovných akvizičných podmienok Anóda elektrónky CuNapätie generátora 40 kV Prúd generátora 30 mA Východiskový uhol 3,5 29 Konečný uhol 35,0 29 Veľkosť kroku 0,02 Doba kroku 4,555 s Tabuľka II Röntgenové difrakčné uhly prášku a vypočítaná charakteristika parametrov kryštálovej mriežky hydrátu Difrakčný uhol Parameter kryštálovej mriežky

MPK / Značky

MPK: A61K 31/4427, A61P 3/00, C07D 417/00

Značky: 5-[4-[2-(n-metyl-n-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión, použitie, farmaceutický, prípravok, spôsob, hydrát, obsahom, výroby, maleínanu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-286422-hydrat-5-4-2-n-metyl-n-2-pyridylaminoetoxybenzyltiazolidin-24-dion-maleinanu-sposob-jeho-vyroby-farmaceuticky-pripravok-s-jeho-obsahom-a-jeho-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Hydrát 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión maleínanu, spôsob jeho výroby, farmaceutický prípravok s jeho obsahom a jeho použitie</a>

Podobne patenty