Použitie bronchodilatátora a sulfátovaného polysacharidu na zabránenie tolerancie na bronchodilatátory

Číslo patentu: 285150

Dátum: 19.06.2006

Autor: Ahmed Tahir

Je ešte 3 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa použitie terapeuticky účinného množstva bronchodilatátora a sulfátovaného polysacharidu, kde sulfátovaný polysacharid je heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) alebo heparín s ultranízkou molekulovou hmotnosťou (ULMWH), na prípravu farmaceutického prípravku na zabránenie tolerancie na bronchodilatátor u cicavca.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka použitia bronchodilatátora a sulfátovaného polysacharidu na prípravu farmaceutického prípravku. Predložený vynález zahŕňa použitie bronchodilatátora a sulfátovaného polysacharidu na prípravu farmaceutického prípravku na zabránenie tolerancie na bronchodilatátory.Viac ako päťdesiat miliónov ľudí v Spojených štátoch amerických trpí astmou a príbuznými zápalovými ochoreniami pľúc. Počet osôb s astmou sa zvyšuje tak v Spojených štátoch amerických, ako i celosvetovo. Chorobnosť spojená s astmou predstavuje významný medicínsky stav. Astma je najčastejším chronickým ochorením v detstve a hlavou príčinou neprítomnosti v škole. Výsledkom astmy je podľa odhadu 27 miliónov návštev u pacientov, 6 miliónov zameškaných pracovných dní a 90,5 miliónov dní obmedzenej aktivity do roka. Okrem tejto chorobnosti, miera úmrtnosti z dôvodu astmy sa celosvetovo zvyšuje. Navyše,astmatické reakcie sú narastúcim problémom pri zvieratách. Predovšetkým priemysel konských dostihov je ovplyvnený tým, že kone trpia astrnatickými reakciami (pre všeobecný prehľad astmy pozri Sheffer a kol., The National Asthma Education Program Expert panel report guidelines for the diagnosis and management of asthma, Med. Care 31, MS 20 (1993.Klinicky je astma chronickým obštruktivnyrn pľúcnym ochorením, ktoré sa vyznačuje zvyčajne reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest, zápalom dýchacích ciest a zvýšenou vnímavosťou dýchacích ciest na nešpecifický stimul(pozri Standards for the Diagnosis and Care of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Am. Rev. Respir. Dis. já, 225 - 244 (1987. Obštrukcia dýchacích ciest počas záchvatu astmy je spôsobená kombináciou bronchospazmu (kontrakcia hladkého svalstva dýchacích ciest), zvýšenou sekréciou mukózy, edémom mukózy dýchacích ciest spôsobeným zvýšenou vaskulámou penneabilitou, celulámou infiltráciou stien dýchacích ciest a poškodením epitelu dýchacích ciest. Hargreave a kol., J. Allergy Clinical lmmunol. Q, 1013 - 1026 (1986) opisujú, že astma môže byť spustená celým radom príčin, ako sú alergické reakcie, sekundáma odozva na infekcie, priemyselné alebo profesné expozície, ingescia určitých chemikálií alebo liečiv, telesná záťaž a vaskulitída. Publikácia Harrisons Principles of Intemal Medicine (14 Edition Fauci a kol. Eds., McGraw-Hill, New York (1998), strany 1419 - 1426) uvádza, že v mnohých prípadoch jestvujú dve fázy alergickćho záchvatu astmy, skorá fáza a neskorá fáza, ktorá nasleduje o 4 až 6 hodín po bronchiálnej stimulácii. Skorá fáza zahŕňa bezprostrednú zápalovú odozvu vrátane reakcií spôsobených uvoľňovaním celulámych mediátorov zo žírnych buniek. Reakcie neskorej fázy sa rozvinú v priebehu niekoľkých hodín a sú charakterizované histologicky raným vtokom polymorfonukleámych leukocytov a depoziciou ñbrínu s následnou inñltráciou eozinofilov. Reakcie neskorej fázy a zápal dýchacích ciest vedú k prolongovanej hyper-reaktivite dýchacích ciest a astmatickým exacerbáciám,ktoré môžu pri niektorých subjektoch trvať od niekoľko dní do niekoľkých mesiacov. Bames a kol., Am. Rev. Respir. Dis. il, 70 - 76, (1990) uvádzajú, že nadmerná citlivosť dýchacích ciest na nešpeciñcký podnet je sprievodným znakom toho ochorenia. Preto v súčasnom období sú hlavnými cieľmi liečebnej terapie astmy prevencia bronchos pazmu a regulácia nadmernej aktivity dýchacích ciest alebo nadmemej precitlivenosti dýchacích ciest, ako indikácie zápalu dýchacích ciest.Konvenčné spôsoby liečby predpokladajú striktne vylúčenie všetkých alergénov, čo je obťažné dosiahnuť, a taktiež predpokladajú terapeutické režimy na báze farmakologických činidiel, ktoré však nanešťastie majú vedľajšie účinky a suboptimálne farmakokinetické vlastnosti. Napríklad teoíílín (metylxantín) je charakterizovaný značnou variabilitou absorbancie a klírensom teofilínu. Woolock a kol., Am. Respis. Crit. Care Med. 1 i 3, 1481 -1488 (1996) uviedli, že na liečenie neskorej fázy a hyperaktívnych reakcií dýchacích ciest sa používajú kortikosteroidy. Volcheck a kol., Postgrad. Med. E, (3), 127 - 36 (1998) uvádzajú použitie kromolynu pri prevencii nástupu astmatickej reakcie, ak sa podá pred záchvatom astmy.Altematívne sa rozsiahle liečebné prístupy opierajú o podávanie adrenergných agonistov, ktore imitujú fyziologické účinky medulámych hormónov nadobličiek a neurotransmiterov sympatického nervového systému. BZ-adrenergné agonisty predstavujú dôležité terapeuticke činidlá pri liečbe astmy. Palmer a kol., New Engl. J. Med. Q, 1314 1319 (1994) uvádza, že salmeterol je dlhodobo pôsobiacim Bz-adrenergným agonistom, ktorý bol zavedený ako doplnok k protizápalovej terapii pri liečbe astmy. Vďaka jeho pomalému nástupu ale predlženému trvaniu účinku sa odporúča predpisovať salmeterol na pravidelné používanie,spolu so salbutamolom na akútnu pomoc závažných symptómoch. Ako sa zistilo, podávanie Byadrenergných agonístov, ako je salmeterol, tlmiaco reguluje BZ-adrenergne agonisty. Bhagat a kol., Chest E, 1235 - 1238 (1995) uvádzajú, že pravidelné alebo predĺžené používanie B 2-adrenergných agonistov je spojené so slabou reguláciou astmy, zvyšuje precitlivenosť dýchacích ciest na alergény a znižuje ochrrmu proti bronchokonstrikcii vyvolanej telesnou námahou, histamínom, metacholínom a pôsobením alergénov. Okrem toho, nedávné štúdie poukazujú na to, že pravidelné používanie ll-agonistov môže mat za následok miemu toleranciu na bronchodilatačnú odozvu.Ako následok liečby s adrenergnými agonistami jestvujú tu tiež vedľajšie účinky, pretože adrenergné agonisty nie sú vo všeobecnosti selektívne iba pre Ez-receptory, ale ovplyvňujú tiež iz-receptory spôsobujúce srdcovú stimuláciu. Bz-adrenergne agonisty sa môžu používat na liečenie bronchospazmu, ale nemajú účinok na zápal dýchacích ciest alebo bronchiálnu hyperaktivitu. V skutočnosti, chronické používanie samomých BZ-adrenergných činidiel môže, vplyvom zníženia regulácie iz-receptorov, zhoršovat bronchiálnu hyperaktivitu.Rozvoj tolerancie je doložený príkladmi liečby Bz-agonistu s dlhodobým účinkom, salmeterolu. Salmeterol je 12-agonistom s dlhodobým účinkom, ktorý sa používa na liečenie miemej až stredne ťažkej astmy. Niektore štúdie ukázali, že pravidelná liečba so salmeterolom má za následok stratu bronchoprotekcie proti rozličnýrn stimulom, ako je telesná námaha, metacholín, histamín. Nedávne štúdie uvádzaj ú, že tolerancia na bronchoprotektívný účinok salmeterolu sa môže vyskytovať už po tretej dávke salmeterolu(pozri Bhagat a kol., Chest , 1235 - 1238 (1995. Ok rem toho Lipworth a kol., Lancer IQ, 201 - 206 (1995) ukázali, že trvalé používanie salmeterolu má za následok zníženie bronchodilatačnej odozvy na salbutamol.Nedávne štúdie sa uskutočnili s cieľom nájsť spôsoby ako čeliť tolerancii. Jedným prístupom bola kombinácia bronchodilatátorov spojených s rýchlym znížením bronchoprotektívneho účinku, ako je salmeterol alebo formote urol, s kortikosteroidmi (pozri Woolcock, Eur. Respír. Rev. 5, (27), 142 - 145 (1995) a americké patenty US 5,049,389,US 5 192 548, US 5 674 860, US 5 709 884, US 5 736 124,US 5 817 293 a US 4 874 063). Napriek nadšeniu v tejto oblasti, čoho dôkazom boli mnohé správy publikované v literatúre, takéto spôsoby zlyhali. Ukázalo sa, že inhalované kortikosteroidy nezabezpečujú rozvoj tolerancie bronchoprotektívneho účinku salmeterolu (pozri Kalra a kol., Chest 109, 953 - 956 (1996). Naproti tomu, vysoká dávka systémových glukokortikosteroidov môže zamedziť tolerancií bronchodilatačného účinku Bz-agonistov.V snahe čeliť tolerancií sa výskumníci usilovali o vysvetlenie mechanizmu, ktorému podlieha tento fenomén. Bolo navrhnutých niekoľko mechanizmov na spodnú reguláciu Bz-adrenergných receptorov. Hausdorff a kol., FASEB J. 4, 2881 - 2889 (1990) ukázali, že tolerancia má pôvod v molekulových mechanizmoch podliehajúcich rýchlej desenzibilizácii beta adrenergným receptorom (v ďalšom BAR), ktoré sú naopak spôsobené zmenou v pôsobení BAR, ktorý rozpája receptory zo stimulačného G proteínu Gs. Tento fenomén rozpájania zahŕňa fosforyláciu BAR pomocou najmenej dvoch kináz, proteínkinázy (v ďalšom PKA) a BAR-kinázy (v ďalšom BARK , ktoré sa aktivujú pri rozličných podmienkach desenzibilizácie. Bolo tiež ukázanć, že fosforylácia receptora vplyvom dvoch kináz vedie k desenzibilizácii odozvy receptora cez rozličné biochemické mechanizmy (pozri tiež Liggert a kol., J. Biol. Chem. ý, 4740 - 4746 (1992), Schericher a kol., Proc. Natl. Acad. Scí. USA 20, 1420 - 1424 (1993) a Turki a kol.,Am. Physiol. É, (13), L 709 - L 7 l 4 (1995.Z praktického hľadiska, spodná regulácia Bz-adrenergných receptorov a teda tolerancia, majú často za následok podávanie vyšších dávok Bz-adrenergných agonistov, čím sú astmatickí pacienti vystavení väčším vedľajším účinkom. U niektorých pacientov môže tolerancia dokonca dosiahnut stupeň, pri ktorom pacient vôbec nereaguje, čo núti ošetrujúceho lekára, aby zvolil menej žiaduce metódy.Pred nedávnom zverejnené práce uvádzajú liečebné režimy na báze heparinu pre antigénom vyvolanú astmu. Ahmed a kol., Am. Rev. Respir. Dis. É, 566 - 570 (1992) napriklad opisujú, že použitie glykozaminoglykánového heparinu zabraňuje bronchokonstrikčným odozvám vyvolaným vplyvom podnetu, ktorý vytvárajú imunologickú degranuláciu žímych buniek pri ovciach, bez zoslabenia agonistom vyvolanej bronchokonstrikcie. Podobne Lucio a kol., Amer. Physiol. Soc. 73, (3), 1093 - 1101 (1992) uvádzajú, že imunologické, žímymi bunkami sprostredkované odozvy a uvoľňovanie histamínu sú zoslabené heparinem. Ďalšie práce v tejto oblasti taktiež demonštrovali predchádzanie cvičením vyvolanej astmy pri inhalovaní heparinu(1993) a Ahmed, Respiratory Drug Delivery IV, 55 - 63).Heparín sa použil z rozmanitých dôvodov. Lane a kol.,Chemical and Biological Properties, Clinical Applications,Edward Amold Ed. London (1989) uvádzajú, že heparín je vysoko sulfátovaný, nerozvetvený glykozaminoglykán, používaný v klinickej praxi ako antikoagulačné činidlo. Táto aktivita vyplýva zo schopnosti heparinu víazať určite zvyšky antitrombínu 111 (AT-lll), pričom urýchľuje neutralizáciu vplyvom AT-111 aktivovaných faktorov zrážanía a zabraňuje konverzii protrombínu na trombin. Väčšie množstvá heparinu môžu inaktivovať trombín a rané faktory zrážanía, pričom zabraňujú konverzii frbrinogénu na fíbrín. Heparín sa syntetízuje v žímych bunkách ako proteoglykán a je pomeme častý v pľúcach rozličných zvierat. Heparín nie je špecifickou zlúčeninou so stabilnou molekulovou hmotnosťou, ale V skutočnosti je heterogénnou zmesourozličných sulfátovaných polysacharidových reťazcov zložených z opakujúcich sa jednotiek D-glukozaminu a kyseliny L-iduronovej. Napriek rozsiahlej literatúre o heparíne,pokial ide o jeho voľbu pri astrnatických aplikáciách, sa doteraz neskúmalo použitie heparinu, pokiaľ ide o bronchodilatátorom vyvolanú toleranciu.Pociťuje sa tu teda dlhodobá potreba spôsobov a kompozícii na liečenie astmy a sprievodných ochorení. Takéto spôsoby by mali byt zacielené na nedostatky tradičných terapeutických metód. Špeciñckejšie, jestvuje tu potreba nových postupov a kompozícii, ktoré sú schopné zabrániť tolerancií, ktorá sa vyvinie vplyvom používania tradičných bronchodilatátorov. Takéto nové metódy by mali spodnú reguláciu Bz-adrenergných receptorov ako odozvu na použitie Bradrenergných agonistov. Okrem toho tu jestvuje potreba spôsobov a kompozícii vhodných na zabránenie tolerancie rozvoja ako odozvy na použitie Bz-adrenergných agonistov na liečenie astmy, ktoré sa ľahko podávajú a ktoré minimalizujú vedľajšie účinky V porovnaní s jestvujúcimi protokolmi. Ideálne by sa takéto kompozície mali ľahko podávať (napríklad samo-inhaláciou).Predmetný vynález sa týka použitia terapeuticky účinného množstva bronchodilatátora a sulfátovaného polysacharidu, kde sulfátovaný polysacharid je heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) alebo heparín s ultranízkou molekulovou hmotnosťou (ULMWH) na prípravu farmaceutického prípravku na zabránenie tolerancie na bronchodilatátor u cicavca.Podrobný opis výhodných uskutočneníPredložený vynález sa týka identifikácie podielov a ichpoužitia na prevenciu tolerancie proti bronchodilatátorom. Specitickejšíe, predložený vynález sa týka identifikácie prípravkov, ktoré sú schopné zabrániť tolerancií proti B 2-adrenergným agonistom. Použitie a prípravky podľa predloženého vynálezu sú taktiež využiteľne ako analytické nástroje pre funkčné štúdie a terapeutické nástroje. Prekvapujúco sa zistilo, že tieto metódy sú predovšetkým výhodne pri prevencii tolerancie pri použití Bz-adrenergných agonistov, pričom sa zároveň ľahko podávajú. Kompozície a modality, ktoré sú tu opísané, poskytujú tiež dlho hľadané metódy na liečenie astmy a príbuzných ochorení u cicavcov. Špecifickejšie, predložený vynález zahŕňa prípravky,ktoré zabraňujú strate alebo poklesu bronchodilatačného účinku vplyvom Bz-adrenergných agonistov. Vynález sa tiež týka nových kombinácií, ktoré poskytujú nové a zlepšené famiakologické vlasmosti na liečenie astmy a príbuzných ochorení u cicavcov. Patenty a vedecká literatúra, na ktorú sa tu odkazuje, zakladá vedomosti odbomíkov skúsených v odbore a preto je tu týmto ako celok začlenená vo forme odkazu.Predložený vynález poskytuje nové a zlepšené použitie využiteľne na prevenciu tolerancie liečiv, ako sú bronchodilatátory, používaných na liečenie astmy a príbuzných ochorení. Predložený vynález teda poskytuje zlepšené využitia na liečenie astmy a príbuzných ochorení u cicavcov,vrátane podávania bronchodilatátorov spoločne so sulfátovanýrn polysacharidom.Predložený vynález poskytuje teda použitie bronchodilatátora a sulfátovaného polysacharidu na prevenciu tolerancie u cicavcov proti liečivám, ako sú bronchodilatátory,používaným pri liečení astmy a príbuzných ochorení, vrá SK 285150 B 6tane kroku podávania terapeuticky účinných množstiev bronchodilatátora a heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) alebo heparínu s ultra-nízkou molekulovou hmotnosťou (ULMWH) počas terapeuticky účinného časového obdobia.Technické a vedecké termíny, ktoré sa tu používajú,majú významy, ako ich zvyčajne rozumie odbomík skúsený v odbore, ktorému je predložený vynález určený, pokiaľ nie je uvedené inak. Odkazuje sa na rozličné metodológie a materiály, ktoré sú pre odbomíka v odbore známe. Štandardné referenčné práce, ktoré sa týkajú všeobecných princípov farmakológie, zahŕňajú prácu Goodmana a Gilmana,The Phannacological Bases of Therapeutics, 9 Ed.,McGraw Hill Companies lnc., New York (1996).Pri uskutočňovaní predloženého vynálezu sa môžu použit akékoľvek vhodné materiály a/alebo spôsoby, ktoré sú známe pre odborníka skúseného v odbore. Materiály, reagenty a podobne, na ktoré sa odkazuje v nasledujúcom opise a v príkladoch, sa môžu získat z komerčných zdrojov,pokial nie je uvedené inak.Predložený vynález je určený na použitie pre akéhokoľvek cicavca, pre ktorého môže použitie podľa predloženého vynálezu byt osožné. Prvoradými spomedzi cicavcov sú ľudia, hoci vynález netreba chápať, že by bol takto obmedzený a môže sa použit tiež na veterináme účely.Termín zabrániť a akákoľvek jeho variácia sa používajú tak, že zahŕňajú čiastočnú ako aj úplnú inhibíciu. Prakticky prevencia podľa tohto vynálezu sa môže prejavovat ako pozitívna zmena v účinnosti bronchodilatátora podávaného spoločne s efektorom podľa vynálezu, v porovnaní s použitím bronchodilatátora bez efektora. Termín bronchodilatátor, ako sa tu používa, označuje účinný podiel schopný spôsobiť zväčšenie priemeru priedušiek alebo prieduškovej trubice. Použitie bronchodilatátorov pri liečení astmy a príbuzných ochorení je V odbore dobre známe a tieto známe zlúčeniny sú zahmuté do rozsahu predloženého vynálezu (pozri napríklad Harrison, ako je uvedené, str. 1167 - 1176).Výhodné príklady bronchodilatátorov podľa predloženého vynálezu teda zahŕňajú, bez obmedzenia, špecifické B-adrenergné agonisty, anticholínergné činidlá a teofylín(pre všeobecné rozpravu o bronchodilatátoroch pozri Goodman a Gilman, uvedené skôr, str. 664 - 665).Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu, špecifickýrni B-adrenergnými agonistami sú BZ-adrenergné agonisty. Nelimitujúce príklady JZ-adrenergných agonistov zahŕňajú salmeterol, formoterol, bambuterol, albuterol, terbutalín, pirbuterol, bitolterol, metaproterenol, izoetarín a izoproterenol (pozri Goodman a Gilman, uvedené skôr, str. 213 - 217).V niektorých výhodných uskutočneniach podľa predloženého vynálezu anticholínergným činidlom je ipratropiumbromid (ďalej uvádzaný ako ipratropium), tiotropiumbromid alebo oxytropiumbromid. V ďalších výhodných uskutočneniach podľa predloženého vynálezu je bronchodilatátorom teoñlin a príbuzné zlúčenina, aminofylínNa účely vynálezu termín efektor ako sa tu používa,odkazuje na podiel, ktorý, ak sa podáva spoločne s bronchodilatátorom (bronchodilatátormi) podľa predloženého vynálezu, je schopný zabrániť tolerancii proti jednému alebo viacerým s nim podávaných bronchodilatátorov. Nelimitujúce typické príklady efektorov podľa predloženého vynálezu zahŕňajú polyanióny, ako sú napríklad polysacharidy. Polysacharidy, ktoré sa môžu použit ako efektory vo výhodných uskutočneniach podľa predloženého vynálezu zahŕňajú, bez obmedzenia, polysacharidy, ako je dextrán, heparín, heparansulfát, dermatansulfát, chondroitinsulfát a/alebo iné glykozaminoglykány a mukopolysacharidy. V predovšetkým výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu, efektorom je sulfátovaný polysacharid (napríklad N-Sulfation). V ešte výhodnejšom uskutočnení, efektorom je oligomér obsahujúci od l do približne 10 cukomých zvyškov. V najvýhodnejšom uskutočnení, efektorom je sulfátovaný tetrasacharid.V špecificky výhodnom uskutočnení efektorom je heparín. Termín heparín, ako sa tu používa, zahmuje zvolené frakcie heparínu alebo zmesí obsahujúcich viac ako jednu heparinovú frakciu, ktorá je účinná v spôsoboch a kompozíciách podľa predloženého vynálezu.Frakcie heparínu sa môžu pripraviť chemickými, enzymatickými alebo syntetickýmí metódami, ktoré sú dobre známe z doterajšieho stavu techniky. Chemická depolymerizácia sa uskutočnila s použitím mnohých rozličných spôsobov (pozri napríklad Fisher a Tiemann, Ber. Dtsch. Chem. Ges. Ľ, 138 - 147 (1984) a Foster, Chem. 1 nd. 627(1976). Takéto metódy zahmujú depolymerizáciu pomocou dusitanov pri nízkej hodnote pH, pomocou alkalickej B-eliminácie s následnou esteriñkáciou urónových kyselín alebo pomocou oxidačných metód s použitím peroxidov alebo jodistanu. Po depolymerizácii s dusitanmi, anhydromanóza na redukčnom konci heparínu a oligosacharidové tragmenty sa zvyčajne redukujú na anhydromanitol alebo oxidujú na kyselinu anhydromanónovú. Alkalická B-eliminácia má za následok 4,5-nenasýtenie na neredukčnom konci vytvorených heparínových fragmentov a oligosacharidov. Tieto skupiny sa môžu redukovat s použitím katalytickej hydrogenácie alebo celý 4,5-nenasýtený monosacharid sa môže odštiepit reakciu s kyselinou mliečnou alebo s reakčnými činidlami obsahujúcimi kovy, ako sú soli ortuti. Tieto reakcie poskytujú heparínové fragmenty a oligosacharidy, ktoré majú nepámy počet sacharidových jednotiek. Altemativne sa depolymerizácia heparínu môže dosiahnut s použitím enzymatických postupov bežne známych heparináz, predovšetkým bakteriálnych heparináz. Americký patent US 5 714 376 uvádza prípravu a použitie heparinázových prípravkov izolovaných z Flavobacterium Heparinum (pozri tiež Linker a kol., Methods Enzymology, Ginsburg Ed. Academic Press, New York, (1972), str. 902 až 911). Všeobecne, enzým štiepi heparínový reťazec medzi anomérnyrn uhlikom N-sulfát-glukozamínového zvyšku a nadradenou jednotkou kyseliny urónovej, ktorá je jeho dôsledkom. Štiepenie heparínu s použitím enzymatických postupov môže poskytovať zmes oligosacharidov, vrátane di-,tctra-, hexa- a oktasacharidov. Takto vzniknute oligosacharidy majú dvojnásobný stupeň polymerizácie a sú zakončené na neredukujúcom konci nenasýtenou kyselinou urónovou. Tieto koncové skupiny sa môžu redukovat ako je opisané pre alkalickú B-elimináciu.Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu je východiskovým materiálom črevná mukóza alebo pľúcny heparín hovädzieho dobytka alebo ošípaných. Predložený vynález uvažuje použitie akéhokoľvek materiálu, vrátane bravčového, hovädzieho alebo ďalších živočíšnych zdrojov, ako materiálu zdroja heparínu.Je potrebné si uvedomiť, že termín heparín zahmuje frakcie so všetkými molekulovými hmotnosťami heparínu,vrátane ultra-nízkej molekulovej hmotnosti (ultra low molecular weight heparín, ULMWH), nízkej molekulovej hmotnosti (low molecular weight heparín, LMWH) a frakcie heparínu s molekulovou hmotnosťou v rozsahu približne od l 000 Daltonov do približne viac ako 40 000 Daltonov. Termín heparín zahmuje tiež fragmenty polysacha SK 285150 B 6iidu heparínu, vrátane, ale bez obmedzenia na akúkoľvek oligomému formu. Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sú heparínovými oligomérmi diméry, triméry, tetraméry, pentaméry, hexaméry, septaméry,oktaméry, nanoméry alebo dekaméry. Vo výhodnom uskutočnení sú heparínovými oligomćrmí tetraméry.Odbomík v odbore si bude vedomý, že V niektorých uskutočneniach podľa predloženého vynálezu, kde efektorom je ULMWH, nemá v podstate žiadnu antikoagulačnú aktivitu. Podobne, v ďalších uskutočneniach, kde efektorom je LMWH, nemá v podstate žiadnu antikoagulačnú aktivitu.Efektor podľa predloženého vynálezu môže byť úplne N-sulfátovaný, čiastočne N-sulfátovaný, O-sulfátovaný,čiastočne O-sulfátovaný alebo hypersulfátovaný. Vo výhodnom uskutočnení je N-sulfátovaných od približne 5 do asi l 00 zvyškov. V predovšetkým výhodnom uskutočnení je N-sulfátovaných od približne 30 do asi 75 zvyškov. V niektorom uskutočnení je O-sulfátovaných od približne 5 do asi O 0 zvyškov. V predovšetkým výhodnom uskutočnení je O-sulfátovaných od približne 30 do asi 75 zvyškov. Temiín hypersulfátovaný znamená sulfatáciu zvyšku efektora, ktorý nie je prirodzene sulfátovaný, čo má za následok zvýšenú nábojovú hustotu. Priprava sulfátovaného heparínu a sulfátovanýeh heparínových frakcií je v odbore dobre známa.l keď si neželáme byť viazaní akoukoľvek špecifickú teóriu, predpokladá sa, že spodná regulácia BZ-adrenergných receptorov nastáva nasledujúcou cestou. Fosforylácia iz-adrenergných receptorov pôsobením BAR-kinázy(DARK) a proteínkinázy A (PKA) spôsobuje rozpájanie týchto receptorov. In vitro štúdie preukázali, že heparín blokuje účinok BARK, zatiaľ čo glukokortikosteroidy sú neúčinné. Podľa predloženého vynálezu sa prekvapujúco zistilo, že inhalovaný heparín, teoretickou inhibíciou BARK, zabraňuje salmeterolom vyvolanej spodnej regulácii iz-receptorov in vivo.Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sa podáva viac ako jeden efektor. V niektorých uskutočneniach sa podáva viac ako jeden typ polysacharidu (ako napríklad heparínovej frakcie a dextránu). Podobne, vo výhodnom uskutočnení sa podáva viac ako jeden bronchodilatátor, Teda napriklad v predovšetkým výhodnom uskutočnení sa podáva BZ-agonista a anticholínergné činidlo. V najvýhodnejšom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sa podáva kombinácia obsahujúca zmes ipratropium a albuterolu spoločne s efektorom podľa vynálezu.Bronchodilatátory a efektoiy podľa predloženého vynálezu sa môžu prípadne upravovať s akýmikoľvek dobre známymi farmaceutický prijateľnými nosičmi, vrátane riedídiel a excipientov (pozri Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18 Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton,PA, (1990) a Remington The Science and Practice Pharmacy, Lippincott, Williams Wilkins (1995. Prípravky podľa predloženého vynálezu môžu teda obsahovat jeden alebo viac bronchodilatátorov, jeden alebo viac prídavných efektorov, ako aj akúkoľvek ďalšiu farmakologicky účinnú zložku.Označenie astma a príbuzné ochorenia sa používa na označenie stavu, ktorý je prevažne zápalovej povahy s pridruženým bronchospazmom. Preto astma a príbuzné ochorenia sú charakterizované zúžením dýchacích ciest, ktoré varíruje V priebehu krátkeho časového obdobia, bud spontánne alebo ako následok liečby, vplyvom rozličných stupňov kontrakcie (spazmu) hladkého svalstva, edémom sliznice a hlienom v lúmene priedušiek a priedušníčiek. Vo všeobecnosti tieto zmeny (a teda symptómy astmy) saspúšťajú lokálnyrn uvoľňovaním spazmogćnov a vazoaktíwiych látok (napríklad histamín alebo určité leukotriény alebo prostaglandíny) v priebehu alergického procesu. Nelimitujúce reprezentatívne príklady príbuzných ochorení,zahmujú neastrnatické stavy charakterizované nadmemou senzibilitou (napríklad chronická bronchitída, emfyzém a cystická ñbróza).Z tohto hľadiska sa efektor podľa predloženého vynálezu môže podávať pred, v rovnakom čase alebo po podaní bronchodilatátora. Odbomík v odbore si bude vedomý toho, že špecifické poradie podávania bronchodilatátora a efektora podľa vynálezu bude varírovat v závislosti od príslušného bronchodilatátora a zvoleného efektora. Okrem toho, načasovanie podávania bronchodilatátora a efektora môže varírovat od cicavca k cicavcovi, v závislosti od individuálnych klinických potrieb každého jednotlivého cícavca. Skúsený ošetrujúci lekár môže optimalizovat podavania pomocou starostlivého monitorovania pacienta, pričom mení načasovanie a/alebo poradie podávania bronchodilatátora a efektora predloženého vynálezu. Klinické zmeny relevantné na dosiahnutie terapeutického účinku liečby podľa predloženého vynálezu zahmujú zníženie charakteristických symptómov a príznakov astmy a príbuzných ochorení (napriklad dýchavičnosť, sipot, kašeľ, precitlivenost priedušiek) a zlepšenie pľúcnych funkčných testov. Tieto sú založené na pacientových symptómoch a pozorovaniach ošetrujúceho lekára.V určitých výhodných uskutočneniach sa bronchodilatátor a sulfátovaný polysacharid pred podávaním cicavcovi zmiešajú. Teda, v predovšetkým výhodnom uskutočnení použitie podľa predloženého vynálezu zahmuje podávanie prípravku obsahujúceho Bz-agonistu a N-sulfátovaný polysacharid, výhodne heparín. V niektorých uskutočneniach prípravok obsahuje zmes fragmentov heparínu a jedného alebo viacerých Bz-agonistov. Ďalšie výhodne uskutočnenie zahmuje podávanie zmesi príslušnej heparínovej frakcie a jedného alebo viacerých BQ-agonistov. V iných uskutočneniach sa bronchodilatátor a efektor podávajú oddelene.Dávky budú závisiet od stavu, ktorý sa má ošetrovaľ,od príslušnej zlúčeniny a ďalších klinických faktorov, ako je hmotnost a stav cicavea a spôsob podávania.Termín terapeuticky účinné množstvo a terapeuticky účinne časové obdobie sa používajú na označenie liečení a dávok a časových období, ktoré sú účinné na dosiahnutie poüdovaného terapeutického výsledku. Okrem toho, odbomik skúsený v odbore si bude vedomý toho, že terapeuticky účinne množstvo bud jedného bronchodilatátora, alebo cfektora sa môže znížiť alebo zvýšiť jemným doladením a zmenou množstva druhej zložky. Vynález teda poskytuje spôsob ako prispôsobiť podávanie/liečbu individuálnym potrebám špecifickým pre daného cicavca. Ako je znázornene v nasledujúcich príkladoch, terapeuticky účinné rozsahy sa môžu ľahko stanoviť napríklad empiricky, naštartovaním pri relatívne nízkych množstvách a ich zvyšovaním po krokoch, pri súbežnom vyhodnocovani inhibície.V takýchto uskutočneniach podľa predloženého vynálezu, v ktorých efektorom je nefrakcionovaný heparín, terapeuticky účinne rrinožstvo efektora predstavuje od približne l do asi 10 mg na kg telesnej hmotnosti na podanie. Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu, terapeuticky účinné množstvo nefralçcionovaného heparínu predstavuje od približne 4 do asi 8 mg na kg telesnej hmotnosti na podanie, V predovšetkým výhodnom uskutočnení podľa vynálezu dávka nefrakcionovaného heparínu bude v rozsahu od približne 5 do asi 7,5 mg na kg telesnej hmotnosti na podanie.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/726, A61P 11/00

Značky: zabránenie, tolerancie, polysacharidu, bronchodilatátora, sulfátovaného, bronchodilatátory, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/11-285150-pouzitie-bronchodilatatora-a-sulfatovaneho-polysacharidu-na-zabranenie-tolerancie-na-bronchodilatatory.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie bronchodilatátora a sulfátovaného polysacharidu na zabránenie tolerancie na bronchodilatátory</a>

Podobne patenty