Použitie dexmedetomidínu na výrobu liečiva

Číslo patentu: 286160

Dátum: 31.03.2008

Autori: Bachand Romeo, Aantaa Riku, Heinonen Esa

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie dexmedetomidínu alebo jeho farmaceuticky vhodnej soli na výrobu liečiva na sedáciu kriticky chorého pacienta, ktorému je poskytovaná intenzívna starostlivosť, pričom pacient zostáva prebuditeľný a orientovaný.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka použitia dexmedetomidínu alebo jeho farrnaceuticky vhodnej soli na sedáciu na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS). Okrem vlastnej sedácie pacienta na JIS slovo sedácia zahŕňa tiež liečenie stavov, ktoré narušujú pacientov komfort, ako je bolesť a úzkosť. Pod pojmom jednotka intenzívnej starostlivosti sa rozumie akékoľvek usporiadanie poskytujúce intenzívnu starostlivosť. Vynález sa teda týka spôsobu sedácie pacientov na JIS podávaním dexmedetomidínu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli. Vynález sa najmä týka spôsobu sedácie pacientov na JIS podávaním dexmetornidinu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, ked je dexrnedetomídín v podstate jediné účinne činidlo alebo jediné účinné činídlo podávané na tento účel. Ďalej sa vynález týka použitia dexmedetomidínu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na sedaciu na jednotke intenzívnej starostlivosti.Doteraj ší stav technikyPacienti zotavujúci sa po príhode kritického ochorenia uviedli faktory, ktoré ich podľa ich názoru najviacej zaťažovali pri pobyte na JIS (Gibbons, C. R. et al., Clin. Intensive Care 4 (1993), 222 až 225). Najčastejšou nepríjemnou spomienkou je úzkosť, bolesť, únava, slabosť, smäd, prítomnosť rôznych katétrov a doprovodné procedúry, ako je fyzioterapia. Cieľom sedácie na JIS je zaistenie, aby sa pacient cítil pohodlne a uvoľnene a aby znášal nepríj emne procedúry, ako je zavedenie iv-cievok alebo iných katétrov, ale aby ho bolo stále možné priviesť do bdelého stavu.V súčasnosti neexistuje žiadny univerzálne prijatý režim sedácie pre pacientov s kritickým ochorením. Títo pacienti teda počas pobytu na JIP dostávajú rôzne liečivá, často rôzne liečivá súbežne. Najzvyčajnejšie používané činidlá sa podávajú s cieľom dosiahnut pacientov komfort. Rôzne liečivá sa podávajú, aby sa pri nepríjemných procedúrach dosiahla anxiolýza (benzodiazepíny), amnézia (benzodiazepíny), analgézia (opioidy), antidepresia a (antidepresíva/benzodiazepíny), myorelaxácia, spánku (barbituráty, benzodiazepíny, propofol) a anestézia (propofol, barbituráty, prchavé anestetiká). Tieto činidlá sa v súvislosti so sedáciou na JIP súlnnne označujú ako sedatíva, aj ked sedacia tiež zahŕňa liečenie stavov, ktoré narušujú pacientov komfort, ako je bolest a úzkosť, a rad z uvedených liečiv okrem kontextu so sedáciou na JIS sa za sedatíva nepovažuje.V súčasnosti dostupné sedatívne činidlá sú spojené s takými nežiaducimi účinkami, ako je prolongovaná sedacia alebo nadmemá sedacia (propofol a najmä zlé metabolizéry typu midazolamu), predĺžené odvykaníe(midazolam), respiračná depresia (benzodiazepíny, propofol a opioidy), hypotenzia (bolus propofolu), bradykardia, ileus alebo znížená gastrointestinálna motilita (opioidy), imunosupresia (prchavé anestetiká a oxid dusný), poškodenie funkcie obličiek, hepatotoxicita (barbituráty), tolerancia (midazolam, propofol), hyperlipidémia (propofol), vzrast infekcií (propofol), strata orientácie a kooperácie (midazolam, opioídy a propofol) a potenciálny abusus (midazolam, opioidy a propofol).Navyše k nežiaducim účinkom jednotlivých sedatív, môže ku škodlivým účinkom dochádzať pri kombináciách týchto činidiel (polyrnedikácii). Činidlá napríklad môžu pôsobiť synergicky, čo sa nedá predvídať ich toxicita môže byť aditivna a farmakokinetika každého z činidiel sa môže zmeniť nepredvídateľným spôsobom. Okrem toho s použitím viacej ako jedného činidlá rastie pravdepodobnosť výskytu alergických reakcií. Nežiaduce účinky môžu tiež vyžadovať použitie ďalších činidiel na ich liečenie, a tieto prídavné činidlá samotné o sebe rovnako môžu mať škodlivé účinky.Prednostná hladina sedácie u pacientov s kritickým ochorením sa v posledných niekoľkých rokoch pozoruhodne zmenila. Väčšina lekárov intenzívnej starostlivosti na JIS dáva prednosť tomu, aby pacienti spali, ale boli ľahko zobuditeľní, a hladina sedácie sa teraz prispôsobuje potrebám jednotlivého pacienta. Myorelaxanty sa počas intenzívnej starostlivosti používajú zriedka. Pretože je u tejto vysoko ohrozenej populácie pacientov tiež potrebná kardiovaskuláma stabilita, je pre zodpovedajúcu hemodynamickú kontrolu treba často používať hemodynamicky aktívne činidlá napriek dostatočnej sedácíi.Agonisty alfaz-adrenoceptora sú vzhľadom na svoje sympatolytické, sedatívne, anestetické a hemodynamickć stabilizujúce účinky V súčasnosti hodnotené vo všeobecnej anestetickej praxi. Tryba et al. diskutuje užitočnost alfaz-agonistov v situáciách, keď sú na JIS ošetrovaní pacienti s abstinenčnými symptómami (Tryba et al., Drugs 45 (3), 1993, 338 až 352). Jediným uvádzaným alfaz-agonistom, ktorý sa použil spolu s opiodmi, benzodiazepínami, ketaminom a neuroleptikami, je klonidín. Tryba et al., usudzuje, že klonidín môže byť u pacientov s abstinenčnými symptómami na JIS užitočný, ale iba stručne uvádza použitie klonidínu na sedaciu na JIS. Okrem toho, Tryba et al., uvádzajú klonidín iba ako doplnok iných sedatív na sedáciu na JIS.Podľa Tryba et al. je použitie klonidínu pri sedácii pacientov v kritickom stave obmedzené, Vzhľadom na jeho nepredvídateľné hemodynamicke účinky, t. j. bradykardii a hypotenzíi, takže musí byť titrovaný pre každého jednotlivćho pacienta. O dlhodobom liečení pacientov s kritickým ochorením klonidínom sa uvádza,že je spojené s takými rebound efektmi, ako je tachykardia a hypertenzia.V súčasnosti sa alfaz-agonistov samotných pri sedácii na JIS nepoužíva. Zvyčajne sa tieto nepoužívajú dokonca ani spolu s inými sedatívnyrni činidlarni. Na použitie pri sedácii na JIS bol hodnotený iba klonidín, a to iba spolu s opioidarni, benzodiazepínami, ketaminom a neuroleptikami. Podľa najlepšieho vedomia prihlasovateľov podávanie klonidinu ako v podstate jediné účinne činidlo alebo jediné účinné činidlo na účely sedácie pacientov na JIS nebolo dosiaľ opísané.Ideálne sedativne činidlo pre pacientov s kritickým ochorením by malo umožniť sedáciu pri ľahko stanoviteľných dávkach a ľahkú zobuditeľnost spolu s hemodynamickými stabilizujúcimi účinkami. Ďalej by malo mat anxiolyticke a analgetické účinky bez nausey, vracania (dávenia) a triašky. Nemalo by vyvolávať respiračnú depresiu. Prednosme by sa ideálne sedatívne činidlo malo pri sedácii na JIS používať samotné, čo by umožnilo vyhnúť sa nebezpečiarn plynúcim z polymedikácie.Dexmedetomidín je opísaný V US patente č. 4 910 214 ako agonista alfaz-receptora pre všeobecnú sedáciu/analgéziu a liečenie hypertenzie alebo úzkosti. V US patente č. 5 344 840 je diskutované perioperativne použitie dexmedetomidínu a v US patente 5 091 402 jeho epidurálne použitie. V US patente č. 5 304 569 je opisané použitie dexmedetomidínu pri glaukóme a v US patente 5 712 301 jeho použitie na prevenciu neurodegenerácie vyvolanej konzumáciou etanolu.Medetomídin, čo je racernícká zmes dexmedetomidínu a levomedetornidinu, je známy ako selektívny a účinný alfa -agonista a bol opísaný v US patente č. 4 544 664 ako antihypertenzivne činidlo a v US patente č. 4 670 455 ako veterinárne sedativne analgetické činidlo.V US patentoch č. 4 544 664 a 4 910 214 sú opísané parenterálne, intravenózne a perorálne spôsoby podávania. US patent č. 4 670 455 opisuje intramuskuláme a intravenózne podávanie. US patenty č. 5 124 157 a 5 217 718 opisujú spôsob a zariadenie na podávanie dexmedetomidínu cez pokožku. V US patente č. 5 712 301 sa uvádza, že dexmedetomidín môže byť podávaný transmukozálne.Všetky uvedené dokumenty sú tu citovanć ako náhrada za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu.Neočakávane sa zistilo, že dexmedetomidín alebo jeho farrnaceuticky vhodná sol sú ideálnym sedatívnym činidlom na podávanie pacientom na JIS s cieľom dosiahnuť ich komfort.Predmetom vynálezu je použitie dexmedetomidínu alebo jeho farrnaceuticky vhodnej soli na výrobu liečiva na sedáciu kriticky chorého pacienta, ktorému je poskytovaná intenzívna starostlivosť, pričom pacient zostáva prebuditeľný a orientovaný.Liečivo vyrobene s použitím vynálezu sa na sedáciu môže podávať samotné, teda žiadne ďalšie sedativne činidlá nie sú potrebné.Ďalšie predmety a výhody tohto vynálezu, sú sčasti uvedené v nadväzujúcom opise a sčasti budú zrejme z opisu či sa dá tieto zistiť pri uskutočnení tohto vynálezu.Je treba spomenúť, že spôsob sedácie pacientov na JIS zahŕňa všetky potencionálne použitia dexmedetomidínu a jeho farmaceutický vhodnej soli na IIS, ako sú všetky použitia odvodené od jeho aktivity ako alfa-agonisty, napriklad ako hypotenzívneho činidla, anxiolytika, analgetika, sedativa a pod.Pod pojmom ,jednotka intenzívnej starostlivosti sa chápe akékoľvek usporiadanie, ktoré poskytuje intenzívnu starostlivosť. Do rozsahu pojmu pacient patria tak ľudia, ako aj zvieratá. Zo zvierat sú prednostnýmj pacientmi cicavce, najmä psi, mačky, kone alebo hovädzí dobytok.Kvalita sedácie na JIS dosiahnutá podávaním dexmedetomidínu je jedinečná. Pacient utíšený dexmedetomidinom alebo jeho farmaceutický vhodnou soľou sa dá zobudiť, a je orientovaný, čo uľahčuje jeho liečenie. Pacienti sa dajú zobudiť, a sú schopní odpovedať na otázky. Uvedomujú si situáciu, ale nie sú úzkostlivi a dobre znášajú endotracheálnu trubicu. V prípade, že je nutná alebo žiaduca hlbšia hladina sedácie, dá sa na pacienta ľahko previesť zvýšením dávky dexmedetomidínu. Dexmedetomidín nevykazuje škodlivé účinky,aké sú spojené s inými sedativnymi činidlami, ako je respiračná depresia, nausea, predĺžená sedácia, ileus alebo znížená gastrointestinálna motilita či imunosupresia. Neprítomnosť respiračnej depresie by mala umožniť používať dexmedetomidín tiež pre neventilovaných pacientov s kritickou chorobou, ktorí potrebujú sedaciu, anxiolýzu, analgéziu a hemodynamickú stabilitu, ale musia ostať orientovani a ľahko zobuditeľní.Okrem toho ide o látku rozpustnú vo vode, ktorá teda nezvyšuje lipidovú záťaž u dlhodobo tlmených pacientov. Podávaním dexmedetomidínu alebo jeho farmaceuticky vhodnej soli pacientovi na JIS sa dá dosiahnuť predvídateľná farmakologická odpoveď.Dexmedetomidin alebo jeho farmaceutický vhodná soľ sa dá podávať perorálne, transmukozálne, transdemiálne, intravenózne alebo intramuskulárne. Odbomíkovi v tomto obore budú známe dávky a dávkovacie formy vhodné na spôsob podľa tohto vynálezu. Presné množstvo liečiva podávané podľa tohto vynálezu závisí od radu faktorov, ako je celkový stav pacienta, stav, ktorý má byt liečený, požadovaný čas používania,spôsob podávania, druh cicavca a pod. Dávkové rozpätie dexmedetomidinu sa dá opísať ako cieľová koncentrácia v plazme. Koncentrácia v plazme, o ktorej sa predpokladá, že umožní sedaciu u populácie pacientov na JIS kolíše v rozpätí 0,1 až 2 g/ml v závislosti od požadovanej hladiny sedácie a celkového stavu pacienta. Tieto koncentrácie v plazme je možné dosiahnut pri intravenóznom podávaní s použitím bolu a udržovať ju stálou infúziou. Napriklad dávka pre bolus, ktorým sa dosiahne vyššia uvedená koncentrácia v plazme u človeka, je v rozpätí asi 0,2 až 2 g/kg, prednostne asi 0,5 až 2 g/kg, a výhodnejšie je 1,0 plg/kg a má sa podávať v priebehu asi 10 minút alebo pomalšie. Po podani bolu nasleduje udržiavacia dávka 0,1 až 2,0 g/kg/h,prednostne asi 0,2 až 0,7 Lg/kg/h a výhodnejšie asi 0,4 až 0,7 g/kg/h. Doba, počas ktorej sa dexmedetomidin alebo jeho farmaceutický vhodná soľ podáva, závisí od požadovanej doby použitia.Dexmedetomidín môže byt vo forme voľnej báze alebo adičnej soli s kyselinou. Ako príklady takýchto adičných solí s kyselinami, ktore je možné pripraviť, možno uviest soli vznikajúce anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodikovou, kyselinou sirovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforcčnou a pod., a organickými kyselinami, ako kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou glykolovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jablčnou, kyselinou malinovou, kyselinou jantárovou, kyselinou maleínovou, kyselinou fujarovou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzolovou, kyselinou jantárovou, kyselinou mandľovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfonovou, kyselinou salicylovou a pod.Prehľad obrázkov na výkreseNa obr. je znázomené dávkovacie obdobie z fáze III dexmedetomidínovej štúdie opísanej v príklade 3,prípad č. 13. Prerušovaná čiara predstavuje fluktuáciu Ramsayovho sedačného skóre a plná čiara znázorňuje nastavenie dávky dexmedetomidínu. Ramsayova stupnica bola vyvinutá na stanovenie sedacie u experimentálnych subjektov. V tomto systéme sa hladina bdelosti hodnotí na stupnici l až 6 (Ramsayovo sedačné skóre) na základe progresívneho úbytku reaktivity na stimuly v rozpätí od stimulov sluchových až po veľmi bolestivé.Pacient reaguje na pokynyPacient spí, ale rýchlo reaguje na ľahké poklopanie na glabellu alebo hlasitý sluchový stimulPacient spí, pomaly reaguje na ľahké poklopanie na glabellu alebo hlasitý sluchový stimulVynález je bližšie obj asnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.Príklad 1 Účinnosť, bezpečnosť a titrovateľnosť dexmedetomidínu bola skúšaná u postoperačných pacientov s by pass stepami koronámej artérie (CABG) vyžadujúcich sedáciu na JIS. Pacienti boli intubovani počas 8 až 24 hodín. Všetkým pacientom bol počas l hodiny po príjme na JIS podaný dexmedetomidín a infúzia dexmedetomidínu pokračovala až do doby 6 hodin po extubácii. Dexmedetomidín bol použitý vo forme hydrochloridovej soli (100 ug/ml, báza) v 0,9 roztoku chloridu sodného a bol podávaný ako dvojfázová infúzia (uvádzacia dávka a potom udržiavacia infúzia) s použitím štandardnej infúznej pumpy a súprav na intravenózne podávanie.Bolo vybratých 12 pacientov, ktorí boli rozdelení do dvoch skupín. Prvým 6 pacientom bola podávaná uvádzacía dávka 6 g/kg/h dexmedetomidínu počas 10 minút a potom udržiavacia infúzia 0,2 g/kg/h. Ostatným 6 pacientom bola najprv podávané uvádzacia dávka 6,0 g/kg/h dexmedetomidínu počas 10 minút a potom udržiavacia infúzia 0,4 g/kg/h. Rýchlosť infúzie u obidvoch skupín bola udržiavaná v rozpätí od 0,2 do 0,7 g/kg/h. Potom, čo sa klinické účinky sedácie prejavia (v priebehu asi 15 až 30 minút), dá sa rýchlosť udržiavacej infúzie nastaviť zvyšovaním o 0,1 g/kg/h alebo vyššie, aby sa dosiahlo skóre Ramsayovej sedačnej stupnice 3 alebo vyššie (pozri vyššie) a toto skóre sa udržalo.Počas skúšky sa zaznamenávajú základne životné funkcie, škodlivé účinky a sedačné skóre. Pacientom počas podávania dexmedetomidínu nebolo podávané žiadne z nasledujúcich liečiv sedatívne činidlá, neuromuskuláme blokujúce činidlá s výnimkou zavedenia endotracheálnej trubice, epidurálne alebo lumbálne analgetickć/anestetické činidlá. Dvom pacientom bol z dôvodu bolesti podaný morfín. .leden pacient mal dve závažné príhody zlyhanie obehu a infarkt myokardu. Tento infarkt vzhľadom na neúplnú revaskularizáciu viedol k smrti 13 dní po ukončení infúzie študovaného liečiva. Infarkt myokardu mal iba malý alebo nemal žiadny časový vzťah k dexmedetomidínu. Neúplna revaskularizácia je v skutočnosti najzvyčajnejšou nepriaznivou príhodou po operácii CABG a niekedy vedie k smrti.Krvný tlak a srdcová frekvencia boli počas podávania dexmedetomidínu znížené, čo značí stabilnejšie a predvídateľnej šie hemodynamické parametre bez nutnosti farmakologickej íntervencie s cieľom liečiť vysoký krvný tlak alebo srdcovú frekvenciu napriklad beta-blokátorrni, alebo s cieľom prehlbiť sedáciu/anxiolýzy s použitím benzodiazepínov alebo propofolu. Záverom sa dá povedať, že pacienti boli účelovo utlmení, boli hemodynamicky stabilní a bolo možné ich ľahko zobudiť, a skontrolovať ich subjektívnu pohodu s použitím iba jediného liečiva, dexmedetomidínu.Tento príklad ukazuje, že dexmedetomidín je ideálne činidlo na sedáciu pacientov na JIS, čím sa docieli jedinečnej kvality sedácie a pacientovho komfortu.Na účel stanovenia účinnosti, bezpečnosti a titrovateľnosti dexmedetomidínu u mechanicky ventilovaných pacientov vyžadujúcich sedáciu na JIS sa uskutoční dvojito slepá, randornizovaná skúška kontrolovateľná placebom. Skúška sa uskutoční na pacientoch po operácii CABG vyžadujúcich sedáciu na JIS. Pre účasť na skúške prichádzalo do úvahy 20 dospelých pacientov po operácii CABG, ktorí potrebovali mechanickú ventiláciu na JIS a splnili výberové kritériá pre skúšku.Výberové kritéria boli tieto Pacienti potrebovali sedáciu z dôvodov mechanickej ventilácie minimálne počas 8 hodín po operácii a potom sedáciu počas 6 hodín po extubácii. Pre vyhodnotenie skúšky pacienti nemuseli byť intubovani dlhšie ako 24 hodín. Pacientom bol počas skúšky podaný iba morñn na zvládnutie bolesti, a ďalej už žiadne z nasledujúcich liečiv sedatívne činidlá odlišné od midazolamu, ncuromuskuláme blokujúce činidlá s výnimkou pri zavádzaní endotracheálnej trubice, epidurálne alebo lumbálne analgetické/anestetické činidlá.Bezpečnosť bola hodnotená na základe monitorovania nepriaznivých javov, monitorovania srdcovej činnosti, laboratórnych testov, sledovania životných funkcií, saturácie kyslíkom a súbežnej medikácie.Dvanástim náhodne označeným pacientom bol podaný či dexmedetomidin alebo placebo s poistným ošetrením midazolamom na účely sedácie, podľa klinickej indikácie. Pacienti náhodne vybratí na podanie dexmedetomidínu dostalil 0 minútovú uvádzaciu dávku 6,0 g/kg/h a potom počiatočnú udržiavaciu infúziu. Rýchlosť udržiavacej infúzie bola 0,4 g/kg/h. Rýchlosť udržiavacej infúzie sa dala titrovať v prirastkoch o 0,1 iig/kg/h, aby sa dosiahlo Rarnsayovho sedačného skóre 3 alebo vyššieho a táto hodnota sa udržala. Rozpätíe pre udržiavaciu infúziu sa udržiavalo medzi 0,2 a 0,7 g/kg/h. Podávanie dexmedetomidínu začalo počas 1 hodiny po príjme na JIS a pokračovalo počas 6 hodín po extubácii. Dexmedetomidin bol podávaný vo forme hydrochloridovej soli (100 g/ml, báza) v 0,9 roztoku chloridu sodného s použitím štandardnej infúznej pumpy a súprav na intravenózne podávanie. Placebo bol 0,9 roztok chloridu sodného, ktorý bol podávaný rovnakým spôsobom ako dexmedetomidin.Šesť pacientov, ktorým bol podaný dexmedetomidín, ostalo zodpovedajúeim spôsobom utlmených a nebolo potrebné im podať žiadny midazolam. Oproti tomu piatim zo šiestich pacientov ošetrených placebom bolo nutné midazolam podať, aby sa dosiahla dostatočná hladina sedácie (Ramsayovo sedačné skóre 23)(celková stredná hodnota midazolamu mg/kg/h stredná chyba 0,018 l 0,005). Tento rozdiel medzi dvomi ošetrovanými skupinami v strednej celkovej dávke midazolamu podanej počas skúšky je štatisticky významný (p 0,010). Celková hladina sedácie bola u obidvoch skupín zrovnateľná, ale podanie dexmedetomidínu viedlo ku stabilnému Ramsayovmu sedačnému skóre charakterizovanému minimálnou variabílitou V čase, na rozdiel od intermitentnej sedácie (Ramsayovo sedačnć skóre 23) a nepokoja (Ramsayovo sedačné skóre l) u pacientov ošetrených placebom.Dexmedetomidín u tejto skupiny pacientov tiež preukázal analgetické vlastnosti, merané ako celková dávka morfínu podaná v priebehu skúšky. Podanie morfínu z dôvodov zvládnutia bolesti potreboval jeden zo šiestich pacientov ošetrených dexmedetomjdínorn, zatiaľ kým u pacientov ošetrených placebom to bolo päť

MPK / Značky

MPK: A61P 25/00, A61K 31/4164, A61P 43/00, A61K 31/00

Značky: výrobu, liečivá, dexmedetomidínu, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-286160-pouzitie-dexmedetomidinu-na-vyrobu-lieciva.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie dexmedetomidínu na výrobu liečiva</a>

Podobne patenty